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无乳链球菌致病因子的研究进展1. 引言1.1 背景介绍无乳链球菌是一种常见的革兰氏阳性球菌，广泛存在于人类口腔、咽喉和肠道等部位。
尽管无乳链球菌通常是正常的共生菌，但在一些情况下，它也可以导致严重的感染，例如败血症、肺炎、颅内感染等，尤其在免疫功能低下的患者中，感染的风险更大。
随着对无乳链球菌感染的认识不断加深，人们开始关注其致病机制以及导致感染的具体因子。
了解这些因子对于预防和治疗无乳链球菌感染至关重要。
对无乳链球菌致病因子的研究成为了当前医学领域的一个热点。
通过深入探究无乳链球菌的致病因子，可以为疾病的早期诊断、治疗和预防提供重要的参考依据。
在这样的背景下，对无乳链球菌致病因子的研究具有重要意义，并有助于深入了解它的病原机制，为进一步的临床防治提供理论支持。
本文将综述无乳链球菌致病因子的研究进展，为读者提供一个全面了解该致病菌的视角。
1.2 研究意义：无乳链球菌是一种常见的致病菌，引起人们对其致病机制的深入研究。
通过深入探究无乳链球菌的致病因子，可以更好地理解其感染过程和病原机制，为预防和治疗相关疾病提供更有效的方法。
研究无乳链球菌致病因子的意义在于揭示其引发感染的关键因素，为疾病的早期诊断和治疗提供科学依据。
通过研究无乳链球菌的致病因子，可以为疫苗的研发提供重要参考，有助于降低相关感染病例的发生率，对于公共卫生安全具有积极意义。
深入研究无乳链球菌的致病因子对于促进医学科研和保障人群健康具有重要意义。
2. 正文2.1 无乳链球菌致病因子概述无乳链球菌是一种常见的致病菌，通常引起各种感染性疾病，如脑膜炎、肺炎、败血症等。
其致病能力主要源于其多种致病因子的作用。
无乳链球菌通常通过其表面的蛋白质、多糖等结构因子与宿主细胞相互作用，从而进入细胞内并引发感染。
无乳链球菌还能分泌一系列毒素，如溶血素、外毒素等，对宿主细胞产生毒性作用。
无乳链球菌还具有一定的抗吞噬能力，能够逃避宿主免疫系统的清除。
无乳链球菌的致病因子具有多样性和复杂性，不同的因子在不同的疾病过程中起到不同的作用，这为研究无乳链球菌感染的发病机制提供了重要线索。
无乳链球菌致病因子的研究进展无乳链球菌（Streptococcus agalactiae，简称GBS）是一种人和动物的重要致病菌，尤其是在新生儿和孕妇身上引起严重感染。
GBS感染可引发早产、胎膜早破、败血症、肺炎、脑膜炎、骨髓炎等严重疾病，对人类健康造成了重大威胁。
研究GBS的致病因子对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。
下文将介绍GBS致病因子的研究进展。
GBS的致病因子有许多，其中包括：表面抗原、溶血毒素、细菌内毒素、细菌表达基因等。
GBS的表面抗原是其最主要的致病因子之一。
研究发现，GBS通过表面抗原中的多糖和表面蛋白与宿主细胞结合，进而感染人体组织。
研究人员已经鉴定出一些与GBS感染相关的表面抗原，如多糖IV和表面蛋白alpha。
在这方面的研究中，开发疫苗是一个重要方向。
通过疫苗可以激发宿主免疫系统产生抗体，从而阻止GBS感染。
溶血毒素也是GBS的致病因子之一。
GBS产生溶血毒素可以破坏宿主细胞的膜结构，导致细胞死亡。
研究发现，GBS的溶血毒素可以诱导宿主细胞产生炎症反应，并参与免疫逃逸。
研究人员通过研究溶血毒素的分子机制，寻找抑制溶血毒素活性的方法，以期降低GBS感染引起的炎症反应。
细菌表达基因是GBS致病的基础。
研究表明，GBS的细菌表达基因在感染过程中起到了重要的调节作用。
通过研究细菌表达基因的调控机制，可以寻找抑制GBS感染的策略。
