结核性脑膜炎实验室诊断及治疗进展

•专题笔谈•结核与肺部疾病杂志2021年3月第2卷第1期J Tuberc Limg Dis，March 2021，Vol. 2, No. 1结核性脑膜炎脑脊液分子检测技术概述韩利军赵雪瑶【摘要】结核性脑膜炎（tuberculous menmghiS，TBM)是常见的中枢神经系统结核病，早期诊断和及时治疗是 改善T B M患者预后的关键。

由于传统的结核分枝杆菌检测方法阳性率低、耗时长，临床缺乏有效的快速检测手 段，导致T B M的早期确诊非常困难。

作者针对T B M脑脊液分子检测技术的现状、最新研究进展，以及所面临的问 题进行评价和讨论，为指导结核病临床工作提供参考。

【关键词】结核，脑膜；脑脊髓液；分子诊断技术Molecular detection technologies for diagnosing tuberculous meningitis using cerebrospinal fluid HAN Li-jun , ZHAO Xue-yao. Tuberculosis Meningitis Diagnosis and Treatment Center^ Changchun Infection Hospital, Changchun 130062, ChinaCorresponding author：HAN Li-jun , Email：*****************【Abstract】Tuberculous meningitis (TBM) is a common tuberculosis disease affecting central nervous system.Early diagnosis and timely treatment are key to improve the prognosis of TBM patients. However, traditional detection methods of MTB are usually with poor sensitivity and time-consuming, we lack effective rapid clinic detection methods, thus it is very difficult to make early diagnosis of TBM. In the review, the current situation, latest progress and existing problems of TBM molecular detecting technologies for testing cerebrospinal fluid samples were displayed and discussed, to offer references for clinical practice.【Key words】Tuberculosis，meningeal; Cerebrospinal fluid；Molecular diagnostic techniques结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM)是最常见的中枢神经系统结核病，由于无特异的临 床表现及较低的实验室诊断敏感度，早期诊断TBM 非常困难；而诊断不及时会延误抗结核治疗的时机，导致高病死率和高致残率[1]。

结核性脑膜炎、浸润性肺结核-病例分析病史摘要：患者，女，36岁。

因头痛、呕吐、发热急诊入院。

患者于20多天前因受冷感冒头疼，伴有寒战、高热(体温不详)，以后头痛加重，呈刺跳痛，尤其前额部明显。

10天前开始出现喷射性呕吐，呕吐物为食物残渣，无血。

当地医院诊断为“流感”，予以相应治疗(具体用药不详)，症状未见明显改善。

2天前自觉双下肢麻木，乏力，急诊入安。

既往无特殊病史。

查体：体温40℃，脉率110/min。

慢性病容，消瘦，嗜睡，神志恍惚，合作欠佳，双眼无水肿，瞳孔等大对称，对光反射存在。

心肺检查无明显异常，腹部稍凹陷，全腹有压痛。

浅反射及腹壁反射减弱，浅感觉存在，膝反射及跟腱反射未引出，颈强直。

克氏征、布氏征阳性。

化验检查：WBC 9.2X109/L,N：0.5，L：0.14。

脑脊液压力高，细胞数高，查见抗酸杆菌。

X线检查：双肺上部各有一结节状阴影，边缘见模糊的云雾状阴影。

分析题：1、根据所学知识做出诊断并说明诊断依据。

2、根据病理学知识解释相应症状、体征、化验结果。

参考答案：1、结核性脑膜炎、浸润性肺结核。

依据：头痛、呕吐、发热；颈强直、克氏征、布氏征阳性；脑脊液压力高、查见抗酸杆菌；X线所见。

2、脑脊液循环障碍→颅内压升→头痛、呕吐；结核累及脑膜→脑膜刺激征(颈强直、克氏征、布氏征阳性)；浸润性肺结核→X线所见；感染、脑脊液中抗酸杆菌及中枢神经受损→发热。

小叶性肺炎--病例分析患儿，男，3岁。

因咳嗽、咳痰、气喘9天、加重3天入院。

体格检查：体温39℃，脉搏165次/min，呼吸30次/min。

患者呼吸急促、面色苍白，口周围青紫，神萎，鼻翼扇动。

两肺背侧下部可闻及湿性啰音。

心率165次/min，心音钝，心律齐。

实验室检查：血常规：白细胞24×109/L，分类：嗜中性粒细胞0.83，淋巴细胞0.17。

X线胸片：左右肺下叶可见灶状阴影。

临床诊断：小叶性肺炎、心力衰竭。

入院后曾用抗生素及对症治疗，但病情逐渐加重，治疗无效死亡。

结核病血清学诊断进展结核病的细菌学检查目前是结核病实验室诊断的金标准。

由于痰涂片阳性率较低，镜检需要经验，难以区分环境分枝杆菌造成的假阳性；痰培养需时太长，因此细菌学检查对结核病的诊断价值有限。

随着分子生物学技术的迅速发展，用高度敏感的方法检测结核菌及其特异性DNA 片段，如PCR、生物探针和基因芯片等，需要相应的检测设备和检测费用高未能广泛推广。

血清学诊断技术有其固有的优势，如操作简便、快速、便于推广、无需特殊精密仪器，已有多种纯化的特异性抗原可采用，可以发展成自动化检测，尤其是对痰培养阴性和肺外结核病有较为重要的辅助诊断价值，受到广泛的重视。

