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糖皮质激素合理应用全套一、概述是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类苗体激素，主要为皮质醇（CortiSo1）体内糖皮质激素分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节具有调节糖类、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。
二、糖皮质激素类药物分类1按来源分为内源性的：可的松、氢化可的松外源性的：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松2、按作用时间长短分为短效：可的松、氢化可的松中效：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙长效：地塞米松3、按给药途径分为口服、静脉、局部外用、吸入4、可的松与氢化可的松区别内源性糖皮质激素可的松和氢化可的松具有生理活性的是氢化可的松无生理活性，需代谢转化为活性代谢物可的松两者之间的关系在肝脏代谢转化发生代谢转换的部位肝脏可的松与氢化可的松药代动力学吸收差异氢化可的松生物利用度高于可的松，因此同等疗效，氢化可的松的用量小于可的松代谢差异氢化可的松无需转化，适用于肝功能障碍患者及急性或严重应激状态药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖皮质激素和盐皮质激素活性适用于生理替代疗治疗用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显5、泼尼松和泼尼松龙的区别具有生理活性的是泼尼松龙无生理活性，需代谢转化为活性代谢物泼尼松两者之间的关系在代谢中相互转化发生代谢转换的部位肝脏药代动力学一代谢差异，肝功能障碍患者直接使用活性成分泼尼松龙药效学一作用完全相同，可等剂量交换6、糖皮质激素药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗过敏作用抗毒抗休克作用内分泌系统疾病替代治疗、紧急情况抢救风湿性疾病和自身免疫病多与自身免疫有关呼吸系统疾病主要用于支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎等血液系统疾病自身免疫病、联合化疗方案组分之一肾脏系统疾病肾病综合征、肾小球肾炎、间质性肾炎等严重感染或炎性反应严重细菌性疾病伴有休克或与感染有关的脏器损伤、严重病毒性疾病7、尽量避免使用糖皮质激素的疾病对糖皮质激素类药物过敏严重精神病史癫痫活动性消化性溃疡新近胃肠吻合术后骨折创伤修复期单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡8、药物相互作用避孕药、雌激素：药理作用增加或减少非苗体类抗炎药：不良反应增加三环类抗抑郁药：毒性反应增加免疫抑制剂抗胆碱药排钾利尿药9、停药反应长期中或大剂量使用减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救10、反跳现象长期使用减量过快或突然停用可使原发病复发或加重应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量I1糖皮质激素常见不合理使用主要类型遴选药品不适宜药品剂型或给药途径不适宜用法用量不适宜联合用药不适宜或有配伍禁忌重复给药。
内质网应激和代谢疾病的关系随着生活水平的逐渐提高，我们的饮食习惯也在不断发生着变化，这些变化不仅影响了我们的身体健康，还会影响到我们的代谢系统，使我们容易患上代谢疾病。