目前，研究人员已经鉴定出一些与GBS感染相关的细菌表达基因，如cspBA、cspBC等。
这些基因的研究有助于理解GBS感染机制，并为预防和治疗GBS感染提供新的思路。
GBS的致病因子研究取得了一定的进展，从表面抗原、溶血毒素、细菌内毒素到细菌表达基因，这些研究为预防和治疗GBS相关疾病提供了重要的理论依据和临床指导。
GBS的致病因子研究还存在一些问题，如研究方法的不完善、研究对象的局限性等。
今后还需要进一步加强研究，以推动GBS致病因子的深入了解和应用。
新生儿无乳链球菌感染的临床特点及药物敏感性分析[摘要] 目的了解新生儿无乳链球菌感染的临床特征和菌株耐药性，为国内新生儿B群链球菌（Group B streptococci，GBS）感染的预防性治疗和抗生素合理选用提供数据支持。
方法纳入40例分离出GBS菌株的新生儿，对临床特征和常见抗生素的耐药性进行分析。
结果患儿分离出的无乳链球菌对青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、奎奴普丁/达福普汀、万古霉素、替加环素、利奈唑胺和复方磺胺的敏感性很好，耐药率最高的是红霉素（72.29%），其次是克林霉素（59.85%）。
对喹诺酮类药物的耐药率也较高。
结论我国常规开展孕妇产道GBS筛查的地区极少，产道定植性GBS导致新生儿严重感染的可能性增加，西宁地区婴幼儿分离出的GBS菌株对大环内酯类抗生素的耐药率也较高，因此，正确把握新生儿GBS感染的临床特征，早期诊断并选择合理的抗生素有利于改善新生儿预后。
[关键词] 无乳链球菌，新生儿，临床特征，耐药Clinical Characteristics and Drug Resistance Analysis of Neonatal StreptococcusLactarius Infection[Abstract] Objective:To know the clinical features and drug resistance of neonates who infected with Streptococcus agalactiae. Methods :40 neonates were included in our research, from who the Streptococcus agalactiae were separated, clinical features and drug resistance were analyzed. Results :All the strains have a high sensitivity to Penicillin, ampicillin, cefotaxime, quinupristin / dalfopristin, vancomycin, tigecycline, linezolid and sulfamethoxazole. Erythromycin resistance rate was the highest (72.29%) , secondly Clindamycin (59.85%). They also have a high resistente rate to Quinolone. Conclusions :There’s rare region of China which carrying out routine GBS screening of pregnant women. The rate of neonates infected by GBS increases. The GBS trains isolated from neonates in Xining have a high resistant rate to common antibiotic. Therefore, the correct assessment of the clinical features of neonates who are infected by GBS, and select the appropriate antibiotic is necessary.