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1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。
2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析法经过验证；④取样法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
清洁验证管理制度一、总则为了规范清洁验证管理流程，保障生产设施的清洁效果，提高生产质量和安全，依据《生产设施清洁验证管理规定》，制定本制度。
二、适用范围本制度适用于生产设施的清洁验证管理，包括但不限于生产车间、实验室、仓库、设备等。
三、管理目标1.确保生产设施的清洁度符合相关法规和标准要求；2.提高清洁验证效率，降低清洁验证成本；3.持续改进清洁验证管理方法，提高管理水平。
四、管理原则1.严格遵守清洁验证管理规定，不得擅自变更清洁验证流程；2.采用科学的方法进行清洁验证，确保验证结果准确可靠；3.加强人员培训，提高清洁验证操作技能；4.建立清洁验证档案，便于溯源和复审。
五、管理流程1.编制清洁验证计划根据生产设施的特点和清洁要求，编制清洁验证计划，明确验证内容、验证方法、验证周期等。
2.进行清洁验证按照清洁验证计划，组织清洁验证工作，包括采样、分析、记录等环节，确保验证结果准确可靠。
3.评估清洁效果根据清洁验证结果，评估清洁效果是否符合要求，如发现不合格，立即采取措施整改，并重新进行验证。
4.建立清洁验证档案将清洁验证相关信息整理归档，包括验证报告、验证记录、验证结果等，便于随时查询和复审。
六、责任分工1.生产设施部门负责制定清洁验证计划，组织清洁验证工作，确保生产设施清洁度符合要求。
2.质量管理部门负责监督清洁验证工作的规范执行，对清洁验证结果进行评估，并建立清洁验证档案。
3.运营部门负责配合生产设施部门开展清洁验证工作，提供必要的支持和协助。
4.培训部门负责对清洁验证人员进行培训和考核，提高其操作技能和专业知识。
七、监督检查1.定期进行清洁验证结果复审，发现问题及时整改；2.建立清洁验证管理台账，做到清晰可查；3.严格执行监督检查制度，对违规行为进行处罚。
八、制度修订本制度由质量管理部门负责修订，并向相关部门通知执行。
对制度修订的意见和建议，由质量管理部门进行评审，并确定是否采纳。
九、附则本制度自发布之日起执行，如有变更，须报相关质量管理部门批准后方可执行。
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规范设备清洗的验证工作。
2.范围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必文件编号：页码：2 / 7须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产周期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数范围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析方法经过验证；④取样方法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证方案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的内包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
2018-10-12清洁验证管理规程目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
范围本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。
责任生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。
内容1 成立验证委员会和验证小组1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。
1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。
2 清洁验证流程2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。
2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。
2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。
2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。
2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。
3 清洁验证的必要性3.1 符合GMP要求；3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；3.3 保证药品安全；3.4 延长系统或设备的使用寿命；3.5 提高企业经济效益。
4 清洁的含义偏差应不大于20%。
8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。
8.2 淋洗水取样法8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。
文件制修订记录一、目的通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
二、适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。
三、责任者：生产车间、质量保证部四、管理程序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。
清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。
1、清洁验证的步骤1.1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。
1.2选择参照产品。
在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。
相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。
1.3选择设备最难清洗部位和取样点。
凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。
取样点应包括各类最难清洗部位。
1.4选择最不利清洗条件的参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积)(cm2)F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；G—冲洗溶剂的体积(m1)。
1.5化学验证及可接受标准限度。
清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。