最近，越来越多的研究表明，内质网应激与代谢疾病之间存在着密切的关系。
内质网是细胞内的一个重要的细胞器，它负责合成、折叠和修饰蛋白质。
内质网在蛋白质合成时，需要参与多种调控机制维持其正常的功能。
如果合成的蛋白质不能被正确地折叠，或者细胞内环境出现异常，就会导致内质网应激，引起一系列疾病。
目前内质网应激与代谢疾病的联系已经得到了广泛关注。
内质网应激可能会影响葡萄糖的代谢，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
内质网应激还与其他代谢疾病，如肥胖、高脂血症和脂肪肝等密切相关。
内质网应激对葡萄糖代谢的影响葡萄糖代谢是机体内最基础的代谢之一，它为身体提供能量。
在正常的情况下，胰岛素可以促进葡萄糖的吸收，同时也能抑制肝脏对葡萄糖的释放。
当细胞内环境发生变化时，例如内质网应激时，胰岛素信号调节会发生问题，从而影响到葡萄糖的代谢。
研究发现，内质网应激会抑制葡萄糖在肝脏和肌肉中的吸收和利用。
此外，内质网应激还会通过调节胰岛素敏感性途径来影响胰岛素信号的传导。
研究还表明，内质网应激还会导致胰岛素受体的降解，从而加重胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
内质网应激与肥胖的关系肥胖是内分泌代谢紊乱的结果，它与内质网应激之间存在着密切的关系。
内质网应激可以抑制脂肪的分解和代谢，从而增加了体内脂肪的积累，并导致慢性的低炎性反应。
同时，内质网应激还可以影响肝脏的脂肪代谢，导致脂肪肝和代谢综合征的发生。
研究表明，负责内质网质量控制的分子IRE1可以调节肝脏中甘油三酯的代谢，从而影响脂肪的积累。
同时，IRE1还可以激活吞噬作用的过程，从而促进脂肪细胞向脂肪组织的转化。
内质网应激与脂肪肝的关系脂肪肝是指肝脏内脂肪的积累超过正常水平。
研究表明，内质网应激与脂肪肝之间存在着密切的关系。
内质网应激可以影响脂肪肝的发生发展，从而导致肝细胞损伤、肝脏纤维化和肝炎。
内外分泌系统的相互作用内外分泌系统是人体重要的调节系统，两个系统之间形成了复杂的相互作用关系。
内分泌系统指的是内分泌腺分泌激素，其作用通过血液通过较长时间的作用来维持身体各种机能。
而外分泌系统指的是由外部刺激引起的器官分泌物质的过程，例如消化、排泄等。
内分泌系统和外分泌系统之间有着紧密的联系。
内分泌系统的激素作用可以对外部刺激做出反应，例如环境压力、体力劳动、饮食和温度等。
其中一项研究表明，外部环境的变化可以使得机体神经末梢传递到内分泌器官产生代谢反应，从而为机体应对外部环境变化提供动力。
内外分泌系统的相互作用还表现在生殖系统上。
生殖系统代表人们的能够繁衍后代的能力，对人类来说是至关重要的。
内分泌系统中的激素能够影响生殖系统的生理和生化过程。
外分泌系统的排泄功能能够清除体内多余的代谢产物，从而保持生殖系统的健康和免疫力。
在内分泌系统方面，垂体腺是人体中重要的某些荷尔蒙的制造者。
它能够产生多种激素，例如生长激素、卵泡刺激素和甲状腺刺激素。
这些激素的分泌是由大脑中的下视丘和下丘脑这两个区域控制的。
而对于外分泌系统中的分泌功能，肝脏是人体消化系统中最重要的器官。
肝脏不仅具有产生和分泌润滑粘液、胆汁和其他物质的功能，还可以参与多种代谢过程，例如维生素转化和荷尔蒙代谢。
综合来看，内外分泌系统的相互作用在人体正常运作中具有至关重要的作用。
两个系统的紧密配合，让机体能够更好地应对外部环境的变化，并且保证生理机能的正常运转。
然而，在内外分泌系统的作用调节过程中，很容易展现出不平衡和混乱。
这些不规律的变化可能与某些慢性疾病的发生有关。