本文从靶抗原的选择和检测技术的改进等方面综述了结核病血清学诊断的现状和进展。

抗原的选择特异性的抗原是提高血清学检测敏感性、特异性的重要环节。

应用于血清学诊断的理想抗原应具有种的特异性及强的免疫原性。

尤其是结核分枝杆菌全基因组序列测定以后，单克隆抗体、分子生物学、蛋白质组学和比较基因组学等技术的应用，已获得多种纯化和特异性的诊断抗原。

现将当前最受关注的抗原及其临床评估结果归纳如下：1.脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)抗原 脂阿拉伯甘露聚糖是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分，是属特异性抗原，具有较强的免疫原性和免疫调节功能，可刺激机体产生相应的抗体，因而是结核病的血清学诊断应用较广的抗原。

有关LAM抗原的应用报道很多, Antunes等用美国生产的结明(MycoDot TM)试剂盒检测活动性肺结核病人的敏感性为63.0%，特异性为92.4%，认为检测LAM抗体是结核病一项有效的辅助诊断方法。

2.A60(antigen 60) A60是从牛分枝杆菌胞浆中提取的一种大分子物质，是脂质蛋白和多糖的复合抗原。

Wu等用ELISA法检测了178例活动性肺结核患者和151例其他疾病患者血清中的IgG A60，根据受试者工作特性曲线(ROC)取261.2单位为截切值(cutoff point)，其敏感性和特异性分别为49.4%和79.5%，认为胸部X片异常的患者结合IgG A60阳性将有助于肺结核病的准确临床诊断。

结核性脑膜炎的诊断及鉴别诊断
1.诊断
结核性脑膜炎的诊断问题是治疗好坏的关键。

有原发型结核病或粟粒性肺结核病的病儿出现上述早期症状，即应考虑本病的可能性。

其他如小儿有不明显原因呕吐、嗜睡、头痛或性情改变时，应追问结核病接触史和过去结核病史，如疑为结核性脑膜炎早期征象，即应进行脑脊液检查，这是决定诊断的重要检查措施，脑脊液压力增高，外观无色透明或呈毛玻璃样，白细胞多为（100～500）×106/L，分类以淋巴细胞占多数（少数病例早期中性粒细胞可增高）。

蛋白定性阳性、定量增加，氯化物减少，糖早期正常，以后逐渐降低。

糖和氮化物同时减少，则诊断意义更大。

将脑脊液静置12～24小时后，可见网状薄膜形成。

用脑脊液沉淀或薄膜做涂片抗酸染色或直接荧光抗体法检查，可发现抗酸染色杆菌。

2.鉴别诊断
（1）化脓性脑膜炎。

重点鉴别点是脑脊液检查，化脑脑脊液外观混浊，细胞数多＞1000×106/L，分类以中性粒细胞为主，涂片可找到致病菌。

（2）隐球菌脑膜炎。

起病缓慢、病程更长，颅内压常显著增高，脑脊液涂片墨汁染色可找到原荚膜圆形发峦的菌体。

（3）病毒性脑膜炎。

结核性脑膜炎【导读】结核性脑膜炎是小儿结核病中最重要的的一种类型，是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性炎症性疾病。

近年来，因为结核杆菌的基因突变、抗结核药物研制相对滞后和AIDS病患者的增多，国内外结核病的发病率及病死率逐渐增高。

不过，如果早期诊断和早期合理治疗，那么大多数人还是可以痊愈的。

结核性脑膜炎（TBM）是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性炎症性疾病，是小儿结核病中最重要的一种类型，一般多在原发结核感染后3个月-1年内发病，多见于1-3岁的小儿。

