血栓性微血管病和肾脏-苏俊

血栓性微血管病和肾脏摘要血栓性微血管病变可以表现出多种疾病如微血管病性溶血性贫血和器官损伤，包括AKI，并且都以血小板减少为其特征。

它可能与发病率和死亡率重要有关，但是经过一个系统的调查方法可以发现通过迅速启动支持管理，在某些情况下，有效的特定治疗可以产生良好的结果。

这篇综述总结了血栓性微血管病的分类，病理学，流行病学，特征和发病机制，并概述了一种实用的诊断和管理方法。

介绍血栓性微血管病变（TMA），是一种以血小板减少症，微血管病性溶血性贫血（MAHA）和器官损伤（1,2）的临床表现为特征的病理性描述。

它可以表现为多种形式和外在表像，但是AKI常常是显而易见的，因为它们有一个共同的突出特征是：肾小球的循环对其内皮细胞的损伤和闭塞具有倾向性（3）。

早期的认识很重要：TMA与死亡率和发病率显著相关，包括ESRD，虽然迅速启动的支持和特定的处理可以改善预后。

特别是在阐明致病机制之后并且引入有效的治疗方法后，血小板减少性紫癜（TTP）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）等血栓形成的疾病的预后已经彻底改变。

然而，挑战和争论仍然存在。

在这篇综述中，我们将讨论TMA的分类，病理学，流行病学，特征，和发病机制，并概述一个诊断和处理的方法。

血栓性微血管病的分类TMA的分类是具有一定的挑战性和持续发展的。

历史分类是基于临床发现为基础：TTP是以神经系统受累为主导，HUS是以肾脏系统受累为主导。

随着对分子不来的的更深入的理解，分类逐渐进化：TTP是由于严重的ADAMTS13缺乏导致，HUS是由于产生毒素的大肠杆菌（STEC-HUS）细菌感染所引起，因此aHUS被广泛用于所有其他原因导致的TMA。

研究发现aHUS患者血清中有补体作用的血清比例失调，随后将会导致出现另一个亚组即补体介导的TMA（2,4）。

应该认识到历史的和现代的有关TMA的命名具有差异性，解释起来那是相当的困难：aHUS可以具体指补体介导的TMA，或更松散地应用于任何TMA，除了TTP或STEC-HUS之外。

在这篇综述中，我们采用了补体介导的aHUS的术语来定义当我们病因明确时，用aHUS的术语来定义当原因不明时。

目前的分类描述了主要的TMA，称为获得性TMA （例如，因子H（FH）自身抗体，ADAMTS13自身抗体）或遗传性TMA（例如，补体突变，ADAMTS13突变）；二级TMA；和感染有关的TMA（2）（图1）。

虽然对于讨论来说这是一个有用的框架，但是这些条款并没有考虑到越来越多的患有潜在的疾病危险因素的患者，往往需要一些触发的机制TMA才会表现出来。

另外，还有愈来愈多的报道艾库组单抗（治疗阵发性夜间血红蛋白尿的新药）无反应，更细的临床分类是介绍一下对艾库组单抗有反应和没反应的TMA。

病理TTP的特征在于大乎寻常的vWf多聚体和富含血小板的血栓在毛细血管和小动脉中的异常表达（5），虽然目前的做法中病理性的标本很少拿到，但是在血清中的补体介导aHUS和其他具有更明显AKI的TMA中，肾活检的频率更高，尽管这不是诊断的必要条件。

病理结果反映组织了对内皮损伤的反应，包括活动期内皮肿胀和系膜溶血病变，以及基底膜在慢性病变中的双重轮廓改变（图2）（综述Goodship等。

（6））。

显性纤维蛋白血小板血栓形成可能没有TMA的肾活检，最近的研究建议重新分类微血管病，而不管有没有血栓形成（6）。

有证据显示TMA也被报道在一些肾小球疾病（7）和自身免疫疾病；然而，在已发表的临床病理学研究中，只有一小部分具有TMA病理学证据的个体同时具有临床和实验室证据（8,9）。