因此，对于医生来说，对于内外分泌系统相互作用的认识和掌握，将会对患者的治疗和康复具有重要的帮助作用。
肝功能异常与肝脏疾病的荷尔蒙治疗肝脏是人体重要的代谢器官之一，肝细胞的正常功能对于人体的健康至关重要。
然而，由于各种原因，肝功能异常或肝脏疾病的发生屡见不鲜。
近年来，荷尔蒙治疗被广泛应用于肝功能异常与肝脏疾病的治疗中，取得了一定的疗效。
本文将探讨肝功能异常与肝脏疾病的荷尔蒙治疗及其相关机制。
一、荷尔蒙治疗在肝功能异常中的应用1. 肝功能异常概述肝功能异常是指肝脏在代谢、排泄、合成和解毒等方面发生障碍，导致一系列临床症状和体征的疾病。
常见的肝功能异常包括肝功能不全、肝纤维化、肝硬化等。
2. 荷尔蒙治疗在肝功能异常中的作用机制荷尔蒙治疗通过调节内分泌系统，改善肝细胞代谢和功能，从而达到治疗肝功能异常的目的。
具体作用机制如下：（1）促进肝细胞生长和修复：一些激素如生长激素、胰岛素样生长因子等能够刺激肝细胞的增殖和分化，促进肝细胞的修复和再生。
（2）调节脂代谢：荷尔蒙通过调节脂代谢相关酶的活性、脂肪酸的合成和分解等途径，改善脂代谢紊乱，减轻脂肪在肝脏内的积聚。
（3）抗炎和免疫调节：某些荷尔蒙如糖皮质激素具有抗炎和免疫调节作用，可以减轻肝脏炎症反应和免疫损伤。
3. 常用的荷尔蒙治疗药物（1）糖皮质激素：如泼尼松、地塞米松等，常用于治疗肝功能不全、肝硬化等。
（2）生长激素：如人生长激素，可促进肝细胞增殖和修复。
（3）睾酮：睾酮可以通过调节脂代谢和抗炎作用，改善肝脏脂肪积聚和炎症反应。
二、荷尔蒙治疗在肝脏疾病中的应用1. 肝脏疾病概述肝脏疾病是指各种以肝脏结构和功能异常为基础的疾病，包括肝炎、肝硬化、肝癌等。
这些疾病对人体健康造成严重威胁。
2. 荷尔蒙治疗在肝脏疾病中的作用机制荷尔蒙治疗在肝脏疾病中的作用主要包括以下几个方面：（1）抗病毒作用：某些激素如干扰素具有抗病毒作用，可以抑制病毒复制和传播，减轻肝炎病情。
（2）抗肿瘤作用：一些激素如雌激素和雄激素在肝癌治疗中有一定效果，可以抑制肿瘤生长和转移。
（3）抗纤维化作用：荷尔蒙可以通过抑制基质金属蛋白酶的活性、调节胶原合成等途径，减轻肝纤维化的程度。
大脑对脂肪肝的影响与机制脂肪肝是一种常见的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂肪积累过多。
近年来，研究发现脂肪肝不仅仅是一种肝脏疾病，还与大脑功能和健康密切相关。
本文将探讨大脑对脂肪肝的影响及其机制。
一、大脑与脂肪肝的关系大脑是人体的控制中枢，它通过神经递质和激素等信号与其他器官进行沟通和调节。
研究表明，大脑与脂肪肝之间存在着复杂的相互作用。
1. 脑-肝轴脑-肝轴是指大脑通过神经递质和激素信号调节肝脏功能的机制。
大脑通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，释放肾上腺素和皮质醇等激素，进而影响肝脏的脂肪代谢和炎症反应。
这些激素可以调节脂肪酸的合成、氧化和分泌，从而影响脂肪肝的发生和发展。
2. 神经递质的作用神经递质是大脑中的化学信使，它们通过神经元之间的传递，调节多种生理过程。
研究发现，一些神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺和谷氨酸等，可以影响肝脏的脂肪代谢和炎症反应。
例如，去甲肾上腺素可以通过β受体的激活，促进脂肪酸的氧化和减少脂肪酸的合成，从而减轻脂肪肝的程度。
二、大脑对脂肪肝的影响机制大脑对脂肪肝的影响机制涉及多种因素，包括神经调节、激素调节和免疫调节等。
1. 神经调节大脑通过交感神经系统和副交感神经系统对肝脏进行调节。
研究发现，交感神经系统的活性增加会导致脂肪肝的发生和发展。