结核性脑膜炎从起病到死亡的病程约3-6周，是小儿结核病死亡的最重要原因。

在抗结核药物问世以前，其死亡率几乎高达100%。

我国自普遍推广接种卡介苗和大力开展结核病防治以来，本病的发病率较过去明显下降，预后有很大改善，若早期诊断和早期合理治疗，大多数病例可获痊愈。

近年来，因结核杆菌的基因突变、抗结核药物研制相对滞后和AIDS病患者的增多，国内外结核病的发病率及病死率逐渐增高。

不过，只要及时发现，及时治疗，病人也是可以痊愈的，但是如果诊断不及时、治疗不恰当，那么死亡率及后遗症的发生率仍然较高。

因此，早期诊断及合理治疗是改善本病预后效果的关键。

此外，很多妈妈都想知道结核性脑膜炎会传染吗？事实上，结核性脑膜炎是不会传染的，妈妈们可以放心。

结核性脑膜炎病因是什么结核性脑膜炎约占全身性结核病的6%，结核杆菌经血播散后在软脑膜下种植，形成结核结节，结节破溃后大量结核菌进入蛛网膜下。

结核杆菌侵入淋巴系统进入局部淋巴结，因菌血症经血行播散进入脑膜和脑实质，包括室管膜下等部位，并在此复制。

当宿主免疫功能降低或因年老，病灶内的结核菌激活而破入蛛网膜下腔，随脑脊液播散，历时数天至数周即可引起结核性脑膜炎。

结核性脑膜炎多为全身性粟粒结核病的一部分，通过血行播散而来。

北京儿童医院1964～1977年所见1180例结脑中，诊断出粟粒型肺结核者占44.2%。

在这14年，从152例结脑的病理解剖发现，有全身其他脏器结核病者143例(94%)；合并肺结核者142例(93.4%)(其中以粟粒型肺结核占首位)；合并肝脾粟粒结核约占62%，肾粟粒结核41%，肠及肠系膜淋巴结核约占24%。

结核性脑膜炎的诊断进展及脑脊液的实验室检查
王春燕;王学东
【期刊名称】《中国防痨杂志》
【年(卷),期】2006(0)S1
【摘要】目的了解结核性脑膜炎的临床症状体征与影像学及脑脊液方面的检查方法与进展。

方法综述：(1)结核性脑膜炎的临床常见症状、不典型症状、合并症状及体征；(2)脑脊液常规检查以外,在细胞学、细胞免疫学、细菌学、生化酶、免疫学、基因学等方面的研究进展；(3)
【总页数】1页(P82-82)
【关键词】结核性脑膜炎;脑脊液;增强扫描;诊断;不典型症状;结脑;细胞学检查;生化酶;细胞免疫学;常见症状
【作者】王春燕;王学东
【作者单位】山东省胸科医院
【正文语种】中文
【中图分类】R529.3
【相关文献】
1.脑脊液检测在结核性脑膜炎早期诊断的应用进展 [J], 蒋琦炜
2.脑脊液检测在结核性脑膜炎早期诊断中的研究进展 [J], 王赛赛;马艳;刘洋
3.脑脊液检测在结核性脑膜炎早期诊断中的研究进展 [J], 王赛赛; 马艳; 刘洋
4.结核性脑膜炎脑脊液实验室诊断新进展 [J], 黄麦玲;王桂荣;初乃惠;李琦
5.脑脊液标志物在结核性脑膜炎诊断中的研究进展 [J], 谌蒙蒙;董静;贾红彦;张宗德;潘丽萍
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2024结核性脑膜炎诊断新技术的现状与进展(全文)摘要结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌引起的中枢神经系统感染性疾病，其临床表现缺乏特异性，而传统病原学对其诊断效率较低，易导致延误诊断和治疗、影响患者预后，因此早期快速的病原学诊断对结核性脑膜炎的诊治至关重要。

文中对近年来出现的可用于诊断结核性脑膜炎的新型检测技术进行综述，主要分为核酸检测方法、代谢组学和蛋白组学3个方面，并在此基础上对未来发展作出展望。

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的脑脊膜非化脓性炎性疾病，是结核病中最致命的肺外结核病型。

尽管接受了抗结核治疗，TBM患者的病死率仍超过30%［1］o在合并人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染的TBM患者中病死率接近40%,而合并HIV感染的耐药TBM患者病死率可高达100%［2］。

