环糊精包合物的制备方法

环糊精包合技术及其在中药药剂中的应用

发表时间：2017-12-25T13:59:10.660Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2017年6月第12期 作者： 许多河

[导读] 减少患者由于刺激性药物产生的不适，对提高患者用要依从性有一定的帮助，能够作为中药制备的主要手段在药物制造业中推广。

甘肃省酒泉市人民医院 甘肃酒泉 735000

【摘 要】目的：环糊精在我国制药行业中应用广泛，属于新型辅助材料的一种。在中药药剂的制作中，环糊精包合技术能够改善药物口感、减少药物的刺激，提高药物的稳定性，是提高药物使用效果、减少药物流失的主要制备方式。尤其中药制剂中，许多药物存在臭

味、酸味等异位，通过环糊精包合技术能够有效掩盖气味，减少药物挥发对药效的影响。本文对环糊精包合技术的技术原理、制备方法以

及应用价值进行探讨，总结如下。

【关键词】环糊精包合技术；中药药剂；应用价值

环糊精是淀粉酶分解环合后产生的化合物，能够包合在其他材料和物质外作为“膜”，保护物质成分。环糊精与19世纪发现，但一直应用在工业生产中，直到20世纪中旬，科学家对环糊精包合的合理性、安全性进行研究，并将环糊精应用在可食用工业、食品业、医药业当

中，成为药物被膜应用在制药当中。环糊精的药用价值主要体现在对药物储存、制备成本的降低，尤其对中药药剂的制备，传统中药制备

方式的时间长、工艺复杂，但药物储存时间相对较短，药效也无法得到有效的保障，尤其在挥发性成分保留、热敏成分的保留等领域中，

传统药物制备方式无法满足制药需求。环糊精包合技术在中药制备中的应用能够有效解决上述问题，本文对环糊精包合技术在中药药剂中

的应用进行分析。

一、环糊精性质研究

环糊精属于淀粉酶分解、环合产生的化合物，环糊精的同系物较多，主要包括α-环糊精、β-环糊精以及γ-环糊精，上述三种环糊精都能够通过X射线、核磁共振检查观察到其分子结构，分子结构呈现出环形特点，上窄下宽的结构与环形结构共同组成中空的圆筒形，这三种环

右佐匹克隆-β-环糊精包合物的制备及表征

王明仲;张洪

【摘 要】目的 研究右佐匹克隆-β-环糊精包合物的最佳工艺条件.方法 采用饱和水溶液法,以包合物收率、包合率及溶出率为考察指标,通过正交设计筛选出制备包合物的优选条件.结果 优选包合条件为:右佐匹克隆与β-环糊精摩尔比1∶1,包合温度60 ℃,包合时间6h.通过红外光谱法、X线衍射法、差示扫描热分析鉴定,证实右佐匹克隆与β-环糊精已形成包合物.结论 该工艺简单可行,可为右佐匹克隆新剂型的开发提供依据.

【期刊名称】《医药导报》

【年(卷),期】2017(036)003

【总页数】5页(P325-329)

【关键词】右佐匹克隆;包合物;β-环糊精;正交实验

【作 者】王明仲;张洪

【作者单位】武汉大学人民医院药学部,武汉430060;武汉大学人民医院药学部,武汉430060

【正文语种】中 文

【中图分类】R971.3;T460.1

DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.03.020

右佐匹克隆(eszopiclone/dexzopiclone)又称右旋佐匹克隆或艾司佐匹克隆，具有比消旋佐匹克隆药效更强、不良反应更少的特点，用于成年人暂时性和慢性失眠症的长期治疗，能有效缩短睡眠潜伏期，延长睡眠总时间，提高睡眠质量，不伴有宿醉现象及停药反跳性失眠现象，是第一个被美国食品药品管理局(FDA)批准用于失眠的长期治疗药物[1-3]，目前国内已有仿制新药上市。

由于右佐匹克隆难溶于水，致其制剂生产(主药混合困难)及药效发挥受到很大限制。近年来有关右佐匹克隆制剂的研究较活跃，如微粉流化床包衣、缓释片等[4-6]，但迄今临床应用制剂形式单一，仅普通片剂上市，其味极苦。为方便临床应用，有必要提高其溶解度并矫味，以改善患者用药顺应性。