交感神经系统的活性增加会促进脂肪酸的合成和抑制脂肪酸的氧化，从而导致肝脏脂肪积累。
而副交感神经系统的活性增加则可以减轻脂肪肝的程度。
2. 激素调节大脑通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴等激素系统，调节肝脏的脂肪代谢和炎症反应。
例如，皮质醇是一种重要的激素，它可以促进脂肪酸的合成和抑制脂肪酸的氧化，从而导致脂肪肝的发生和发展。
而甲状腺激素则可以促进脂肪酸的氧化和减少脂肪酸的合成，有助于减轻脂肪肝的程度。
3. 免疫调节大脑通过神经-内分泌-免疫网络，调节肝脏的炎症反应。
研究发现，大脑通过神经递质和激素等信号，调节肝脏的炎症因子的产生和释放。
神经内分泌系统与代谢健康的关系人体的代谢健康与神经内分泌系统息息相关。
神经内分泌系统是由神经系统和内分泌系统组成的一个复杂的体系，它们协同工作，调节和控制着人体的生长、发育、代谢以及各种生理功能的平衡。
本文将从以下几个方面来探讨神经内分泌系统与代谢健康的关系。
1. 神经内分泌系统对代谢的调节作用神经内分泌系统通过神经和激素两种途径来对人体的代谢进行调节。
其中，神经途径通过交感神经和副交感神经来控制人体的新陈代谢、消化、血糖和能量消耗等过程。
交感神经的兴奋作用能够提高心率和血压、促进脂肪和糖的代谢，增加能量消耗并抑制食欲。
而副交感神经则具有相反的作用，能够调节肠胃蠕动、促进食欲，减少能量消耗。
内分泌途径通过分泌激素来调节代谢，其中最重要的激素包括胰岛素、甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和生长激素等。
这些激素能够调节血糖、脂肪、蛋白质等营养物质的代谢，调节人体的生长发育、能量代谢和免疫等功能。
2. 神经内分泌系统与肥胖的关系现代人类生活水平的提高，饮食习惯和生活方式的改变，导致肥胖成为了一个全球性的健康问题。
研究表明神经内分泌系统在肥胖发病机制中起着重要的调节作用。
其中最重要的激素是胰岛素和瘦素。
胰岛素能够刺激葡萄糖转移到肌肉、脂肪和肝脏等组织，促进脂肪和糖的代谢，并抑制食欲。
而瘦素则能够促进脂肪分解及脂肪细胞凋亡，抑制肠道吸收和食欲，降低胰岛素分泌。
这些调节过程如果出现失调，就容易导致肥胖的产生。
同时，神经内分泌系统中的一些激素如甲状腺激素和生长激素也与肥胖有关。
甲状腺激素能够调节人体的代谢率和能量消耗，而生长激素则能够促进肌肉发育和脂肪分解等过程，从而影响体重的变化。
3. 神经内分泌系统与糖尿病的关系糖尿病是一种慢性代谢疾病，也是世界上最常见的疾病之一。
神经内分泌系统中的胰岛素、胰高血糖素等激素对血糖的调节具有至关重要的作用。
胰岛素能够促进细胞对葡萄糖的吸收和利用，从而维持血糖的稳定。
而胰高血糖素则能够促使肝脏释放葡萄糖，维持血糖的平衡。
内分泌系统疾病的肝脏表现内分泌系统由一个器官网络组成（下丘脑、垂体、松果腺、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、肾上腺和卵巢或睾丸），其主要功能包括激素的产生和分泌。
经典的内分泌轴包括下丘脑-垂体-甲状腺/肾上腺/性腺/胰腺等靶腺体。
肝脏被称为次级内分泌器官，在执行其主要功能（代谢、合成、解毒等）的同时，参与激素信号传导。
经典内分泌器官发生功能障碍可影响到肝脏，可表现为肝细胞损伤（转氨酶升高）、胆管损伤（胆汁淤积）、肝细胞脂肪变性、血管损伤及肝占位等。
本文将简要介绍内分泌系统主要疾病所导致的肝脏受累表现。
一、可引起转氨酶升高的内分泌疾病（一）甲状腺疾病1.甲状腺功能亢进症：是由于甲状腺产生并释放过量的甲状腺激素而引起的一种较为常见的临床综合征，其病因主要为GraVeS病。
肝损伤是该病常见的并发症，可表现为血清转氨酶的升高。