TBM患者能否得到早期的诊断和及时的治疗是影响预后的关键因素［3］。

但TBM的临床表现多样且缺乏特异性，难以通过临床表现和脑脊液常规、生化等参数与其他病原菌引起的脑膜炎进行鉴别［4,5］。

此外，TBM患者脑脊液中Mtb的载量通常较低，这对TBM的病原学诊断提出了极大的挑战［6,7］。

因此，在临床上应用和普及快速有效、特异性强、敏感度高的Mtb及其耐药性检测方法，对TBM诊疗效率的提高至关重要［8］。

在传统的病原学检测方法中，抗酸染色廉价、快速、简单易实施，但敏感度欠佳,无法检出低菌载量样本中的病原体［9, 10］;尽管后来提出的改良抗酸染色能够使细胞内外的Mtb同时在镜下呈现，增加了对脑脊液样本中Mtb的检出率，但通过染色镜检无法区别Mtb与非结核分枝杆菌，且无法提供病原菌的耐药信息［10,11, 12］o脑脊液Mtb培养仍然是目前诊断TBM的“金标准”，但耗时至少2周，这限制了TBM的早期诊断［13,14］o近年来，随着核酸检测技术和基因组学的发展，以Xpert Ultra (GeneXpert MTB/RIF Ultra)和宏基因组二代测序(metagenomic next-generation sequencing,mNGS)为代表的新型检测方法被用于 TBM诊断，在一定程度上弥补了传统病原学检测方法耗时长、敏感度低等缺陷；此外，一些基于代谢组学和蛋白组学发现的生物标志物，如犬尿氨酸、乳酸、肉碱、色氨酸、载脂蛋白B(ApoB)、类神经表皮生长因子2(neural epidermal growth factor-like like2,NELL2)、月旨质运载蛋白2(lipocalin2,LCN2)等，也被证明与TBM的发病相关，具有诊断和鉴别诊断的价值。

脑膜炎患者的临床典型病例分析脑膜炎是一种严重的中枢神经系统感染性疾病，可由细菌、病毒、真菌、结核分枝杆菌等多种病原体引起。

患者的临床表现多样，病情轻重不一，严重者可危及生命。

以下将通过几个典型病例，对脑膜炎的临床特点、诊断方法和治疗策略进行分析。

病例一：细菌性脑膜炎患者，男，25 岁，因“发热、头痛 3 天，伴恶心、呕吐 1 天”入院。

患者 3 天前无明显诱因出现发热，体温最高达 395℃，伴有头痛，呈持续性胀痛，以额部及颞部为著。

1 天前开始出现恶心、呕吐，为非喷射性，呕吐物为胃内容物。

体格检查：体温 392℃，脉搏 110 次/分，呼吸 22 次/分，血压120/80 mmHg。

神志清楚，精神差，颈项强直，克氏征阳性，布氏征阳性。

心肺听诊未见明显异常，腹软，无压痛及反跳痛。

实验室检查：血常规示白细胞计数 18×10⁹/L，中性粒细胞比例85%。

脑脊液检查：外观混浊，压力增高，白细胞计数 2000×10⁶/L，以中性粒细胞为主，蛋白定量明显升高，糖和氯化物降低。

脑脊液涂片及培养均检出肺炎链球菌。

诊断：细菌性脑膜炎（肺炎链球菌感染）治疗：立即给予抗生素治疗，选用第三代头孢菌素（如头孢曲松）联合万古霉素。

同时给予脱水降颅压（如甘露醇）、对症支持治疗（如止吐、维持水电解质平衡）。

经过 2 周的治疗，患者症状明显缓解，复查脑脊液各项指标逐渐恢复正常。

病例二：病毒性脑膜炎患者，女，18 岁，因“发热、头痛 5 天，全身乏力 2 天”入院。

患者5 天前出现发热，体温波动在 385℃左右，伴有头痛，为阵发性刺痛，程度较轻。

2 天前开始出现全身乏力，精神萎靡。

体格检查：体温 380℃，脉搏 90 次/分，呼吸 20 次/分，血压 110/70 mmHg。

神志清楚，表情淡漠，颈项稍强直，克氏征弱阳性，布氏征阴性。

心肺腹检查未见明显异常。

实验室检查：血常规示白细胞计数正常，淋巴细胞比例略升高。

结核性脑膜炎早期诊断及治疗
王艳玲;梁锦予
【期刊名称】《中原医刊》
【年(卷),期】1999(026)002
【摘要】我院自１９８８～１９９７年住院的２４例结核性脑膜炎（结脑）患者，重点分析了本病的临床表现、实验室资料，旨在探讨结脑的旱期诊断及治疗问题，以供参考。

１临床资料年龄和性别：年龄４月～５９岁，平均年龄２２岁，男１１例，女１３例，１８岁以下者１１例（４５８...
【总页数】2页(P44-45)
【作者】王艳玲;梁锦予
【作者单位】安阳钢铁公司职工总医院;安阳钢铁公司职工总医院
【正文语种】中文
【中图分类】R529.3
【相关文献】
1.结核性脑膜炎早期诊断和治疗 [J], 饶会林;李燕
2.结核性脑膜炎早期诊断与治疗 [J], 宫岩;姚艳红
3.结核性脑膜炎早期诊断和治疗初探 [J], 严友德;闵贤
4.58例小儿结核性脑膜炎的早期诊断和治疗分析 [J], 狄义红
5.小儿结核性脑膜炎的早期诊断与治疗 [J], 吕翔;吕静
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