β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是由7个葡萄糖单体以环状束缚在一起、具有一定容量的稳定空腔结构，是一种亲水性物质，对碱、热和光均稳定，生产成本低，常被用作增溶剂、稳定剂和促渗剂等药用辅料，由于其独特的分子内空腔结构(空腔内径70～80 nm)，常被用于分子包合技术掩盖其他稍小分子物质的怪味、苦味。右佐匹克隆(相对分子质量388.81)分子大小适中，非极性强，适于β-CD空腔嵌入，因此将右佐匹克隆制备成右佐匹克隆-β-CD包合物不仅可以大大增加右佐匹克隆水溶性，而且有望掩盖药物的苦味。

药物研究　Ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｓｔｕｄｙ　中国民族ｔ￣，ｆａｌ医药　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ　・２３・　丁香挥发油Ｉ３一环糊精包合物制备工艺　高咏　。王志剑　１．辽宁省沈阳市食品药品检验所，辽宁沈阳１１００１３；２．辽宁省沈阳市和平区西塔社区卫生服务中心，辽宁沈阳１１０００２　【摘要】　目的：优选丁香挥发油Ｂ一环糊精包合物的最佳制备工艺。方法：采用正交设计方法，考察丁香挥发油（ｇ）与Ｂ一环糊　精（ｇ）的比例、包合温度及时间对丁香酚包合率及包合物收得率的影响，采用气相色谱法测定丁香酚的含量。结果：确定最佳工艺为丁　香挥发油（ｇ）与ｐ一环糊精（ｇ）的比例是ｌ：８，温度４０￣Ｃ，时间２．５ｈ。结论：此法准确、可靠，为丁香制备工艺和质量评价提供了一定　的科学依据。　【关键词】　丁香挥发油；丁香酚；正交试验　【中图分类号】Ｒ２８４．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１００７—８５１７（２０１２）ｌｌ一００２３—０２　丁香为桃金娘科植物丁香（Ｅｕｇｅｎｉａ　ｃａｒｙｏｐｈｙＵａｔａ　Ｔｈｕｎｂ．）的干燥花蕾。味辛、性温，归脾、胃、肺、肾经。　具有温中降逆，补肾助阳的功效，用于治疗脾胃虚寒，呃　逆呕吐，食少吐泻，肾虚阳痿…。研究表明，丁香的主要　化学成分为挥发油，其挥发油中主要含丁香酚（８０％～　８７％），１３一丁香烯（９．１２％），乙酰丁香酚（７．３３％）。丁　香酚有较强的药理活性，具有抑菌、麻醉、解热、抗氧化、　抗肿瘤、促进透皮吸收、祛蚊等多种药理活性　Ｊ。但丁香　酚的稳定性较差，易在制剂生产和贮藏过程中散失，影响　药效。为提高其稳定性，减少散失，可以采用８一环糊精　进行包合。本实验采用正交试验设计方法考察了不同因素　对丁香酚包合率及包合物收得率的影响，优选出丁香挥发　油Ｂ一环糊精包合物的制备工艺。　１仪器与材料　ＧＣ一２０１４Ｃ型气相色谱仪（Ｅｔ本岛津公司），磁力搅　拌器（上海雷磁新泾仪器有限公司）、ＤＲＰ一９０８２型电热恒　温培养箱（上海森信实验仪器有限公司）、ＥＲ一１８２Ａ全自　动电子天平（十万分之一，日本Ａ＆Ｄ公司）、丁香酚（中　国药品生物制品检定所），丁香挥发油（自制），其它试剂　均为分析纯。　２方法与结果　２．１正交试验采用ｋ（３）　正交设计法进行试验获得最　佳的包合工艺。分别对丁香挥发油（ｇ）与Ｂ一环糊精（ｇ）　的比例、包合温度及包合时间３个因素进行考察，每个影　响因素选取３个水平，因素水平表见表１；按ｋ（３）　正交　表进行实验，见表２。　表１因素水平表　按上述比例取Ｂ一环糊精，加水制成浓度为４％ｐ一环　糊精溶液，置于磁力搅拌器上（３００ｒ／ｍｉｎ），缓慢滴加挥发　油（２倍无水乙醇稀释），在不同温度下搅拌至规定时间，　４￣Ｃ冷藏２４ｈ，减压过滤，分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤滤　层，分别洗涤３次，每次ｌＯｍＬ，将滤层和滤纸一同取出，　６０￣Ｃ干燥至恒重，即得白色粉末状Ｂ一环糊精包合物。　２．２样品测定方法按因素水平表安排的正交试验称取干　燥包合物０．１ｇ，精密称定，精密加入正己烷２０ｍｌ，称定重　量，超声处理１５ｍｉｎ，放置至室温，再称定重量，用正己烷　补足减少的重量，摇匀，虑过，取续滤液作为供试品溶液，　采用上述条件注入气相色谱仪进行分析。　２．３丁香酚测定方法采用气相色谱法。色谱条件：色谱　柱（２ｍ　Ｘ２ｍｍ），以聚乙二醇２００００（ＰＥＧ一２０Ｍ）为固定　相，涂布浓度为１０％；检测器：Ｆ１Ｄ；柱温：１９０￣Ｃ；检测　器温度：２３０ｏＣ；进样口温度：２３０℃；Ｎ２流速４０ｍｌ／ｍｉｎ，　Ｈ２流速４０．０ｍｌ／ｍｉｎ，Ａｉｒ流速：４００ｍｌ／ｍｉｎ；进样量：１ｔｘＬ。　２．４计算方法由于丁香酚包合率、包合物收率对实验结　果都有显著的影响，故采用加权综合评分法进行比较。对　各指标的数据进行归一化，其中丁香酚包合率、包合物产　率的权重系数根据重要性程度分别确定为０．７和０．３。按下　面两个公式计算，考察结果见表２，方差分析结果见表３。　（，）丁香酚包含率＝所覆　睾亭　言玉要　Ｘ　１００％：　（２）包合物收率＝　ｘ１００％ｇ　ｇ；Ｂ一环糊精重量（）＋挥发油重量（）　’　（３）综合评分＝ｏ．７×亍　ｘ１００％＋０．３　×　ｘ１００％　表２　Ｌ９（３　）正交试验表　（下转第２５页）

Ｓｔｒａｉｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｖｏｌ　１　４　Ｎｏ．５　２００２　

素混合物指示剂约１Ｏｍｇ，然后用０．０５ｍｏｌ・Ｉ　的　

ＥＤＴＡ一２Ｎａ滴定液滴定至溶液由酒红色变为深蓝色　

止，终点蓝色突跃明显。　

２．２对照试验精密量取检品２ｍｌ，加蒸馏水３ｍｌ，　

再加氨一氯化铵缓冲液５ｍｌ，仍用铬黑Ｔ当指示剂少　

许，然后用０．０５ｍｏｌ・Ｉ　的ＥＤＴＡ一２Ｎ　滴定液滴　

定，此时终点蓝色突跃不明显，终点难以判断。　

３　Ｃ　、Ｍ：　总量计算　

一般采用以消耗滴定液的毫升数来控制判断产　

品合格与否。Ｖ一半，若按理论值计算则：Ｖ。　ｑ一　

一２．ｓ９ｍ－；Ｖ　。　一　一　

０．７４ｍｉ。应总消耗ＥＤＴＡ一２Ｎ　滴定液为２．５９ｍｌ十　

０．７４ｍｌ一３．３３ｍｌ，若本品按注射剂允许误差范围为　

±５　７／５计算，故应消耗ＥＤＴＡ一２Ｎａ液在３．１６～　

３．５０ｍｌ范围内，才确认产品合格。若ＥＤＴＡ一２Ｎａ液　

浓度不是０．０５ｍｏｌ・Ｌ　时则需给予校正。　

表１　人工肾透析液用不同指示剂所消耗ＥＤＴＡ一２Ｎａ滴定液毫升数比较　４人工肾透液测Ｃ　、Ｍ：　总量时，用不同指示剂，　

所消耗ＥＤＴＡ一２Ｎａ滴定液毫升数比较（见表１）。　

５讨论　

５．１　《福建省医院制剂规程》中人工肾透液测Ｃ　、　

Ｍ：　总量，采用铬黑Ｔ当指示剂，使滴定终点突跃不　

明显，终点难以判断；本文改进用钙紫红素当指示　

剂，滴定至终点由酒红色突变为深蓝色十分明显。　

５．２表１说明，改进指示剂所消耗滴定液用铬黑Ｔ　

时消耗ＥＤＴＡ一２Ｎａ液毫升数高于用钙紫红素时消　

耗滴定液毫升数。　

５．３　钙紫红素与Ｃ；　、Ｍ：　的螫合物比铬黑Ｔ与　

Ｃ　、Ｍ：　的整合物解离度大，滴定中ｐＨ值变为１３　

左右，仍是钙紫红素解高度最大，故终点颜色突跃。　

５．４本文计算Ｃ　、Ｍ：　总含量方法容易与实践使　

用相符合。　

参考文献　［１］中国医院制剂规范．第一版，卫生部药政局编．Ｐ．２２２．　［２］福建省医院制剂规程．１９８４年１月版，福州．福建省卫生厅，　Ｐ．１　５６．　［３］人工肾透液中氯化镁含量测定方法改进．中国医院药学杂志．　０Ｏ　、（　）：１　９２．