其肝损伤机制可能与甲状腺激素水平升高导致肝细胞凋亡和氧化应激、肝细胞代谢旺盛、相对缺氧损伤等有关。
另外，丙基硫氧喀唉和甲硫咪喳引起肝损伤的发生率约为O.1%~0.2%,前者主要导致肝细胞损伤，而后者更易导致胆汁淤积。
一项荟萃分析显示，在初诊甲状腺功能亢进症/Graves病患者中，合并至少一项肝功能指标异常者分别占55%和60%,其中约1/3的患者合并血清丙氨酸转氨酶(a1.anineaminotransferase,A1.T)或天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)升高，多数表现为轻度升高[W5X正常值上限(upperIimitsofnormaI,U1.N)],且多为自限性。
随着抗甲状腺药物的应用，转氨酶多恢复正常水平。
2.甲状腺功能减退症：可引起转氨酶轻度升高，通常是由于继发非酒精性脂肪性肝炎(nona1.coho1.icSteatohepatitis,NASH)所致。
高达80%的甲状腺功能减退症患者可发生甲减性肌病，此时AST升高大于A1.T 升高，血清肌酸激酶水平升高，常同时有肌痛、肌无力和肌肉痉挛等症状。
作者单位:310015杭州市杭州师范大学医学部/临床医学院第一作者:章思懿,女,24岁,硕士研究生㊂E-mail: zhangsiyi0919@通讯作者:施军平,E-mail:20131004@ ㊃述评㊃重视内分泌系统疾病造成的肝损伤章思懿,施军平㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀内分泌系统疾病;甲状腺疾病;2型糖尿病;肝损伤㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2022.04.001㊀㊀Highlight of liver damage in endocrine system diseases㊀Zhang Siyi,Shi Junping.Affiliated Hospital,Hangzhou Normal University Medical College,Hangzhou310015,Zhejiang Province,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Endocrine diseases;Thyroid diseases;Type2diabetes;Liver damage㊀㊀全身性疾病可以引起肝损伤,如自身免疫性疾病㊁内分泌系统疾病㊁严重感染㊁缺血缺氧等㊂相关脏器疾病也可以引起肝损伤,如胆道疾病㊁心脏病㊁血管性疾病等,其中内分泌系统疾病所致的肝损伤,起病较为隐匿,表现形式多样,临床医师常因过多地注意基础疾病而忽视了系统检查㊂本文主要介绍了常见的内分泌系统疾病所致的肝损伤的临床表现㊁特点和处理原则,以期提高临床医师的认识㊂1㊀易致肝损伤的常见的内分泌系统疾病内分泌系统与肝脏关系密切,多种内分泌系统激素通过肝脏代谢,同时肝脏又是某些激素的效应器官㊂肝脏疾病,如慢性肝炎㊁肝硬化等可导致内分泌系统紊乱,而某些内分泌系统疾病亦可导致肝功能异常㊂在所有的内分泌系统疾病中,肝损伤最为严重且发生率高的是甲状腺功能亢进症,后者伴肝损伤的比例高达16.9%~39%[1,2]㊂甲状腺功能亢进症性肝损伤与年龄㊁病程和病情关系密切,多见于病程长㊁年龄大而病情较重又长期未得到合理治疗的患者㊂轻症患者主要表现为厌油㊁纳差㊁腹泻㊁乏力㊁肝区不适或隐痛㊁肝肿大,以及肝区压痛或叩击痛,也可以无肝损伤症状㊂重症患者可出现黄疸㊁皮肤瘙痒㊁肝脾肿大和肝功能明显异常㊂合并心力衰竭者症状更为明显,可出现凝血功能障碍㊁腹水等㊂同样,甲状腺功能减退症也