[Key words] Streptococcus agalactiae; Neonates; Clinical feature; ResistanceB群链球菌（Group B streptococci，GBS），即无乳链球菌（Streptococcus agalactiae），在普通血平板上呈β溶血性，显微镜下显示为革兰阳性的链球菌，常定植于孕妇产道，在妊娠和分娩期间可通过母婴垂直传播感染新生儿，是产科重要的条件致病菌。
脑膜炎球菌性脑膜炎的病因治疗与预防脑膜炎球菌性脑膜炎是脑膜炎球菌性脑膜炎（Neisseriameningitis，Nm）化脓性脑膜炎。
致病菌从鼻咽侵入血液循环，最终局限于脑膜和脊髓膜，形成化脓性脑脊髓膜病变。
主要临床表现为脑膜刺激征，如突起发热、头痛、呕吐、皮肤瘀斑、瘀斑、颈部强直等。
脑脊液呈化脓性变化。
此外，脑膜炎球菌不能侵入脑膜，而只能表现为败血症，其中严重的可能是暴发性发作。
感染也可发生在上下呼吸道、关节、心包和眼睛。
这种疾病在世界各地都很常见，大大小小，儿童的发病率很高。
一、病因脑膜炎球菌是奈瑟菌属之一。
革兰阴性，肾形，直径约0.6～0.8μm，多成对排列，相邻，平面，有时四个相连。
新鲜的分离菌株有多糖荚膜。
在电镜下，细菌有外膜，厚度约8nm。
粘肽层或周质间隙是外膜和细胞质膜之间的厚度6nm。
这种细菌只存在于人体内，可以从细菌的鼻咽部和患者的血液、脑脊液和皮肤瘀伤中检测出来。
细菌可以在中性粒细胞内外看到。
细菌需要氧气，对培养基有很高的要求。
血琼脂或巧克力琼脂通常用于分离5%～10%二氧化碳在浓度下生长良好。
最适宜的温度是35~37℃，超过41℃或低于30℃均不能生长。
18~24h后菌落呈无色、半透明、光滑、湿润、有光泽的露滴圆形隆起。
细菌可以形成自溶酶，如果不及时转移，可以在几天内死亡。
它对寒冷和干燥也非常敏感，在体外很容易死亡，所以在收集标本后必须立即接种疫苗。
它对一般的消毒剂非常敏感。
糖发酵反应是识别奈瑟菌属的重要方法。
脑膜炎球菌发酵葡萄糖、麦芽糖，但不发酵乳糖、果糖和蔗糖可与奈瑟菌属中的淋球菌和乳糖发酵奈瑟菌区分开来。
这种细菌的荚膜多糖是分组的基础。
目前，细菌分为A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13一个菌群。
此外，还有一些菌株不能被上述菌群的抗血清凝结，称为未定群，占脑膜炎球菌带菌者分离的比例20%～50%，一般无致病性。
B群和C群体还可以根据菌体外膜的蛋白质抗原进行分类，导致临床发病者多为2型和15型。
儿童中枢神经系统感染的抗感染治疗策略一、细菌性脑膜炎（bacterial meningitis，BM）BM是细菌经血流、临近组织器官或直接通道抵达脑膜引起的炎症反应，表现为发热、头痛、颈抵抗和抽搐，脑脊液（cerebrospinal fluid，脑脊液）白细胞高、糖低和蛋白高，致残率和病死率高。
脑脊液中缺乏免疫球蛋白，补体介导的调理吞噬作用弱，清理病菌主要靠抗菌药物，早期合理应用抗菌药物是改善预后的关键。
颅内感染早期不能区分病毒还是细菌时，要兼顾抗细菌治疗。
选择对可能致病细菌敏感、容易透过血脑屏障、快速杀菌的抗菌药物。
