本课件首先对血栓性微血管病的发病机制进行了详细阐述，然后分别介绍了不同类型血栓性微血管病的临床特点，对血栓性微血管病的诊断与治疗进行系统描述，课件紧密结合最新研究进展，内容丰富新颖，层次分明。
学员通过本课件的学习，可以很好地掌握血栓性微血管病的诊断与治疗。
试述产神经氨酸酶肺炎链球菌引起HUS的机制。
一、概述（一）背景1925 年，首次报道血栓性微血管病，一位 16 岁女孩临床表现为贫血、紫癜、发热伴肾脏受累，检查发现急性溶血性贫血，病理检查发现伴有小动脉及毛细血管血栓形成。
1936 年，发现类似疾病，临床表现除贫血和血小板减少性紫癜外，还有血栓 - 血小板聚集。
1947 年， singe 发现一类疾病临床表现除发热、紫癜、肾脏受累外还有出血倾向，定义为血栓性血小板减少性紫癫（ TTP ）。
1952 年， svmmers 根据该类疾病的临床表现，进一步定义为血栓性微血管病，即 TMA 。
1955 年， Gasser 发现疾病的临床症状包括血小板减少、溶血性贫血和肾衰竭，命名为溶血性综合征（ HUS ）。
（二）定义血栓性微血管病（ thrombotic microangiopathy ， TMA ）是一组急性临床病理综合征，主要特征有：(1) 微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。
(2) 肾脏受累时多引起急性肾衰竭。
(3) 经典的 TMA ：溶血尿毒综合征, 血栓性血小板减少性紫癜（ TTP ）。
(4) 其它类型 TMA ：恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病等。
(5) 尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。
（三）发病机制（ 1 ）病因未明。
（ 2 ）微血管内皮细胞损伤是血栓性微血管病发生的关键。
与该疾病相关的致病因素包括细菌、外毒素和内毒素抗体、免疫复合物、药物、病毒等。
（ 3 ）病因不同，其发病机制也不完全一致，但都涉及到内皮细胞损伤的机制和遗传异感因素。
（ 4 ）一般认为：易感人群中内皮细胞的损伤可以引起一系列变化而造成广泛的微血管血栓形成。
•细菌感染引起的血栓性微血管病（ HUS ）主要致病微生物是产 VTEC 毒素的大肠埃希杆菌， Verotoxin-producing E.coli (VTEC) 。
典型大肠埃希杆菌 0157 ： H7 引起的 HUS 患者 ADAMTS13 的活性正常。
血清中也不存在 ADAMTS13 抑制性抗体。
有腹泻、出血性结肠炎的 HUS （ D ＋ HUS ） 90% 为 VTEC 感染，其中 70 ％为 0157 ： H7 大肠埃希杆菌感染。
下图为 D ＋ HUS 的发病机制。
（ 1 ）含有大肠杆菌食物进到肠腔，毒素与肠黏膜受体结合，引起细胞死亡，临床表现为腹泻。
（ 2 ）毒素进入肠道血液循环，肠黏膜血管网出血，引起出血性结肠炎。
（ 3 ）毒素进入肠道血液循环，和粒细胞结合，进入血管内皮系统，引起血管内皮系统损伤，即典型 HUS 。
Vero 毒素引起血管内皮系统损伤的机制有：（ 1 ）在较高的剪切力下， Vero 毒素可以促进血小板和血栓与内皮细胞的结合，微血管内皮细胞具有更多的 Vero 受体，因此 Vero 毒素引起的血小板活化和血栓形成较易发生在微血管网。
（ 2 ） HUS 患者的血浆中存在抑制内皮细胞产生 PGI2 的物质。
（ 3 ） WBC 与受损的内皮细胞之间的相互作用在 Vero 毒素相关 HUS 的微血管病变中的作用。
（ 4 ） WBC 在体外可以与内皮细胞黏附，并通过释放蛋白酶而降解内皮细胞的纤联蛋白， Vero 毒素可显著增加 WBC 对内皮细胞的黏附能力。
