注射用缓控释给药系统的研究进展

注射后 2 h血药浓度达到最大值 ,随后下降到一个 稳态水平 ,并维持 2周 ,这对于临床治疗老年性痴呆 具有积极意义 。
B jerregaard等 [ 13 ] 制备可用于注射的油包水型 缓释乳剂 ,表征了乳剂兔大腿肌内注射后的流变学 行为和铺展现象 。研究发现当分散相的比例低时 ,
著的长循环效果 。聚谷氨酸苄酯 ( PBLG)可生物降 解 ,其最终产物为内源性氨基酸 ,在体内不易蓄积 , 冯敏等 [ 9 ]研究发现两性霉素 B 聚乙二醇 2聚谷氨酸 苄酯纳米粒 (AmB / PEG2PBLG)在肾组织中的浓度 远低于 AmB 注射液 , 粒径为 83 nm 的 AmB / PEG2 PBLG纳米粒的半衰期为 AmB 注射液的 2. 6 倍 ,提 示纳米粒能有效延长药物载体在体内的循环时间 。
[ Abstract] Due to the fact that injectable controlled release drug delivery system can p rolong the action time, reduce the frequency of adm inistration and then imp rove the patients comp liance, it has be2 com e a key field among the pharmaceutics research. App roaches for injectable controlled release drug de2 livery system including m icrospheres, liposomes, nanoparticles and in situ gels were introduced, accord2 ing to the route of adm inistration, such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal and target site etc. The p roblem s and therapeutic potential risks of this kind of p reparation were also commented.
L iu等 [ 12 ]研究发现用喷雾干燥法制得的石杉碱 甲微球 ,其体外释放取决于聚合物的性质和释放介 质 。石杉碱甲结构中的胺基和聚合物 PLG末端基 团羧基之间的相互作用可改善包封效果 ,降低突释 , 从而延长药物的释放时间 。体内试验表明 ,狗肌内

为载体材料 ,采用薄膜分散 2水化超生法制备的羟基 喜树碱纳米囊泡 ,经 PEG修饰后的囊泡表面电位趋 中性 ,有利于其避开 RES的吞噬 ,大鼠药动学试验 表明 PEG相对分子质量为 2 000, 5 000, 10 000 的 PEG2PHDCA 纳米囊泡可分别将羟基喜树碱的血浆 半衰期从 0. 72 h延长到 7. 17, 11. 46, 6. 39 h,具有显
Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 11
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中国新药杂志 2007年第 16卷第 11期
首日释药 15. 1% ,后以平均每天 2. 3%的速度释药 5 周 ,体内释药与体外释放间相关性良好 ( r = 01979) 。 雌性大鼠动情周期与子宫内膜异位模型试验表明 , 单剂量注射微球 (释药速度为 100μg·kg- 1·d- 1 )后 的疗效与每天给予同等剂量的常规溶液剂无统计学
静态和动态流变学参数都表明乳剂是牛顿流体行 为 ;当分散相的比例高时 ,乳剂表现出黏弹性和假塑 性流体行为 。用全身 γ2闪烁扫描法表征了负载水 溶性放射标记物抑肽酶的乳剂的消除行为 ,结果表 明注射 24 h后 ,抑肽酶乳剂的保留率是 ( 83 ±5) % , 提示油包水型乳剂可以作为水溶性药物从肌肉部位 缓慢释放的良好载体 。
LU W ei2gen1, 2 , REN De2quan2 ,WAN G Pei2quan1 , CHEN Ting2ting1 ( 1 S hangha i Institu te of Pha rm aceu tica l Industry, S hangha i 200437, Ch ina; 2 East Ch ina U n iversity of S cience and Technology, S hangha i 200237, Ch ina)
注射用缓控释给药系统的研究进展
陆伟根 1, 2 ,任德权 2 ,王培全 1 ,陈亭亭 1 (1 上海医药工业研究院 ,上海 200437; 2 华东理工大学 ,上海 200237)
[摘要 ] 注射用缓控释给药系统因可延长药物的作用时间 、减少注射次数 、改善患者的顺应性而成为当前药 剂研究的一大热点 。现根据给药途径的不同 ,介绍了近年来注射用缓控释给药系统在静脉 、肌内 、皮下 、鞘内及靶 部位给药方面的研究状况 ,涉及微球 、脂质体 、纳米粒及原位凝胶等剂型 ,评价了该类制剂开发中存在的问题和潜 在的医疗风险 。
