N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺研究

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成及工艺研究的开题报告
一、选题背景和意义：
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（Boc-Gln-OH）是一种重要的氨基酸保护剂，
广泛应用于多肽合成、有机合成等领域，具有良好的水解性、易于操作、保护效果好等特点。

目前，Boc-Gln-OH的合成方法主要有以下几种：（1）直接反应丙酰氯和谷氨酰胺，生成Boc-Gln-OH；（2）合成中间体Boc-Glu(OtBu)-OtBu后，再与谷氨酰胺反应得到Boc-Gln-OH；（3）通过N-
硝基丙氨酸-（Boc）谷氨酰酯合成Boc-Gln-OH。

目前，以上合成方法存在着一些问题，如杂质较多、产率低、操作
流程复杂等。

因此，本研究旨在优化Boc-Gln-OH的合成方法，提高其产率和纯度，为其应用和开发提供更好的基础。

二、研究方法和步骤：
本研究将采用以下步骤进行：
1.合成Boc-Glu(OtBu)-OtBu；
2.对Boc-Glu(OtBu)-OtBu进行脱保护反应，得到Boc-Glu-OH；
3.与谷氨酰胺反应，得到Boc-Gln-OH。

合成过程中，将对反应条件进行优化，包括反应时间、温度、催化
剂种类及用量等因素的调节，并采用TLC、HPLC、NMR等方法对产物的纯度进行检测和分析。

三、预期结果和意义：
通过本研究，预计得到高产率、高纯度的Boc-Gln-OH，为其应用和开发提供更好的基础。

同时，本研究所优化的反应条件也有望为其他氨
基酸保护剂的合成提供借鉴和参考。

学校编码：10384 分类号密级机密学号：B200125015 UDC 厦门大学博士学位论文N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽的合成与反应研究Synthetic Study on L-Alanyl-L-Glutamine唐果指导教师赵玉芬教授申请学位级别：理学博士专业名称：有机化学论文提交日期：2004年6月论文答辩时间：2004年7月学位授予单位：厦门大学学位授予日期：答辩委员会主席：郭奇珍教授论文评阅人：郭奇珍教授黄培强教授靳立人教授江云宝教授袁有珠教授2004年月Synthetic Study on L-Alanyl-L-GlutamineDissertation Submitted toXiamen Universityin partial fulfillment of the requirementfor the degree ofDoctor of Natural ScienceByTang GuoDissertation Supervisor: Prof. Yu-Fen ZHAOAtDepartment of Chemistry, Xiamen UniversityJune, 2004厦门大学学位论文原创性声明兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成果。

本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在文中以明确方式标明。

本人依法享有和承担由此论文而产生的权利和责任。

声明人（签名）：年月日摘要谷氨酰胺（Gln）是机体内含量非常丰富的一种氨基酸，约占体内游离氨基酸的60%。

尽管给危重和营养不良患者补充Gln在生理上具有必要性，但由于Gln在水中溶解度很低以及在溶液中不稳定，加热产生有毒的物质，使其在肠外营养中的应用受到限制。

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（Ala-Gln）是一种性质稳定且易溶的二肽，进入体内迅速水解成Gln发挥其作用，对大面积的突发性创伤的病人具有重要作用，在非常时期，将对保障军人的健康，提高军队的战斗力有重大作用，使其在肠外营养中的应用日益受到重视，目前是完全依赖进口，在非常时期，将面临无药可买的情况。

L—丙胺酰—L—谷氨酰胺的合成丙氨酰-谷氨酰胺是肠外营养的一个重要的组成部分。

人们已经证明了丙氨酰-谷氨酰胺具有调节机体蛋白质合成、维持机体氮平衡、维护肠道完整性、增强机体免疫力以及保护肝脏的功能。

丙氨酰-谷氨酰胺已经在国外进入了工业生产阶段，而国内现阶段研究的合成方法步骤繁琐而造成最终产率较低，不利于工业生产。

基于此，本课题以L-丙氨酸为起始原料设计了一个新的合成路线，成功合成了L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，经离子交换树脂分离纯化得到了纯产品。

整个合成路线简洁，操作简单，所用试剂毒性低，便于管理。

产品丙氨酰-谷氨酰胺经核磁、质谱、熔点检测，各项指标均相符。

丙氨酰-谷氨酰胺新的合成方法开发成功。

标签：L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；合成；肠外营养TB1 引言谷氨酰胺是体内含量最为丰富的氨基酸之一。

作为机体必需氨基酸，对多种器官及组织细胞具有重要而独特的代谢功能。

但是，由于谷氨酰胺的水溶性（36g/L）并不好，故直接将谷氨酰胺用作肠外营养剂效果并不好。

而谷氨酰胺与丙氨酸缩合形成的二肽产物--丙氨酰-谷氨酰胺具有较好的水溶性（586g/L）。

同时，又因为在谷氨酰胺在溶液中不稳定，在加热灭菌时可生成有毒的谷氨酸和氨。

故，人们选用丙氨酰-谷氨酰胺作为肠外营养的一个重要组成部分，丙氨酰-谷氨酰胺在进入人体内可以很好的分解为丙氨酸和谷氨酰胺，且没有任何副作用。

丙氨酰-谷氨酰胺作为一种肠外营养剂在治疗和辅助治疗许多疾病发挥出了许多显著的功效。

丙氨酰-谷氨酰胺作为目前公认的肠外营养的一个十分重要的组成部分。

国内外都已公布了一些合成丙氨酰-谷氨酰胺的方法，但是这些方法要么步骤繁琐，要么要用到剧毒物质，不利于管理；要么成本过高，都不适合在国内进行工业生产。

基于以上原因，本课题研究内容包括：（1）设计一条合理简单可行的丙氨酰-谷氨酰胺的合成路线；（2）分离纯化丙氨酰谷-氨酰胺。

2 实验路线的设计与选择N-（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺常用的合成路线有以下三种。

专利名称：N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法专利类型：发明专利
发明人：张国基
申请号：CN200710151108.0
申请日：20071219
公开号：CN101463075A
公开日：
20090624
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，属于含有最多4个氨基酸的二肽的制备方法。

其制备方法的步骤为：(1)将无机碱滴加到含有L－谷氨酰胺的甲苯与水的溶液中，再滴加D－α－氯丙酰氯、甲苯混合溶液，用无机碱控制反应溶液pH值在9.5－10.5；反应温度保持在0℃－5℃；静止分出甲苯层，室温下将氯化钠加入剩余的溶液中，经过滤、干燥得N(2)－D－α－氯丙酰－L－谷氨酰胺；往N(2)－D－α－氯丙酰－L－谷氨酰胺内加氨水，经减压浓缩将浓缩液移至结晶罐，滴加甲醇，经过滤、干燥得粗品；通过精制得N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺精品。

申请人：天津天成制药有限公司
地址：300380 天津市西青区杨柳青柳明路9号
国籍：CN
代理机构：天津市宗欣专利商标代理有限公司
代理人：刘瑛
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