会导致肝损伤,甲状腺术后甲状腺功能减退症患者出现肝损伤的比例高达27%[3]㊂甲状腺功能减退症性肝损伤多见于重度甲状腺功能减退症患者,常与甲状腺功能减退症相似而无法从症状方面区分,如纳差㊁乏力㊁水肿㊁神志淡漠等,易造成漏诊或误诊,但甲状腺功能减退症患者血清ALT和GGT水平显著高于甲状腺功能正常者㊂甲状腺功能减退症患者常伴有肥胖㊁高胆固醇血症和高甘油三酯血症,因此可导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和胆结石的发生㊂非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清甲状腺激素(TH)水平显著低于单纯性脂肪肝患者㊂随着游离TH水平的降低,脂肪肝患者进展为NASH的风险会随之增加,其进展性肝纤维化的发病率也明显高于甲状腺功能正常者,在很大程度上是由NAFLD导致的[4]㊂2型糖尿病(T2DM)是临床上最多见的内分泌系统疾病,常可累及心㊁脑㊁肾㊁眼和神经系统,但是近年来研究表明T2DM合并肝损伤的患者正在不断增加,合并肝功能异常者高达42.6%,新诊断患者肝损伤比例更高(25.9%对13.2%),以血清GGT和ALT水平升高为主[5]㊂65%T2DM患者肝酶升高应归因于NAFLD㊂T2DM患者发生各种严重肝病的风险是普通人群的2.28倍㊂随着病毒性肝炎被控制, T2DM正成为肝硬化和肝癌的主要病因[6]㊂同时, T2DM也是NAFLD㊁病毒性肝炎㊁酒精性肝病患者发生肝硬化和肝癌重要的协同因素㊂糖尿病性肝硬化(DHS)最常发生于长期罹患DM患者,且以老年男性患者多见㊂T2DM患者肝硬化发生率似乎低于1型糖尿病(T1DM)患者,但其真正的患病率目前仍然未知㊂临床上,DHS大多数是隐匿性的,病情进展缓慢,在同一患者中常并存其他DM微血管并发症,如糖尿病肾病㊁糖尿病性视网膜病变㊁糖尿病性神经系统病变等,尤其以糖尿病肾病多见㊂DHS常伴有胆汁淤积,实验室检查血清转氨酶水平可能正常或轻度升高,而ALP升高者常见㊂此外,越来越多的证据表明患有T2DM的患者罹患HCC和胆管癌的风险增加㊂小于2年㊁2~10年和超过10年糖尿病病史患者发生肝癌风险分别是普通人群的2.96倍㊁6.08倍和7.52倍㊂因此,T2DM也被认为是肝癌的重要加成代谢危险因素[7]㊂另外,肝糖原堆积过多导致肝脏肿大和肝酶升高,肝组织病理学检查可见糖原含量明显升高,多见于1型糖尿病㊂糖尿病患者发生胆道感染或肝脓肿引起的肝损伤多有全身和局部感染的临床表现㊂糖尿病性急性肝衰竭(ALF)年发病率仅为0.0231%,但ALF死亡率高达60%㊂另外,内分泌系统疾病常常是原因不明肝病/隐源性肝病的主要病因,如生长激素缺乏㊁莫里亚克综合征㊁糖原累积病㊁胆固醇酯沉积症等㊂垂体功能减退,尤其是生长激素缺乏,与肝功能异常和肝硬化之间具有密切的相关性,常见于垂体瘤㊁成人颅咽管瘤术后㊁头部受伤和希恩综合征等,可能以NAFLD为首发症状,进一步发展可形成肝炎㊁肝硬化㊁甚至肝癌,临床表现为肥胖㊁腹部脂肪堆积㊁肌肉体积减少㊁乏力㊁记忆力下降㊁骨质疏松和情绪低落等,常伴有性激素㊁甲状腺功能㊁促肾上腺皮质激素㊁皮质醇等各项激素水平明显减低㊂在育龄期肝损伤/肝功能异常妇女,多囊卵巢综合征(PCOS)也是一个重要的病因,以肝脏脂肪过度沉积为多见,发病率高达34% ~70%[8],临床表现为卵巢多囊改变㊁雄激素过高㊁月经失调等㊂2㊀治疗内分泌系统疾病药物所致的肝损伤肝损伤是治疗内分泌系统疾病药物的常见不良反应,大部分口服治疗内分泌疾病药物经肝脏代谢,药物本身或代谢过程产生的一些毒性产物可引起肝细胞损伤,亦有部分药物或其代谢产物可作为半抗原诱导机体的肝脏免疫反应,从而引起肝损害㊂在治疗内分泌疾病药物中,针