羟丙基倍他环糊精包合物制备

・３４・　中国兽药杂志　２００９，４３（１）：３４～３６／许亚改，等　

甲砜霉素羟丙基一Ｉ３一环糊精包合物　

测定方法和制备工艺　

许亚改，刘聚祥，刘静　

（河北农业大学动物科技学院，河北保定０７１００１）　［收稿日期］２００８—０８—２１　［文献标识码］Ａ［文章编号］１００２—１２８０（２００９）０１—００３４—０３　［中图分类号］ＴＱ４６０．７２　

［摘　要］　采取正交试验以包合物收得率、含药量和包合率为指标筛选最佳工艺，并用紫外分光　

光度法测定含量，优选羟丙基一Ｂ一环糊精包合甲砜霉素的最佳工艺。确定最佳条件为：包合温　度为５０℃，包合时间为１　ｈ，羟丙基一１３一环糊精与甲砜霉素摩尔比为１：１。　［关键词］　甲砜霉素；羟丙基一Ｂ一环糊精；包合物；正交试验　

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｍｅｎｓｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　

Ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ－－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｉ——１３——ｃｙｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　

ＸＵ　Ｙａ—ｇａｉ，ＬＩＵ　Ｊｕ—ｘｉａｎｇ，ＬＩＵ　Ｊｉｎｇ　（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＡｎｉｍａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＨｅｂｅｉ，Ｂａｏｄｉｎｇ，Ｈｅｂｅｉ　０７１００１；Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｓｔｕｄｉｅｄ　ｂｙ　ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｙｉｅｌｄ　ｒａｔｅ，ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｉｎ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ａｎｄ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ａｓ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｘ　ｏｆ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ＵＶ．Ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｗａｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　１：１　ｆｏｒ　ＨＰ　