1.病原菌和药敏的评估和证实：BM病原近年来变化较大，预防肺炎链球菌（Streptococcus. pneumoniae，Sp）、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌的疫苗接种显著降低BM 发病率。
可从年龄、颅外原发感染灶和感染场所评估病原。
（1）年龄：<3月龄BM 中大肠杆菌和无乳链球菌合计约占70%，其他为阴性杆菌、Sp、葡萄球菌和李斯特杆菌等；>3 月龄BM 中Sp 为首位，然后依次为葡萄球菌、阴性杆菌和脑膜炎球菌等。
（2）颅外原发感染灶：呼吸系统感染或部位不明确，常见病原为Sp、流感嗜血杆菌和金葡菌；肠道、胆管或泌尿道感染常为阴性杆菌和肠球菌；皮肤软组织感染葡萄球菌常见。
（3）院内获得BM：多为耐药的阴性杆菌、葡萄球菌和肠球菌。
脑脊液和血液是查找病原的常见标本，从肺泡灌洗液、尿液、脓液及分流管道里培养到细菌，需辨别定植或污染。
病原检测方法包括涂片、培养、特异性抗原抗体、核酸扩增、高通量测序，及感染部位的组织病理。
抗菌药物使用前采集血和（或）脑脊液标本是提高病原检出率的关键，如需延迟腰椎穿刺，可行血培养后予经验性抗菌治疗。
脑脊液细菌分离株的药敏与其他部位分离株相近，但Sp的脑脊液分离株药敏折点低于非脑脊液分离株折点。
我国儿童Sp 按脑脊液折点，对青霉素G、头孢曲松、万古霉素的敏感率依次为13%、44% 和100%。
无乳链球菌是婴儿期脑膜炎感染的常见病原菌。
无乳链球菌导致的细菌性脑膜炎常见反复、复发，发病率、致死率较高，常需要联合治疗，延长疗程。
本文通过临床药师参与的1例无乳链球菌致细菌性脑膜炎治疗方案分析，来阐述如何发挥药师的角色和作用。
1、病史摘要患儿男，2个月，体重5.4kg，以“发热1天余，抽搐3次”为主诉8月20日入院收住PICU，当月27日转到儿神经内科普通病房治疗。
现病史：患儿19日无明显诱因下出现发热，体温达38℃左右，无寒战，来本院就诊，查血常规未见异常，予“泰诺林”口服治疗，夜间抽搐一次，表现为双目凝视、四肢抽动，持续约数分钟自行缓解，未予重视，未处理，今体温达38.9℃（腋），再次抽搐两次，表现同上，不咳嗽，无气喘及面色紫绀，无呕吐，20日来我院就诊，查心电图、脑电图正常，拟“惊厥原因待查”收住入院，病程中患儿无腹胀、腹泻，无皮疹，目前患儿精神欠佳，奶量减少，大小便正常。
既往史：患儿系G1P1，胎龄34周+1天，因“胎膜早破6天、母亲发热、体温为37.9℃”于2013年06月15日在我院剖宫产娩出，转入NICU，诊断“1.早产儿2.低出生体重儿 3.新生儿肺炎 4.新生儿黄疸”住院治疗9天好转出院。
出院后母乳加奶粉混合喂养，现会抬头。
用药史具体不详体格检查：神清，精神欠佳，呼吸促，前囟饱，约1.0*1.0cm，口周不绀，咽红，双肺呼吸音粗，未及明显罗音，心律齐，各瓣膜区未及杂音，腹软，见脐疝，肝脏肋下1.5cm，质软，脾脏肋下1.0cm，质软，四肢肌张力正常，原始反射可引出，双侧Babinski 征阳性。
辅助检查：(20130819)血常规:CRP <8 mg/L |WBC 5.90 10^9/L|NE% 39.9 %|PLT 306.00 10^9/L(20130820)脑脊液常规检查(CSF)：白细胞计数1840 10^6/L，微浑，白细胞分类多个核60 %，潘氏蛋白定性阳性++脑脊液/生化：氯(干片法) 105.0 mmol/L，葡萄糖(干片法) 1.2 mmol/LCRP+异常细胞+血常规：异常细胞未找见，CRP 160 mg/L，白细胞计数5.30 10^9/L，中性粒细胞% 34.1%，血小板计数255.00 10^9/L，PCT>100.00 ng/ml入院诊断：惊厥原因待查，发热待查：化脓性脑膜炎待排、电解质紊乱：低钠血症、心肌损害、脐疝出院诊断：化脓性脑膜炎、败血症、肺炎、电解质紊乱、心肌损害、凝血功能障碍、脐疝2、主要治疗经过入院后行腰穿、头颅磁共振、脑脊液、血培养等相关辅助检查，明确诊断为化脓性脑膜炎，脑脊液、血液培养提示为无乳链球菌，先后予美罗培南联合青霉素，美罗培南联合万古霉素抗感染治疗，后患儿脑干听觉诱发电位结果异常，停用万古霉素改回青霉素治疗。
