羟丙基-β-环糊精的合成及其表征

羟丙基-β-环糊精的合成及其表征

彭彩云;张耿;陈文明;殷小智;张剑波;王振涛

【摘 要】目的:建立合成羟丙基-β-环糊精的方法.方法:以β-环糊精为原料,在NaOH催化下,分别以环氧丙烷(C3H6O)和环氧氯丙烷为缩合剂合成羟丙基-β-环糊精;并研究了缩合剂、反应时间、反应温度及氢氧化钠浓度对产率的影响. 结果:以环氧丙烷为缩合剂,当反应物配料比为n(NaOH)∶n(β-CD)∶n(C3H6O)为10∶1∶10,30℃下反应24 h,可以获得37%的收率,羟丙基-β-环糊精的平均取代度为2.82.结论:以环氧丙烷为缩合剂能较高产率地合成羟丙基-β-环糊精.

【期刊名称】《中国医药导报》

【年(卷),期】2010(007)036

【总页数】3页(P30-31,51)

【关键词】环氧丙烷;羟丙基-β-环糊精;合成;取代度

【作 者】彭彩云;张耿;陈文明;殷小智;张剑波;王振涛

【作者单位】湖南中医药大学药学院,湖南长沙,410208;湖南省中药学重点学科/湖南省教育厅中药现代化研究重点实验室,湖南长沙,410208;湖南中医药大学药学院,湖南长沙,410208;湖南中医药大学药学院,湖南长沙,410208;湖南中医药大学药学院,湖南长沙,410208;湖南中医药大学药学院,湖南长沙,410208;湖南中医药大学药学院,湖南长沙,410208

【正文语种】中 文

【中图分类】R914.5

环糊精（cyclodextrin，CD）以自上世纪末发现以来，由于其良好的包合性能，在药用辅料中有重要作用[1]，但由于其在水中的溶解度较低（1.85g/100 ml，20℃），并有一定的肾毒性和溶血性，限制了β-环糊精的应用[2]。如将羟丙基引入分子中与羟基进行烷基化反应，破坏了β-环糊精分子内的氢键形成，得到功能特性明显改善的羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD），主要表现为以下几个方面：①在常温下水溶性很高，一般都超过50%；②对客体药物的选择性与助溶作用于β-CD有所不同；③肾毒性降低；④在人体内基本上不被分解代谢，也不蓄积；⑤与药物形成的复合物对药物有促释作用，使药物在生物体内迅速释放；⑥表面活性降低，溶血活性降低，使用更安全。因此β-CD在药剂学方面有更广泛的应用[3]。一般HP-β-CD的合成方法多采用环氧丙烷、环氧氯丙烷[4]作为缩合试剂，在低温或室温下进行反应。本文在文献研究基础上对这两种缩合剂进行了比较，并研究发现以环氧丙烷为缩合剂能获得较高收率，对产品进行了结构、理化常数、平均取代度的测定，考察了反应时间、反应温度及氢氧化钠浓度对产率的影响。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

ANALECTdS-20型红外光谱仪；TU-1900型双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；RE-52A型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；X-4数字显示显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）。

β-环糊精由天津市迪博化工有限公司提供，使用前重结晶一次，在110～120℃下干燥4 h；732型强离子交换树脂（上海三浦化工有限公司），使用前用1 mol/L的盐酸浸泡24 h后水洗至中性；环氧丙烷、环氧氯丙烷、氢氧化钠、无水乙醇、浓盐酸、丙酮、正丙醇、乙酸乙酯、甲醇、1，2-丙二醇、茚三酮、浓硫酸均为分析纯。 1.2 羟丙基-β-环糊精的合成

1.2.1 以环氧丙烷为缩合剂

称取4g氢氧化钠固体溶于106 ml水中，冷却至室温后缓慢加入β-环糊精9.08g，搅拌至完全溶解，在20～30℃下缓慢滴加5.6 ml环氧丙烷，并于相应温度反应24 h。用预先处理好的树脂中和反应液至pH=7。抽滤除去树脂，将滤液在45～50℃下减压蒸馏浓缩至黏稠状。缓慢加入无水乙醇，边加边剧烈振摇，至不再有白色沉淀析出为止。抽滤，将滤液减压蒸馏至糖浆状。加一定量丙酮搅拌脱水，抽滤后得产品。在室温下真空干燥24 h即得无定形HP-β-CD。

1.2.2 以环氧氯丙烷为缩合剂

将6.17g氢氧化钠溶于30 ml水，缓慢加入20g β-环糊精。搅拌至完全溶解，将溶液冷却至室温后倒入250 ml三口烧瓶，一边搅拌一边缓慢滴加4.5 ml环氧氯丙烷。滴完后在室温下反应1 h，然后加入浓盐酸中和反应液至pH=7。减压蒸馏除去大部分水，加入无水乙醇，剧烈搅拌至无白色沉淀析出为止。抽滤得无色的乙醇溶液，减压蒸馏除去乙醇得到白色糖浆状物质。用丙酮除去剩余水分，真空干燥得到无定型白色粉末。

1.3 合成产物的分析测试及结果

1.3.1 TLC试验

产品经 TLC 检测，展开剂[6-7]V（丙酮）∶V（甲醇）∶V（水）=5∶1∶1，碘蒸气显色，Rf=0.53，无杂质斑点。 Bp：274～285℃；在水中的溶解度≥75.3g/100 ml，当其浓度低于40%（w/v）时流动性好、不黏稠。