制剂技术　２００９年第１８卷第９期　吲哚美辛羟丙基一Ｉｊｌ一环糊精包合物滴眼液的制备　蔡永豪　，张晓碧　，刘小飞　，郁引飞　（１．温州医学院附属眼视光医院，浙江温州　３２５０００；　２．浙江海康生物制品有限责任公司，浙江温州　３２５０００）　摘要：目的、建立吲哚美辛（ＩＤＭ）羟丙基一１３一环糊精包合物滴眼液的制备方法。方法采用饱和水溶液法制备，以紫外分光光度法测定制　剂＿中ＩＤＭ的含量并考察制剂的稳定性。结果ＩＤＭ质量浓度在５—２５＆ｇ／ｍＬ范围内与吸收度有较好的线性关系（ｒ＝０．９９９　８），平均回收　率为９７．６３％　，ＲＳＤ＝０．６１％（ｎ＝６），日内、日间精密度ＲＳＤ分别小于１．９３％和２．３４％（ｎ＝５）；制剂稳定性良好。结论该制备工艺简单，　质量控制方法可靠，适合于眼科临床用药。　关键词：吲哚美辛；羟丙基一Ｂ一环糊精；滴眼液；制备　中图分类号：１１９４５；Ｒ９８８．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—４９３１（２００９）０９—００３８—０２　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ一１３一Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｅｙｅ　Ｄｒｏｐｓ　Ｃａｉ　Ｙｏｎｇｈａｏ　，Ｚｈａｎｇ　Ｘｉａｏｂｉ　，Ｌｉｕ　Ｘｉａｏｆｅｉ。，Ｙｕ　Ｙｉｎｆｅｉ　Ｉ　１．Ｅｙｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｅｎｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｗｅｎｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ　３２５０００；　２．Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｈａｉｋａｎｇ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｗｅｎｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ　３２５０００）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ—Ｂ—Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｅｙｅ　Ｄｒｏｐｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｓａｔｕｒａｔｅｄ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｐｒｅｐａｒｅ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ—ｐ—Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｆｉｎ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｅｙｅ　Ｄｒｏｐｓ，Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉ￣（ＩＤＭ）一ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ＵＶ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｗａｓ。ｂｓｅⅣｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ＩＤＭ　ｃｕｒｖｅ　ｈａｄ　ｇｏｏｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　５—２５｝ｘｇ／ｍＬ（ｒ＝０．９９９　８），ｔｈｅ　ａｖｅｒａｇｅ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　９７．６３％．Ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒ—ｄａｙ　ａｎｄ　ｉｎｔｒａ—ｄａｙ　ＲＳＤ　ｗｅｒｅ　ｌｅｓｓ　ｔｈａｎ　１．９３％，２．３４％（ｎ＝５），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｗｉｔｈ　ｇｏｏｄ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ—Ｂ—Ｃｙｃｌｏｄｅｘ—　ｔｒｉｎ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｅｙｅ　Ｄｒｏｐｓ　ｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ　ｉｎ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｒｅｌｉａｂｌｅ　ｉｎ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ，ＳＯ　ｉｔ　ｉｓ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｕｓａｇｅ　ｉｎ　ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ；ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ—Ｂ—ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ；ｅｙｅ　ｄｒｏｐｓ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　吲哚美辛（ＩＤＭ）是一种强效非甾体类抗炎镇痛药，具有显著解　热镇痛作用，属弱酸性药物，在水中几乎不溶…。临床实践证明，由　于该药血药浓度存在“峰谷现象”，使用常规剂量时胃肠道和中枢　神经系统的毒副作用发生率高达３０％一５０％　。羟丙基一Ｂ一环　保留时间处未显示色谱峰（图２）。在此色谱条件下，黄芩苷理论塔　板数不低于３　０００，且黄芩苷峰与其他物质峰的分离度符合要求。　线性关系考察：精密吸取黄芩苷贮备溶液（０．４０８　ｍｇ／ｍＬ）１．０，　２．０，３．０，４．０，５．０　ｍＬ，分别置１０　ｍＬ量瓶中，用甲醇稀释至刻度，　摇匀，配成系列质量浓度的对照品溶液，各进样２０　Ｌ，测定峰面　积。以峰面积积分值ｙ为纵坐标、黄芩苷进样量（　ｇ）Ｘ为横坐标　绘制标准曲线，得回归方程Ｙ＝１　７６１．５３３Ｘ＋２６．３８６，ｒ：０．９９９　４　（ｎ＝５）。结果表明黄芩苷进样量在０．８１６　０～４．０８０　ｐＬｇ范围内与峰　面积线性关系良好。　精密度试验：准确吸取对照品溶液２０　，重复进样５次，依法　测定。结果黄芩苷峰面积的ＲＳＤ＝０．８１％（ｎ＝５），表明仪器精密度　符合要求。　稳定性试验：取同一供试品溶液，分别于制备后０，２，４，６，８，１０　ｈ　时进样，依法测定。结果黄芩苷峰面积的ＲＳＤ＝１．０２％（ｎ＝６），表　明供试品溶液在１０　ｈ内稳定。　重现性试验：取同一批样品５份，按供试品溶液制备方法及测　试条件测定。结果黄芩苷的平均含量为０．５７３　２　ｍｇ／ｍＬ，ＲＳＤ＝　０．９３％（ｎ＝５），表明方法重现性良好。　加样回收试验：精密吸取已知黄芩苷含量为０．５８１　２　ｍｇ／ｍＬ　的供试品溶液２．０　ｍＬ各６份，分别精密加入黄芩苷贮备溶液（含　量为０．４０８　０　ｍｇ／ｍＬ）５．０，５．０，３．０，３．０，１．０，１．０　ｍＬ，依法测定含　量并计算回收率。结果见表１。　２．２．４　样品含量测定　依法测定了３批制剂。结果３批制剂的黄芩苷含量分别为　・３８・　糊精（ＨＰ—Ｂ—ＣＤ）是Ｂ一环糊精与ｌ，２一环氧丙烷缩合而成的亲　水性衍生物　，毒性小，溶血性低，被认为是极具潜力的注射用辅料　之一ｌ４】，它可以包裹许多种水不溶性药物形成水溶性包合物。笔者　采用ＨＰ—Ｂ—ＣＤ对ＩＤＭ进行增溶，制得较稳定的滴眼剂，现将其　表１　黄芩苷加样回收试验结果（ｎ＝６）　

第３１卷第４期　２００８年ｌ２月　南京师大学报（自然科学版）　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＮＡＮＪＩＮＧ　ＮＯＲＭＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　Ｖ０１．３ｌ　Ｎｏ．４　Ｄｅｃ，２００８　