根据目前的知识，从组织病理学形态确定TMA的原因是不可能的，虽然这可能会随着进一步的研究而改变（6）。

临床和实验室特征TMA的临床表现反映了溶血和缺血性器官功能障碍，这取决于潜在的疾病病因；AKI是TMAs 一种常见的表现形式，虽然很少是严重特征TTP（10）。

肾外表现的微血管病变血栓形成已经有所报道，目前已经出版的数据主要观察那些补体介导的aHUS和和STEC-HUS（表1），虽然不知道它们是否是TMA的结果，是否是补体激活的直接影响，或是志贺毒素，或是AKI 的并发症，比如严重的高血压和尿毒症（6）。

确定的实验室特征包括由血小板聚集和消耗引起的血小板减少症以及MAHA，这可以通过外周血涂片后显微镜观察红细胞碎片来证实，这常常是由于局部的微循环中的湍流区域血小板聚集阻塞（1）。

升高的乳酸脱氢酶是细胞裂解和组织缺血的结果（1），触珠蛋白降低，直接抗球蛋白（Coombs）试验结果为阴性（肺炎球菌HUS除外）。

描述出了与AKI相关的肾脏局部缺血的结果。

只要进行常规生化和血液学分析就可以证实TMA的发生，检查的目的是确定潜在的疾病原因并排除其他鉴别诊断，最紧急的测试是ADAMTS13测定（图3）。

TMAsr 流行病学，发病机制和处理措施的总结在表2中。

原发性TMAs血清中补体介导的aHUS血清中补体介导的aHUS是一类由于血清中补体失调而导致的典型疾病。

补体系统是一个受监管的级联网络信号，它可以扩增到大于30个血浆量和细胞表面结合蛋白，并能事先进行详细的审查（11）。

关键的生理角色涉及到刺激炎症反应和调理作用和病原体的裂解，以保护宿主免受感染（特别是有荚膜的生物）；这是一个先天免疫系统基本的组成部分，它可以调节适应性免疫系统。

此外，它有利于处置潜在有害的免疫复合物和受损的宿主细胞（12）。

补体激活由三个途径启动：经典途径被免疫复合物激活或其他分子（例如C-反应蛋白）或激活凝集素途径是由蛋白质相互作用产生的病原体（11）。

旁路途径也可以通过模式识别分子，但至关重要的是，它是积极的反馈循环，由于自发的C3的水解作用（tickover）而组成激活突变基因活性，并由经典的和外源性凝集素途径来补充；这使其能够快速应对病原体，但也会让宿主易受旁路系统的损害，如果放大的级联效应未被及时发觉，正所谓“杀敌一千，自损八百”。

因此，这个系统需要受到血浆蛋白的严格调节，包括FH和因子I（FI），和细胞表面蛋白质，如膜辅因子蛋白（CD46）（13）。

这些监测系统或旁路途径中的缺陷可能会导致补充系统的功能失调，激活了末端血清补体系统途径和产生了过敏毒素C5a和膜攻击复合物（C5b-9），导致补体介导aHUS（图4）。

这些效应器分子与导致疾病之间的相互作用机制仍有待验证。

在补体介导的aHUS中，功能失调的补体系统的激活主要发生在内皮细胞表面，虽然血清补体水平异常可以观察到C3等成分，但是往往检测到正常水平的C3并不能排除补体介导的疾病（6,14）。

在许多其他TMAs中，可以发现补体激活的证据（血浆水平和组织染色），但是否这是就是原发事件，抑或疾病调节剂，或无关紧要的旁路现象尚未确定成立（13）。

遗传性血清补体介导的aHUSCFH突变相关的分子证据与aHUS之间的关系于1998年首次在基因研究中发表（15），从那时起，有许多研究确定了杂合子致病性激活突变编码旁路途径组分C3的基因和因子B，以及基因中的功能丧失突变编码调节器FH（包括CFH / CFHR融合），FI和CD46（在Kavanagh 等人[14]中综述）。