治疗过程基本顺利，腰穿复查脑脊液结果好转，精神反应可，奶量完成可，生命征平稳，予转入普通病房完成疗程。
入院历次脑脊液检查、培养报告：3、抗感染治疗方案4、分析与讨论本患儿2个月，发热，体温38.7℃，24小时内抽搐发作三次，无明显呼吸道、消化道、泌尿系感染表现，门诊已查脑电图示正常，癫痫、病毒脑可能性较小，神经系统细菌感染不能排除，有腰穿指征，入科当晚腰穿后结果回报：脑脊液常规检查(CSF)：白细胞计数1840 10^6/L，微浑，白细胞分类多个核60 %，潘氏蛋白定性阳性++；脑脊液/生化：氯(干片法) 105.0 mmol/L，葡萄糖(干片法) 1.2 mmol/L。
脑脊液外观浑，白细胞总数明显增多，糖含量降低，蛋白质含量增高，查体前囟饱，双侧Babinski 征阳性，化脓性脑膜炎诊断倾向明显。
1月龄以上的细菌性脑膜炎患儿，常见病原菌有肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌[1]，＜3个月患儿还应需考虑新生儿细菌性脑膜炎常见的致病菌，如无乳链球菌、大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌[1,2]。
2003-2007年美国统计的587例脑膜炎患儿中，肺炎链球菌和无乳链球菌致病的比例分别为35%和38%[3]，国内近年来文献报道的病原菌明确的细菌性脑膜炎病原学分析，和国外比较略有差异，革兰阳性菌，以葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌常见，革兰阴性菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌为主，且MRSA、产ESBL致病菌比例可超过50%[4,5,6]。
致病菌谱的差异考虑与国内抗生素滥用导致脑脊液培养阳性率较低（<50%）,敏感菌检出率低有关。
但也要看到产ESBL的革兰氏阴性杆菌比例很高，2012年新华医院检出的致病菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对三、四代头孢的耐药率均超过50%，2004年美国IDSA制订的细菌性脑膜炎治疗指南，2010年英国NICE发布的细菌性脑膜炎与脑膜炎球菌败血症指南关于>1月龄患儿的经验治疗方案为头孢噻肟或头孢曲松联合万古霉素，这显然已经不能很好的覆盖到革兰氏阴性杆菌造成的感染。
本例患儿初始经验予青霉素联合美罗培南抗感染。
青霉素钠剂量给予10万u/kg q6h静滴，美罗培南40mg/kg q8h静滴，用法用量符合脑膜炎情况下加量习惯。
但该方案不能很好的覆盖可能的耐药的肺炎球菌、葡萄球菌感染。
临床常考虑患儿34周早产，免疫力低下，单核细胞增生李斯特菌感染可能，若革兰氏阴性杆菌感染产ESBL可能，参考指南推荐氨苄西林与头孢噻肟联合的给药方案，给出了上述的青霉素钠与美罗培南联合方案。
单核细胞增生李斯特菌为革兰氏阳性杆菌，在自然界广泛分布，除了对头孢菌素、磷霉素天然耐药外，对大多数抗生素是敏感的，包括青霉素、美罗培南、万古霉素等[7]。
所以使用青霉素联合美罗培南是不能扩大抗菌谱，没有必要的，且考虑国内目前的细菌性脑膜炎的治疗疗程、剂量，两者导致神经系统毒性可能性大[8]。