甲砜霉素一羟丙基　一环糊精包合物的制备和鉴定　

葛竹兴，张小华　

（江苏畜牧兽医职业技术学院，江苏泰州２２５３００）　

［摘要］　采用溶液搅拌法制备甲砜霉素一羟丙基　一环糊精（ＴＡＰ—ＨＰ－ｆｌ－－ＣＤ）包合物，用Ｘ射线衍射法（ＸＲＤ）、　差示扫描量热法（ＤＳＣ）和红外分光光度法（ＩＲ）对包合物进行鉴定，并用高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）分别测定ＴＡＰ　在水中和包合物溶液中的溶解度．结果表明：甲砜霉素与羟丙基１Ｂ・环糊精能形成包合物，且能显著提高其溶　解度．　［关键词］　甲砜霉素，羟丙基　一环糊精，包合物，制备，鉴定　［中图分类号］Ｏ６４１．３　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－４６１６（２００８）０４－００７４－０６　

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　ｏｆ　

Ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ－Ｈｙｄｒ０ｘｙｐｒｏｐｙｌ　－Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　

Ｇｅ　Ｚｈｕｘｉｎｇ，Ｚｈａｎｇ　Ｘｉａｏｈｕａ　

（Ｊｉａｎｇｓｕ　Ａｎｉｍａｌ　Ｈｕｓｂａｎｄｒｙ　ａｎｄ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｔａｉｚｈｏｕ　２２５３００，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ—ｈｙｄｍｘｙｐｍｐｙｌ　一ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗａｓ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｓｔｉｒｒｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ，ｔｈｅ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗａｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｙ　Ｘ—ｒａｙ　ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＤ），ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ）　ａｎｄ　ｉｎｆｒａｒｅｄ　ａｂ￣ｒｐｔｉｏｎ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＩＲ）．Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ　ａｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｎ—　ｃｒｅａｓｅｄ　ｗｈｅｎ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｉｓ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｂｙ　ｈｙｄｒｏｘｙｐｍｐｙｌ　－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ，ｈｙｄｒｏｘｙｐｍｐｙｌ　－．ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　

羟丙基环糊精的性质及包合技术的原理 1环糊精的定义及发展近况 环糊精是由淀粉经环糊精葡萄糖转移酶作用环合后得到的由六个以上葡萄糖连接形成的环状低聚化合物。它是一种白色、结晶粉状，味甜、不吸湿，其稳定性同甘蔗或淀粉相似，可保存数年不变性或降解。环糊精的分子结构为六个以上葡萄糖以α-1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖。其中常见的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精三种（见图1-1），分别有六个、七个和八个葡萄糖分子结构。 其中β-环糊精生产工艺简单，成本较低，是目前唯一工业上能大量生产且应用广泛的环糊精产品。但是，由于β-环糊精在C2、C3羟基之间形成分子内氢键，导致其在水中溶解度较低（1.85g/100ml, 20℃），限制了β-环糊精的应用。研究者通过化学改性的方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使得环糊精能复合较大分子的客体物质, 并改善其功能特性。这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。目前，能工业级生产且有一定应用的化学改性环糊精主要有甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫乙基-β-环糊精和乙酰基-β-环糊精等。特别是羟丙基-β-环糊精，水溶性大大提高，溶血性更低，可用作注射制剂添加物，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批，是目前最有应用潜力的环糊精材料。 羟丙基环糊精(Hydroxypropylcyclodextrin, HPCD)是环糊精的一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精2、3或6位羟基的H原子而得到。由于环糊精主要有α、β和γ三种，羟丙基环糊精也有HP-α-CDs、HP-β-CDs和HP-γ- CDs三类。环糊精自上世纪末发现以来，由于良好的包合性能，并且基本没有毒性，价格也逐步降低，其应用领域不断扩大，应用量逐年增加，相关文献的数量也直线上升。 本文将详细介绍羟丙基环糊精的结构、功能和安全性性，分析羟丙基环糊精包合物的形成与客体分子释放的机理，对其包合产品的目的进行简单阐述及对环糊精的应用进行前景展望。 2羟丙基环糊精的结构与功能 环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成6位取代物6-羟丙基环糊精，弱碱性条件下则易形成2-羟丙基环糊精（见图2-1）。