1.3.2 产品的红外光谱

见图1。产品在1 020～1160 cm-1处出现强吸收峰为C-O的特征峰，3 450

cm-1处出现强而宽吸收峰为O-H的特征峰。产品的红外光谱与β-CD无显著性差异，说明产品的基本骨架未变，仍然保留了环糊精的包合能力。

1.3.3 平均取代度测定[8]

1.3.3.1 标准曲线的绘制：参照文献[8]绘制标准曲线，得方程：A=6.112 35C-0.009 16 （r=0.995 3）。见表1。

1.3.3.2 平均取代度的测定：参照相关文献，测得样品溶液在588 nm处平均吸光度为2.423 0，通过标准曲线查出相应丙二醇的含量，乘上换算系数0.776 3，代入标准曲线方程得样品溶液浓度为0.397 9 ml/L，计算得A，代入式得产品的平均取代度DS为2.82。

表1 吸光度值测定结果Tab.1 Test results of absorbance indifferent

concentration浓度（ml/L）0.02 0.08 0.14 0.20 0.26吸光度0.164 1 0.467 4

0.817 7 1.104 2 1.679 4

2 结果

2.1 缩合剂的影响

研究发现采用环氧丙烷作为缩合剂获得产品产率远高环氧氯丙烷。原因是环氧氯丙烷是形成环糊精聚合物的交联剂，碱性室温条件下，除了少量生成HP-β-CD外，大部分生成水溶性的低分子聚合物（MW3 000～6 000），此低聚物在水中极易溶解，其水溶液具有中等黏度。因此导致合成时，加入无水乙醇不能有效分离HP-β-CD与未反应的β-CD及此水溶性的低聚物，导致产率极低；而采用环氧丙烷作为反应试剂，无水溶性低聚物生成，故加入无水乙醇能够地有效分离出HP-β-CD，也可以分离出未反应的β-CD，回收率较好，并且分离时用强酸型阳离子交换树脂代替浓HCl中和氢氧化钠，产品中不含有无机盐杂质，纯度较高。

2.2 反应机理

β-环糊精和环氧丙烷在氢氧化钠的催化作用下以SN2机理进行亲核取代反应。在碱催化下，β-环糊精上的2-位羟基生成烷氧负离子，而后进攻环氧丙烷空间位阻较小的一侧，生成新的烷氧负离子，新烷氧负离子夺回质子而生成醇羟基[9]。其中，第一步是决速步。理论上增加反应温度、延长反应时间在一定程度上均可以增加反应产物的平均取代度[10]。

2.3 反应温度对产率的影响

见表2。

表2 反应温度对HP-β-CD产率的影响Tab.2 Effect of reaction temperature

on the productivity of hydroxypropyl-β-cyclodextrin反应温度（℃）20 25

30产率（%）31.04 35.68 37.01

由表2可知，反应温度在30℃时产品的产率最高。温度太高和太低都不利于产物产率的提高，因为环氧丙烷的沸点比较低，反应温度升高会使环氧丙烷部分挥发，还可能导致环氧丙烷在碱性条件下水解并发生聚合反应，增加分离纯化工作的难度，当反应温度太低时会抑制β-CD在2-位羟基反应的进行[11]。

2.4 反应时间对产率的影响

延长反应时间能够明显提高HP-β-CD的产率。这是因为β-CD上的2-位羟基与催化剂NaOH生成烷氧负离子亲核试剂时的反应速率很慢，所以延长反应时间有利于提高产物的产率。

2.5 环氧丙烷用量的影响

实验结果表明，n（NaOH）∶n（β-CD）∶n（C3H6O）=10∶1∶10 时，减压蒸馏除水后所得黏稠物质略带淡黄色，结果较好。加大C3H6O的用量，所得黏稠物颜色越黄，并且加入环氧丙烷的过程，若加入速度太快，环氧丙烷局部浓度过大，容易形成不容易除去的聚丙二醇，增加分离纯化工作的难度。因此，环氧丙烷应缓慢滴入反应体系中，控制在30～60 min时间内滴完较好。

2.6 无水乙醇加入量的影响 实验结果表明，无水乙醇加入量过少，不能将未反应的β-CD完全与产品HP-β-CD分离，导致产品不纯，加入量过大，使后处理时蒸溶剂的工作量增大。反应物用量β-CD和环氧丙烷分别为9.08g和5.6 ml时加入无水乙醇约200 ml，结果较好。

2.7 氢氧化钠浓度的影响

NaOH一方面起催化剂作用，另一方面增大β-CD在水中溶解度，其浓度和用量对产物取代度和产率影响不是很大，但是氢氧化钠浓度太高时会使环氧丙烷分解，浓度太低时会使水的用量加大，而使后处理时蒸溶剂的工作量增大[12]。本实验结果表明，氢氧化钠浓度为3%时比较好。

3 结论

本实验表明，采用环氧丙烷作缩合剂所得HP-β-CD产率远高于环氧氯丙烷为缩合剂的产率。以环氧丙烷作缩合剂时，反应物配料比为 n（NaOH）∶n（β-CD）∶n（C3H6O）为 10∶1∶10，NaOH浓度为3%时，30℃下反应24 h，可得到取代度为2.82的 HP-β-CD，收率为 37%。

[参考文献]

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