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基聚乙二醇 /聚 (ε2己内酯 ) 二嵌段共聚物纳米球 , 度与交联度 、粒径大小和有效载药量有关 ; 30 d的药
物释放为 50% ～60% ,此后达到稳态 ;家兔肌内注 射载药微球 ,药物血浆浓度维持在 1 ～2 ng·mL - 1达 5个月 ,且没有明显的突释 。而注射药物生理氯化 钠溶液 ,峰浓度达到 20 ng·mL - 1 ,药物浓度维持不 到 4 d。该结果意味着干酪素可以作为缓释黄体酮 的载体 ,注射 1次就可较长时间维持药物浓度 ,从而 起到避孕的作用 。
[关键词 ] 注射用缓控释给药系统 ;微球 ;脂质体 ;纳米粒 ;原位凝胶 [中图分类号 ] R94419 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 11 - 0840 - 05
Approaches for in jectable con trolled relea se drug delivery system
纳曲酮为阿片受体阻滞剂 ,主要用于防止戒毒 患者的复吸 ,何广安等 [ 14 ]研究发现采用乳酸 2羟基 乙酸共聚物 (75∶25)制得的纳曲酮在 0. 01 mol·L - 1 磷酸盐缓冲液中可持续释药 30 d, 家兔皮下注射 100 mg·kg- 1 , 在 22 d 时 血 药 浓 度 仍 维 持 在 30 ng·mL - 1以上 ,小鼠体内拮抗吗啡的效果可长达 30 d。
肌内注射 肌肉有丰富的毛细血管网和淋巴管网 ,所以药
物吸收较快 。用于肌内注射的缓控释给药系统主要 有微球 、乳剂以及原位凝胶等 ,注射后药液在肌肉内
皮下注射 皮下组织的间隙较多 ,血管较少 ,所以药物吸收
较慢 。用于皮下注射的缓控释给药系统报道较多 , 常见的剂型有微球 、纳米粒 、原位凝胶等 。
谭燕等 [ 10 ]对不同量泊洛沙姆 F268 修饰的紫杉醇脂 质体在大鼠体内的药动学情况进行了考察 ,研究发 现 ,未经修饰的紫杉醇脂质体 、0. 1% F268修饰的紫 杉醇脂质体及 0. 2% F268 修饰的紫杉醇脂质体 ,消 除半衰期分别为 11. 20, 18. 32和 26. 59 h,说明经泊 洛沙姆 F268修饰后 ,紫杉醇脂质体在血中的循环时 间明显延长 ,且与 F268用量有关 ,随着用量的增大 , 其阻滞血浆蛋白调理的作用时间延长 ,从而延缓脂 质体的消除 。
瞿文等 [15 ]以生物可降解聚合物聚乳酸 2羟基乙 酸为载体 ,采用改良的复乳 2液中干燥法制备缓释丙 氨瑞林微球注射剂 ,研究发现大鼠皮下注射微球后 ,
形成药物储库 ,缓慢释放药物 。 Latha等 [ 11 ]将蛋白质碱性水溶液分散于由正己
烷和二氯甲烷组成的分散相中 ,用戊二醛作为交联 剂 ,脂肪族聚亚胺酯作为稳定剂 ,制得了黄体酮牛乳 蛋白干酪素微球 。研究发现含药微球的体外释放速
以大鼠为模型动物 ,分别静脉注射载药纳米球和药 物溶液 ,血药浓度分析结果显示 ,载药纳米球的药动 学参数 (平均体内滞留时间 、稳态分布容积和消除 半衰期 )与溶液组相比 ,都有显著提高 。这表明纳 米球增加了药物在体内的循环时间 ,具有显著的缓 释作用 。 Khalid等 [ 7 ]采用相转换法制备了聚乙二醇 修饰的多烯紫杉醇脂质纳米粒 , 对小鼠皮下接种 C26结肠腺癌模型的体内试验表明 ,与游离药相比 , 纳米粒可显著延长药物的生物半衰期 ,药物更易在 肿瘤部位集聚 ,其药动学和体内分布与纳米粒的比 表面积和表面性质有关 。施斌等 [ 8 ] 研究发现以聚 乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯 ( PEG2PHDCA )
Kim 等 [ 6 ]用透析法制备了负载吲哚美辛的甲氧
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静脉注射 直接用于静脉注射的缓控释给药系统主要有脂
质体和纳米粒等 ,涉及的药物主要为抗肿瘤和抗感 染药物 [ 1, 2 ] 。
普通的脂质体或纳米粒静注后 ,通常先被血清 蛋白包裹调理 ,然后被体内免疫系统如单核吞噬细 胞系统 (M PS)以及网状内皮系统 ( RES)摄取 ,很快 在循环系统中被清除 ,从而影响疗效 。延长这些载 体在循环系统的存留时间 ,能使药物在循环系统中 保持有效的治疗浓度 ,更好地发挥疗效 ;同时可以增 加载体进入肿瘤或炎症组织的机会 ,即增加渗入和 滞留效应 ( EPR ) [ 3 ] ,增强药物的疗效 。因此如何避 免这些药物载体静注后对免疫系统的趋向性 ,以延 长其在体内的循环时间成为近年来该领域的研究热 点 。改善载体的表面特性如增加表面亲水性和表面 空间位 阻 可 有 效 提 高 药 物 载 体 在 体 内 的 存 留 时 间 [ 4, 5 ] ,聚乙二醇 ( PEG) 、泊 洛沙 姆因 生物 相容 性 好 、易于获得 、效果确切而研究较多 。