目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染；(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。
目的：制定清洁方案，指导清洁验证的执行。
范围：讲述了清洁验证的基本概念以及清洁验证的实施方法。
责任人：质量检验员、质量管理员、操作工、车间主任、生产部部长、质量部部长。
内容：1 清洁验证的原则1.1 对于设备只接触单一物料，且物料性质稳定的，清洁验证可只做目测检查。
1.2 清洁验证是验证清洁规程是否有效，不允许清洁至洁净的验证方式。
1.3 如清洁中使用了清洁剂或待清洁物料易降解的，在清洁验证中应考虑清洁剂或易降解物的残留。
1.4 如果一个设备涉及接触多种物料，选取最难清洁的物料作为清洁验证的条件。
2 清洁验证的内容清洁验证的取样方法的验证清洁验证分析方法的验证清洁验证限度标准2.1 清洁验证的取样方法清洁验证的取样方法有棉球擦拭法和淋洗法。
必须保证使用的取样方法可以取到最难清洁位置的样品，取样方法的回收率应>50%。
2.2 清洁验证的分析方法清洁验证的分析方法，如果使用的是药典或已经过验证的方法，则只需要分析方法的准确度和精密度达到要求即可。
如果是自己开发的新分析方法，则要进行完整的分析方法验证。
2.3 清洁验证标准2.3.1残留标准的计算：10ppm标准L=10B/（S A.F）(mg/ cm2)说明：L: 表面残留物限度 S A: 设备总内表面积(cm2) F: 安全因子B：下批产品的生产批量（kg）残留物浓度限度一般定为10×10-6如：安全因子取10，则L=103B/S A (чg/ cm2)2.3.2 最低治疗剂量的1/1000基于日治疗量的计算标准如果后一产品以及待清除的活性成分的日剂量已知，则最大允许携带量（MACO ）可以通过前一产品的最小单剂量（MSD）与后一产品的最大日服用量（MDD ）根据下列公式计算。
如后一产品为Y，前一产品为X，则： MACO= MSD(X)*1000000/ MDD(Y)/ SFMACO：[mg/kg] 最大允许携带量MSD(X)：[活性成分mg]MDD(Y)：[mg]，最大日服用量，如每日服用的总片重1000000 ：mg 与kg 的换算因子SF ：安全因子应根据后续生产的产品类型和应用方式（如口服、外用或注射用）确定安全因子。
文件制修订记录1.0目的通过对制定的清洁SOP进行验证，考察清洁过程是否能始终如一地符合预定标准，降低交叉污染的风险。
2.0适用范围本标准适用于公司医疗器械生产中所有与产品接触的设备、容器具清洗效果的验证。
包括化学和微生物两项指标。
3.0职责3.1生产技术部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施。
3.2质量部QC：负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结论正确可靠。
3.3QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
3.4质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。
3.5质量总监：负责清洁验证方案及报告的批准。
4.0内容4.1清洁验证小组成员生产技术部技术人员、QC主管、QC检验员、设备管理员、QA验证管理员。
4.2清洁验证范围的确定所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。
4.3清洁验证前应明确：4.3.1制造产品的类型和数目。
4.3.2产品处方/材料的特性。
4.3.3设备的特性。
4.3.4设备在生产过程中的作用。
4.3.5评价清洗过程的潜在问题。
4.4清洁验证的前提条件4.4.1检查是否起草清洁SOP，清洁SOP应包括以下内容：4.4.1.1SOP名称4.4.1.2SOP适用范围4.4.1.3职责（本SOP涉及的责任部门或责任人）4.4.1.4SOP的操作步骤或程序4.4.1.5清洁的范围或对象4.4.1.6清洁实施的条件及频次4.4.1.7进行清洁的地点4.4.1.8清洁用的设备及设施4.4.1.9清洁所用的清洁剂及其配制方法4.4.1.10清洁方法及清洁用水4.4.1.11清洁设备及器具的干燥与存放4.4.1.12消毒剂及其配制4.4.1.13消毒频次及方法4.4.1.14清洁（及消毒）效果的评价4.4.2清洁SOP的执行检查4.4.2.1对照SOP检查是否有效执行。
4.4.2.2保证对所有关键步骤进行监控。
4.4.2.3通过不同操作人员进行对照确认。
设备清洁验证管理规程设备清洁验证管理规程目的：规范清洗验证程序，有效防止药品污染；在另一方面通过验证检验设备清洁操作规程是否能达到预期清洁效果。
范围：本规程适用于与产品直接接触设备清洗效果验证。
包括化学和微生物两方面内容。
职责：生产部、质量管理部、设备部。
内容：1、清洗验证的目的：证明按规定的操作程序清洗的设备，在使用该设备生产药品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来的污染的风险，从而确保生产的药品是安全、纯净、有效的。
它是防止混药混批的有效措施。
2、清洗验证的特殊规定：2.1针对设备结构特点和生产产品固有特性制定设备清洁规程，在清洗规程的制定时至少应明确规定清洗程序、清洗周期、清洁用工具、各部位清洗方法、以及选择的清洗剂、消毒剂种类等方面的内容。
2.2确定与药品直接接触设备的最难清洗部位，一般根据设备与物料接触的表面积、生产经验、设备结构来确定；选择最难清洗产品种类，根据设备所生产药品的物理特性和实际经验选择1/3的难清洗品种分别测试。
2.3验证方法：尽可能选择一个能准确测定设备清洗后清洁程度的合理的取样方法，为确保测试的重现性和清洗效果的稳定性，清洗验证应连续做同一品种三个批次的测试。
2.3.1取样方法和适用范围：2.3.1.1洗液法：取清洗过程中最终淋洗水作为被检样品的方法，适用于储罐、管道等人不便直接清洗到的窄小细长或人不便进入塔、罐等容器的设备清洗效果检测时使用。
如输液溶配及药液输送系统用以检测药物残留物测试，注射用水系统清洗消毒后作微生物限度、不溶微粒检查等。
在检测方面必须考虑检测灵敏度确定洗液量。
2.3.1.2擦拭法：用清洁或经乙醇消毒过的棉签等在指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测试，取样部位必须选择机械设备最难清洗部位，即为固体残留物、液体沾污的地方作为清洗关键点、检测的重点。
2.3.2检测方法：2.3.2.1感观检测（目检、手感、鼻嗅等）：2.3.2.2化学方法：2.3.2.3仪器分析：2.3.2.4微生物限度检测：2.4可接受的限度范围：2.4.1化学检验及可接受限度：2.4.1.1经清洗后的设备目检无残留物痕迹、无残留气味等。
2018-10-12清洁验证管理规程目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
范围本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。
责任生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。