对甲状腺功能亢进㊁糖尿病和高脂血症的药物对肝脏影响最大㊂目前,临床常用的抗甲状腺药物(ATDs)包括甲硫咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU),两者均可导致肝损伤㊂亚洲人群ATDs致肝损伤发生率约为0.08%~1.2%㊂PTU较MMI更容易发生肝损伤㊂国外研究显示其肝损害发生率为16.3%~27.8%,国内研究显示其发生率高达51.6%㊂ATDs引起的肝损伤常发生在服药后3月内,最早可在1天内发生㊂有极少数服用PTU的病例出现了肝细胞坏死,甚至发展为急性肝衰竭,且进展极快,预后极差,此种情况大多需要肝移植,病死率高㊂MMI可引起胆汁淤积性门脉系统水肿㊁局部炎症反应和微血管脂肪变性,以胆汁淤积为主,主要表现为血清胆红素升高㊂尽管ATDs可引起较为严重的肝损伤,但多数患者在停药后肝功能可以较快恢复正常㊂目前,常见的口服降糖药物有以下六类:胰岛素促泌剂㊁双胍类制剂㊁糖苷酶抑制剂㊁噻唑烷二酮类药物㊁DPP-4抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂㊂虽然这些降糖药物相对安全,但均有致肝功能损伤的报道,相关肝损伤发生率约为0.05%,其中磺脲类药物为0.008%,二甲双胍为0.012%,曲格列酮为0.01%㊂多数报道是表现为肝酶升高或症状性肝损伤,也有发生肝功能衰竭事件的发生㊂T2DM 患者除口服降糖药外,常因合并有NAFLD㊁高血压㊁高血脂等疾病,亦同时口服降压㊁降脂药物,引起肝损伤的原因复杂㊂他汀类药物在降低血胆固醇㊁低密度脂蛋白水平和稳定血管斑块方面具有良好的疗效,故广泛用于治疗多种内分泌系统疾病㊂肝损伤是他汀类药物的重要不良反应,最常见的肝损伤表现为血清转氨酶增高,可见于各种他汀类药物,且呈剂量依赖,肝衰竭发生率约为百万分之一㊂一过性血清转氨酶轻度增高在接受他汀类药物强化降脂治疗方案患者的检出率高达20%,而接受常规推荐剂量的患者检出率通常小于1%㊂他汀类药物相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内,绝大多数为孤立性无症状性血清转氨酶增高,减量或停药后肝酶往往可恢复正常且无其他不良事件,70%患者即使维持他汀类药物剂量不变血清转氨酶亦会自行下降㊂除剂量较大外,尚未发现他汀类药物治疗者发生无症状性肝酶异常的其他危险因素,尚无证据表明大剂量他汀类药物更易导致临床明显的肝损害㊂同样,也尚无证据表明高龄㊁性别㊁并存疾病(包括肝病)或他汀类药物的类型和合并用药等因素与他汀类药物所致显著肝损伤有关㊂对于服药前已有肝酶升高者,应用他汀类药物并不比未使用他汀类药物者更易导致肝酶异常㊂3㊀内分泌系统疾病导致肝损伤的机制甲状腺激素和促甲状腺激素通过多个途径参与肝脏的脂代谢和胆红素排泄㊂甲状腺功能亢进症性肝损害的发生主要是高浓度的甲状腺激素本身具有直接的肝毒性作用,其次是甲状腺素毒症时全身氧需要和消耗增加,致肝脏相对缺氧,尤其中央静脉区肝小叶更敏感㊂同时,肝动脉血流加快,压力加大,肝内正常压力稳态被破坏,致肝血窦充血扩张,周围肝细胞受到压力排挤而萎缩㊂甲状腺功能减退症时肝脏谷胱甘肽的生物合成减少,能量代谢减慢,ATP 