•溶血性尿毒症 HUS产神经氨酸酶肺炎链球菌与该疾病相关。
正常人红细胞、血小板和内膜细胞含有 TF 抗原，正常情况下这种抗原被 N 乙酰神经氨酸酶覆盖。
正常人血液中存在 TF 抗原的 IgM 抗体。
产神经氨酸酶神经肺炎链球菌感染患者降解 N- 乙酰神经氨酸酶，使 TF 抗原暴露，导致它内皮细胞损伤、血小板减少和红细胞减少，即 HUS 。
产神经氨酸酶肺炎链球菌引起的 HUS 溶血性贫血机理包括：（ 1 ）红细胞表面 TF 抗原与 gM 抗体结合，引起免疫反应，导致红细胞损伤。
（ 2 ）微血管内皮上的 TF 抗原与 IgM 抗体反应，造成内皮细胞损伤，引起微血管性溶血性贫血。
• TTP内皮细胞损伤引起 VWF 多聚体释放与 TTP 的发生关系密切。
（ 1 ） TTP 的发病机制。
1 ） TTP 主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且影响肾脏和脑血液循环。
内皮细胞损伤导致超大分子 ULVWF 多聚体释放同时存在 vWF 裂解酶缺乏。
2 ）先天 TTP 患者的富含血小板血浆受到剪切压力时，就会发生过度血小板凝集，这一过程由超大 vWF 多聚体（ ULVWF) 所介导。
3 ） ULVWF 并不是循环血浆中的正常成分，相反 ULVWF 经蛋白水解后以较小 vWF 聚合物形式参与循环。
（ 2 ） vWF 因子。
vWF 剪切酶活性异常是 TTP 主要发病机制之一。
vWF 因子主要储存在内皮细胞和血小板的Welbel-palade 小体，单体 225 kd ，细胞内为多聚体。
vWF 是内皮细胞的标志物，参与血栓形成。
内皮细胞损伤时可释放 vWF 。
（ 3 ） ADAMTS-13 。
ADAMTS-13 是 ADAMTS 蛋白家族成员，基因定位 9(q34), 编码 1427aa ，调节 vWF 活性。
ADAMTS-13 活性下降可导致 vWF 异常。
ADAMTS13 活性低与 TTP 明显相关。
活性降低常见原因有基因突变、自身抗体和抗 CD36 抗体形成。
1 ）基因突变：见于慢性复发性 TTP ，血浆中 ADAMTS-13 活性几乎为 0 。
该类疾病多为遗传性、家族性。
目前已发现 ADAMTS13 基因多个突变。
2 ）抗 ADAMTS-13 的自身抗体：①见于 70-80% 散发 TTP ；②获得性 TTP ；③ 48-80 ％ SLE 患者存在抑制 ADAMTS-13IgG 抗体；④噻氯匹定、氯吡格雷相关 TTP 的发病机制也属此类。
3 ）抗 CD36 抗体： CD36 （糖蛋白Ⅳ）是位于细胞表面的血小板反应受体，产生抗 CD36 抗体后，ADAMTS-13 不能与内皮细胞结合，从而不能从内皮释放出来异常巨大的多聚体。
非家族性 TTP 患者不仅存在抗 ADAMTS-13 的自身抗体，还存在抗抗 CD36 抗体形成。
与 VWF 异常相关的其他一些因素包括药物、骨髓或器官移植、妊娠、肿瘤放疗或化疗、艾滋病病毒感染、肝脏疾病等。
•补体系统异常引起的血栓性微血管病（ HUS ）HUS 患者血清 C3 水平下降，进入缓解期则恢复正常； 30-50% 非典型 HUS 由补体 H 因子、 I 因子或膜共同因子蛋白（ MCP CD46 ）的基因突变所致。
复发性和家族性患者补体显著降低，可能与遗传异常有关。
常染色体隐形遗传患者 H 因子水平仅为正常值的 10-50%, 此类患者 C3 水平持续低下，幼年就可发生 HUS 。
常染色体显性遗传患者则血清 H 因子水平正常，但功能异常，当发生感染时易发生 HUS 。
（ 1 ）血浆补体因子 H 与 HUS 。