建议临床抗感染方案可为万古霉素15mg/kg q6h静滴联合美罗培南40mg/kg q8h。
入院第二天，根据临床药师建议，予停用青霉素改为万古霉素15mg/k q6h静滴，覆盖可能耐药的致病菌，符合指南经验治疗推荐及国内致病菌情况。
建议万古霉素在美罗培南静滴2小时后开始静滴，减少听力损害的可能性[9]。
8月23日患儿血、脑脊液培养报无乳链球菌生长，对青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、万古霉素、利奈唑胺敏感，对克林霉素、四环素耐药。
无乳链球菌也称B组链球菌，是一种β溶血链球菌，寄生于人类消化道及泌尿生殖道的细菌，健康人群带菌率可达15%-30%。
目前普遍认为GBS是围产期严重感染性疾病的主要致病菌之一。
国外有报道母亲生殖系统有GBS定植，其经阴道分娩的新生儿50%可发生GBS定植[10]。
患儿虽然剖宫产出感染率较低，但为胎膜早破6天，母亲发热，各无菌体液皆培养出无乳链球菌，脑膜炎致病菌倾向明确。
指南首选青霉素或氨苄西林，备选三代头孢，选用前皆应考虑联用氨基糖苷类，如庆大霉素2.5mg/kg q8h。
无乳链球菌对β内酰胺类敏感，少见耐药菌株，国内外其耐药性监测都发现，数十年来，青霉素敏感菌株一直达90%以上[11,12]。
但无乳链球菌的青霉素耐受现象一直有在报道，青霉素耐受的比例由于检测方法不同比例从4%-30%波动,青霉素耐受机制为细菌编码自溶酶的基因缺陷，导致作用于细胞壁的抗生素对这类细菌杀菌效果延迟或下降[13,14]。
脑脊液致病菌清除快慢与脑膜炎的并发症发生几率相关[15]，故指南推荐应考虑联合用药，染性心内膜炎指南里也有类似推荐，虽然氨基糖苷类对各组链球菌的作用微弱，但联合β内酰胺类具有协同作用，可能的协同机制为细胞壁破外后，有利于氨基糖苷类进入胞浆发挥静止期杀菌作用[16]。
患儿美罗培南万古霉素联用两日来仍发热，热峰下降不明显，腰穿结果提示白细胞计数仍高，血常规CRP150，联合抗GBS感染应是有必要的。
但国内氨基糖苷类儿童用药经验较少，需要血药浓度检测以达到最佳协同作用，其耳、肾毒性也是临床医生面临考虑的问题，药师建议可根据培养及药敏结果，考虑青霉素联合利奈唑胺治疗，疗程21天，国内脑膜炎治疗常规使用28天。
利奈唑胺作用于细菌50S亚基，对链球菌也是杀菌剂，且透过血脑屏障，副作用较氨基糖苷类小。
需要指出利福平联合β内酰胺类对GBS无协同作用[17]。
万古霉素与美罗培南对青霉素耐受的GBS未见协同作用的报道。
昨日胸片提示两肺炎症，此虽无明显呼吸道症状、肺部阳性体征，但激素使用可能掩盖。
常见社区获得性肺炎的致病菌主要为病毒、肺炎链球菌、非典型病原体、革兰氏阴性杆菌少见，目前无菌体液培养提示GBS，细菌内毒素检测阴性，可考虑GBS为肺部炎症致病菌，推荐的青霉素联用利奈唑胺可很好覆盖及分布。
临床未采纳。
患儿26日脑干诱发电位检查提示异常听觉诱发电位，听力的损害不管是细菌性脑膜炎引起、早产儿神经功能不全引起还是药物不良反应引起，停用万古霉素调整抗感染方案是必须的。
患儿给予青霉素钠80万U q6h静滴，为60万u/kg.d，超过GBS脑膜炎推荐的45-50万u/kg.d，剂量偏大，其与美罗培南的联合评价如前所述。
5、总结与建议药师感受：临床医师经验性治疗现象多见，药师在理解掌握循证医学知识时，如何和临床医生交流，不硬套指南，在理论和我国现实耐药情况中取得最佳方案。
另外，药师在万古霉素药物动力学中，发挥自身专业知识，根据血药浓度调整给药方案，监测疗效避免不良反应，是扬长避短立足临床的好支点。
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