减少,细胞膜通透性增加,无法维持其稳定性而造成肝脏组织学损伤㊂肝内脂质调节紊乱,致使肝脏脂质过度沉积,还可激活细胞毒性T淋巴细胞,对自身组织进行攻击,导致肝细胞凋亡和坏死㊂甲状腺功能减退症性心脏病时亦可引起肝淤血,造成肝细胞肿胀和缺氧㊂肝脏在葡萄糖代谢过程中起重要作用,是胰岛素作用及代谢的主要器官㊂因此,肝脏疾病与糖尿病关系密切㊂T2DM患者肝损伤的潜在机制涉及异常的葡萄糖和脂质㊁高胰岛素血症和胰岛素抵抗㊂还可能有活化的血小板作用㊁氧化应激和脂质㊁炎症和信号传导途径㊁miRNA㊁肠道菌群失调和免疫调节等㊂另外,患者长期高血糖可造成肝糖原在肝脏的沉积,使得肝细胞肿胀,引起肝组织损害㊂同时,糖尿病存在的微血管病变可引起肝组织缺氧,造成肝细胞变性坏死,此现象在糖尿病酮症和酮症酸中毒时将更为严重㊂此外,胰岛素参与细胞外铁的吸收,可引起肝铁负荷过重,造成肝脏铁沉积,可促进肝内结缔组织增生和脂质过氧化,致使肝纤维化和肝硬化的发生㊂糖尿病患者ALF发生可能与糖尿病增加肝脏对药物㊁毒物或环境损伤易感性有关㊂另外,生长激素缺乏导致代谢综合征,包括高脂血症㊁胰岛素抵抗㊁葡萄糖不耐受㊁腹型肥胖㊁内脏细胞脂肪增多等,导致NAFLD发生,可能因生长激素与肝脏特异性受体结合激活两面神激酶-2通路受阻有关㊂另外,垂体功能低下时胆汁在肝脏的代谢和排出受阻,可引起胆汁淤积性肝硬化㊂4 内分泌系统疾病导致肝损伤的治疗原则4.1积极治疗原发疾病㊀内分泌系统疾病合并肝损害往往是多因素共同作用的结果,应根据肝损害的原因进行病因治疗,即积极治疗原发疾病㊂针对甲状腺功能亢进症所致肝损伤应早诊断㊁早治疗,主要是低碘饮食㊁控制心室率㊁药物护肝㊁预防甲状腺危象等㊂指南推荐此类患者原则上控制甲状腺功能亢进症为主,护肝治疗为辅,首选131I治疗㊂甲状腺功能减退症性肝损伤患者应尽快选择激补充甲状腺激素,常规剂量的甲状腺激素往往不会引起肝损害,在甲状腺功能恢复后,肝功能也大多可达到正常水平㊂糖尿病所致肝损伤临床症状一般较轻,肝损害与长期血糖控制不良常密切相关㊂此类患者最主要的治疗是对血糖的控制,长期血糖的控制对患者肝功能的改善十分重要㊂对于原因不明的肝损伤或者肝硬化,一定需要排除代谢-内分泌系统疾病,积极针对原发疾病或者病因治疗,如生长激素替代治疗等㊂4.2规范使用内分泌疾病的治疗药物㊀对于患者原发疾病及其并发症,应合理㊁规范地选择最佳的治疗药物㊂同时,应在用药前告知患者药物可能存在的肝损伤㊂当血清转氨酶大于5倍正常值上限(ULN)时,应该禁用有肝损伤的药物㊂在应用各种治疗药物时,应注意监测肝脏功能,警惕肝损伤发生的早期信号,如发生肝功能损害,需鉴别肝损伤的原因,明确其是否与口服药物相关,必要时停药㊂4.3根据肝损伤的特点针对性地护肝治疗㊀护肝治疗不可以过早停用,停药过程需要结合肝功能情况进行,酶学恢复正常后才可缓慢减量,疗程通常需6 ~12个月㊂ʌ参考文献ɔ[1]Lin TY,Shekar AO,Li N,et al.Incidence of abnormal liver bio-chemical tests in hyperthvroidism.Clin Endocrinol,2017,86(5): 755-759.[2]贾晨雨,郭丹,林震宇,等.甲状腺功能亢进性肝损害与甲巯咪唑继发性肝损害的临床比较研究.临床内科杂志,2020,37(1): 23-26.[3]明慧,张桂芝,李玮,等.分化型甲状腺癌患者肝功能损害与甲状腺功能减退的关系.天津医科大学学,2015,90(6):514-517.[4]Waring AC,Rodondi N,Harrison S,et al.Thyroid function andprevalent and incident metabolic syndrome in older adults:the Health,Ageing and Body Composition Study.Clin Endocrinol (Oxf),2012,76(6):911-918.[5]程艳冬,杨东辉,许碧云,等.2型糖尿病患者肝功能损害特征以及原因分析.医学研究杂志,2017,46(10):76-80,e83. 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