内容1 成立验证委员会和验证小组1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。
1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。
2 清洁验证流程2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。
2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。
2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。
2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。
2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。
3 清洁验证的必要性3.1 符合GMP要求；3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；3.3 保证药品安全；3.4 延长系统或设备的使用寿命；3.5 提高企业经济效益。
4 清洁的含义偏差应不大于20%。
8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。
8.2 淋洗水取样法8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。
清洁验证管理规程目的为规范生产设备设施清洁验证，特制定本规程。
1. 范围和生效日期2. 定义3.1 已清洁指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品规定的质量和安全性的状态。
3.2 清洁规程书面的、确定的清洗方法，应包括清洁方式以及影响清洁效果的各项具体规定，例如清洗前设备的拆卸，清洁剂的种类，浓度，温度，清洗的次序和各种参数，清洗后的检查或清洁效果的确认等，以及生产结束后等待清洗的最长时间和清洗后至下次生产的最长存放时间等。
3.3 清洁验证通过科学的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
3. 职责4. 详述5.1 清洁验证工作的分段5.1.1 开发阶段➢根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洗方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训5.1.2 方案准备阶段➢对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点➢计算设备内表面积。
➢根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后不高于允许的最大残留量作为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还需考察清洁剂的残留量。
➢开发验证取样方法和检验方法，以保证数据的准确性。
在验证开始前需对有关人员进行培训➢制定并批准验证方案5.1.3 方案实施阶段➢按照批准的验证方案开展验证获取数据，评价结果并得出结论。
如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需要查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。
5.1.4 监控及再验证阶段➢对已验证并投入运行的清洁工艺进行监控，对清洁工艺的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中所采用的清洁工艺能达到的实际效果，以确定再验证的周期，实施再验证5.2 清洁方式的选取5.2.1 清洁方式➢工艺设备的清洁，通常可以分为手工清洁方式和自动清洁方式，或者两者的结合。
➢手工清洁方式是由人工持清洁工具，按照预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。
常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。
清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。
➢自动清洁方式是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。
通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按照预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。
5.2.2 清洁规程的要点5.2.2.1 拆卸➢如必要，应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。
应有书面的，内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或者示意图，以使操作人员容易理解。
5.2.2.2 预洗/检查➢预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件，以提高随后各步操作的重现性。
➢预洗所使用的水质，通常是饮用水或者经过一定程度净化（如过滤）的饮用水➢使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。
让操作者检查是否还有可见的残留物，持续喷淋设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。
操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。
例如，可在规程中作出这样的规定：用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失。
特别注意检查不易清洁的部位。
5.2.2.3 清洗➢清洗的目的是用清洁剂以一定的程序（如固定的方法，清洗时间等）除去设备上看不到的产品。
这种一致性是进行清洁验证的基础。
➢如果清洁程序中要使用专门的清洁剂，为了获得稳定的结果，减少偏差的发生，必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法。
应当明确清洁剂的组成，以便验证时检查是否有残留的清洁剂。
➢本步清洁实质是清洁剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随着温度的升高而加快，因此温度是这一过程的重要参数，必须规定温度控制的范围、测量以及控制温度的方法。
➢为了提高清洁效率，可采用多步清洗的方式。
在这种情形下两步清洗之间可以加入淋洗操作。
➢配置清洁溶液的水可以根据需要采用饮用水或者纯化水。
5.2.2.4 淋洗➢淋洗的目的是用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上的清洁剂。
➢清洗步骤通常溶解了大部分的残留物，但设备上残留的清洗液中含有水、清洁剂和残留的产品或者原料。
本步骤用水对其进行充分的淋洗使得残留物的浓度降至规定的限度之下，以不造成新的潜在的污染。