补体因子 H 是一种蛋白，是家族性 HUS 的重要发病原因，约 14 ％的患者发病是由补体 H 缺陷所致。
血浆补体缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移吗等原因造成。
近年来研究证实：补体活化旁路途径中抑制补体活化的调节蛋白 H 因子的缺乏或功能改变可能与患者血清补体消耗引起降低。
H 因子、 I 因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体 C3 通过补体旁路途径过度活化，产生大量 C 3a 、 C5b 、 C5b9 ，导致血管内皮细胞受损、血小板黏附和聚集，形成血栓，发生 HUS 。
右图为补体激活途径，包括 MBL 途径、经典途径和旁路途径。
左图为 H 子与补体 C3 作用图。
H 因子、补体活化与 TMA 的关系见下图。
H 因子 -C 末端突变则不能结合到内皮细胞并灭活内皮细胞上的 C3bBb 。
（ 2 ） H 因子。
1) H 因子可以防止 C3bBb 复合物形成，加速 Bb 与 C3 转换酶之间的分离。
2) H 因子作为 I 因子的辅助因子来降解 C3b 。
3) H 因子本身有 2 个肝素结合点并可以介导与细胞外基质相互作用。
4) H 因子与对内皮细胞有潜在毒性的物质如病毒、细菌、毒素免疫复合物和某些药物接触后，可以启动局部血管内血栓形成，促使毛细血管内 C3bBb 转换酶形成和补体沉积。
5) 正常情况下， H 因子可以通过调节 C3bBb 的活性有效限制补体的沉积和血栓形成，当因子的生物利用度或活性存在先天缺陷， C3bBb 转换酶的形成和补体沉积则失控而已发生血栓性微血管病。
6) 位于染色体 Iq32 的 H 因子的基因可能与 HUS 的遗传异感性相关。
下图为 H 因子调控补体 C3 示意图。
•抗体及免疫复合物引起的血栓性微血管病（ TMA ）抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤，如同种异体器官移植的急性排异、自身免疫性疾病如 SLE 、肿瘤诱发的 HUS 、抗内皮细胞抗体等。
儿童 HUS-TTP13/14 为 IgG 和 IgM 型，可以固定补体。
（ 1 ）特异性自身抗体。
1 ） ADAMTS-13 的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 、系统性红斑狼疮。
2 ） H 因子的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 。
（ 2 ）药物。
1 ）抗肿瘤药物：A. Mitomycin (MMC) ： 2-10% 为丝裂霉素，可引起肾脏血管内皮细胞的损伤、抑制依前列醇的产生、促进血小板聚集核局部血管内凝血。
B. Bleomycin （平阳霉素）。
C. Cisplatin ( 顺铂）柔红霉素、阿糖胞苷等。
2 ）免疫抑制剂： CysA, FK506 、 HUS-TTP 直接损害血管内皮细胞、增加血小板聚集，减少内皮细胞产生活化的蛋白 C ；此外 CysA 还可增加血栓素 A 的释放、增加内皮素的分泌核减少依前列醇的产生； CysA 促使内皮细胞核单核细胞释放凝血活酶并增加 vWF 因子的释放。
3 ）抗血小板药物： Ticlopidine （抵克立得）：对内皮细胞有直接毒性作用；封闭血小板表面的二磷酸腺苷受体，从而抑制血小板糖蛋白 GPⅡb/ Ⅲa 受体的表达，影响血小板与纤维蛋白原和大分子的vWF 多聚体的结合。
4 ）其它。
（ 3 ）遗传易感性。
自 1980 年，已有 70 个家系（ 140 人）报道了 HUS/TTP 。
下图为遗传易感性参与内皮细胞损伤诱发 TMA 机制。