这些基因突变不是致病因素，而是不完全外显性的易患因素。

不完全外显性的疾病往往与年龄有关，据报道截止到70岁的携带单一突变基因的个体高达64％（6）。

这表明还有其他的疾病危险因素也产生了重要的作用。

大约有3％的患者不止一个突变，每增加一个突变就会导致外显率的上升。

单倍体（特殊的单核苷酸多态性制品）CFH和CD46中也可以修改外显率（14）。

总之，这些仍然不能回答为什么有些人直到寿终正寝也不发病的问题（是人品的问题嘛？）。

最好的解释是由于环境触发（例如，怀孕或感染）暴露了潜在的补体缺陷。

补体激活是许多这些触发事件的共同因素：它发生在正常的妊娠胎儿与母体相关联的胎盘中，并且是对感染的正常生理反应。

因此为家庭成员提供咨询并提供遗传筛选是重要的考虑因素。

历史上血清补体介导的aHUS的结果据一些先前的报道来说非常糟糕，肾移植术后的结果也是如此：复发率为68％，5年死亡患者的移植物存活率为51％（16）。

肾移植的预测结果很大程度上取决于潜在的遗传异常，风险最高的与CFH，CFB和C3突变有关和最低的与CD46突变有关（17）。

在没有依库珠单抗的时代，一些有血清补体蛋白缺陷的个体（如肝脏中合成FH，FI，因子B和C3 ），多选择肝肾联合移植术（14）；然而，短期风险是重要的，国际上的经验是有限的（18），因此有些人被考虑是不可移植的。

后天获得的血清中补体介导的aHUS与抗FH自身抗体相关的aHUS首次报道于2005年（19），作者进行了功能分析，表明有多重补体调节的机制遭到了破坏（20）。

与CFHR3和CFHR1的纯合子缺失有很强的联，蛋白质的编码是FHR3和FHR1（21），虽然机制不甚了解；CFHR3/1缺失是一种常见的多态性，并且并不存在于所有产生FH自身抗体的个体中（22）。

它主要出现在童年时代，经常有胃肠道前驱症状。

尽管自身抗体对于FI也有报道，但是他们很少见，而且功能相关性仍有待确定（23）。

血浆置换血浆置换（PE）仍然是最初的治疗方法，直到ADAMTS13活力可以检测到，能够排除TTP 诊断。

它应该在成年人中尽早开始检测一旦我们怀疑TMA的诊断。

此外PE也可以清除ADAMTS13自身抗体并替换在TTP中的ADAMTS13，同时也将替换aHUS中有缺陷的血清中补体和去除FH自身抗体和超功能补体介导的补体成分。

在儿童中，PE与高发生率的并发症有关（24），TTP很少见，因此PE不被认为是一线治疗，当依库珠单抗可用时。

在世界许多地方，依库珠单抗的成本仍然很高。

限制了它的临床使用，PE仍然是目前治疗补体介导的aHUS唯一方法（25）。

补体抑制疗法用补体抑制疗法来治疗血清中补体介导的aHUS，其工作原理已经被原发于血清中补体缺陷的发病机制所证实。

依库珠单抗是一种功能性阻断C5的重组人源化mAb，2013年发表的试验证明了其疗效（26）。

虽然这些是单一无对照研究而不是随机、对照研究，历史上的不良后果（最高为77％的CFH突变患者已经死亡或达到ESRD 3 - 5年）证明了这种研究设计的合理性（27,28）。

这些研究结果已在随后的推广研究中得到重复（29），前瞻性（非随机）研究（30,31）和队列研究分析（32）。

在前瞻性试验中，完整的TMA反应在依库珠单抗治疗成人（26）和儿童（31）26周之后达到了大约65％。

依库珠单抗获得美国食品和药品管理局和欧洲药品管理局的批准，2013年在aHUS中使用（实际考虑见表3）（33）。

在那些不能恢复肾功能的晚期患者中，复发率高肾移植术后高的复发率往往需要先发制人使用依库珠单抗（表4）（6,16）。