为了提高淋洗效率，宜采用多次的淋洗方法。
➢在淋洗阶段，应当根据产品的类型采用工艺用水或者符合药典标准的纯化水或者注射用水。
淋洗最初阶段，可以使用质量较低的水如饮用水。
如由电脑按照预定的程序自动执行的淋洗程序进行淋洗，可以通过淋洗效果确认来保证其可靠性。
5.2.2.5 干燥➢根据需要决定是否进行干燥。
除去设备表面的残留水分可防止微生物生长，因为水膜有可能掩盖残留物，一定程度上有碍检查。
对于须暴露保存的设备，应进行干燥。
对于经过验证的清洁程序，如果设备淋洗后要进行灭菌处理，则不一定要进行干燥处理。
5.2.2.6 检查➢通常经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见的残余物。
进行目检可在发生意外时，仍能及时发现而采取补救措施，而不危及下批产品。
在规程中可做出类似规定，如：目检所有设备的表面，不得有可见的残余物。
如发现，则向上级汇报以采取纠偏措施。
5.2.2.7 储存➢规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染。
5.2.2.8 装配➢如必要，应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。
此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。
5.2.3 清洁剂的选择➢清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。
对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。
根据残留物和设备的性质，可自行配制成分简单确切的清洁剂，如一定浓度的酸碱溶液等。
5.3 清洁验证方案的准备清洁方案准备前的三大要素：➢参照物质或者最难清洁物质➢最难清洁部位和取样部位➢验证合格标准（即最大允许残留）5.3.1 参照物质与最难清洁物质➢从各组分中确定最难清洁的物质，以此作为参照物质。
通常，相对于辅料，活性成分的残留更重要，可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。
活性成分的残留限度必须作为验证的合格标准之一。
如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。
5.3.2 最难清洁部位和取样点5.3.2.1 除手工擦洗主要依靠机械摩擦力将附着在设备表面的残留物除去外，常规的清洗过程从清洗液对残留物的作用角度可分为溶解、乳化和化学反应等不同的机制，都存在残留物与清洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程。
5.3.2.2 在系统中，管径较大的部位或管径由小变大的部位，较难被清洁。
对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因各管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列为较难清洁的部位。
有些似乎不直接接触产品的部位，如一般需安装防爆安全阀(膜)的歧管、排气管、充氮管、抽真空管等。
凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位。
5.3.2.3 取样点应包括各类最难清洁部位。
5.3.3 残留物限度的确定5.3.3.1 确立残留物限度所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。
根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
5.3.3.2 目前普遍接受的限度标准基于以下原则：➢分析方法客观上能够达到的能力，如浓度限度：10ppm➢生物活性的限度，如正常治疗剂量的1/1000➢基于毒性数据计算标准，如，无作用量的1/1000➢以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物最后一项为半定量标准，是限度标准的补充。
5.3.3.3 残留物浓度的限度➢上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所导致的浓度不高于10ppm，即10mg/kg➢验证时一般采用收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加入一定量的水(小于最小生产批次量)，使其在系统内循环后取样，测定相关物质的浓度。
5.3.3.4 生物学活性的限度——最低日治疗剂量的1/1000➢在可能存在的某些特殊表面上，如灌封头，残留物溶解后并不均匀分散到整个批中，而是全部进入一瓶产品中。
制定特殊表面限度的依据是以最低日治疗剂量（minimumtreatment daily dosage, MTDD）为基础的生物学活性的限度。
从确保安全的角度出发，一般取最低日治疗剂量的1/1000 为残留物限度的计算出发点。
➢计算公式：MACO= （TDDprevious×MBS）/ （SF×TDDnext）其中：MACO：最大允许携带量，从被调查产品转移的可接受量TDD previous：被调查产品标准治疗剂量（剂型同TDD next）TDD next：下批产品的标准日治疗剂量MBS：下批产品的最小批量（MACO在此结束）SF：安全因子, 通常基于TDD计算时取10005.3.3.5 基于毒性数据的计算标准➢残留物的计算可以基于药品的安全量（也可称为无作用量），根据前一产品的LD50（半数致死量）进行计算。
➢计算公式：MACO=（LD50×70 ×2000）/（TDD next × SF ×2000）其中：MACO：最大允许携带量，从被调查产品转移的可接受量LD50：动物半数致死量。
动物类型（大鼠、小鼠等）以及给药方式（静脉注射、口服等）是很重要的70： 70kg，成人的平均体重2000：经验常数TDD next：下批产品的最大日常剂量（MACO在此结束）MBS：下批产品的最小批量SF：安全因子，通常取10005.3.3.6 肉眼观察限度——不得有可见的残留物➢清洁规程中要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物。
根据文献，如果设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低至1μg/cm2的残留物。
5.3.4 残留溶剂的限度标准➢残留溶剂的限度应当符合ICH Q3C中的要求，在无法避免时，三级溶剂如乙醇、丙酮，可作为清洁剂，其在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%5.3.5 微生物污染控制标准➢微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。
对无菌制剂，产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。
如果设备清洁后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物项目超标。
应综合考虑其生产实际情况和需求，制定微生物污染水平应控制的限度及清洗后到下次生产的最长贮存期限。
