石松属生物碱Sieboldine A的全合成研究进展

Rodgersinine A和B的全合成(英文)
苗强;谢新刚;张基勇;厍学功;潘鑫复
【期刊名称】《中国药学：英文版》
【年(卷),期】2007(16)1
【摘要】目的合成苯并二氧六环类新木脂素。

方法综合使用多种有机合成反应来合成 Rodgersinine A,4-(3-甲基-7-(E)-1-丙烯基-2,3-二氢-1,4-二氧六环)-1,2-苯二酚和Rodgersinine B,4-(3-甲基-7-(1-丙炔基)-2,3-二氢-1,4-二氧六环)-1,2-苯二酚。

结果首次合成了目标分子 Rodgersinine A和B。

结论本文建立的合成方法可用于苯并二氧六环类新木脂素的合成。

【总页数】2页(P41-42)
【关键词】Corey-Fuchs反应;酸关环;SN2亲核取代反应;炔类官能团
【作者】苗强;谢新刚;张基勇;厍学功;潘鑫复
【作者单位】兰州大学化学系功能有机分子国家重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6
【相关文献】
1.C-去甲-D-高甾烷甾体生物碱ABC环的合成：环巴胺的全合成研究（英文） [J], 张学丽; 廖雨琦; 蔡鹏俊; 姚和权; 孔令义; 孙宏斌
2.樟柳碱的全合成(英文) [J], 吴艳芬;卢强;吕雯;仉文升
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4.酯键溶血磷脂酸和醚键溶血磷脂酸的全合成(英文) [J], 陈家华;张延东
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Mupirocin H、石松科生物碱Palhinine A的全合成以及全碳烯炔酯环化迁移反应研究本论文对Pt催化的全碳烯炔酯环化迁移反应以及天然产物Mupirocin H和石松科生物碱Palhinine A的全合成进行了研究,包括以下四章:第一章Fawcettimine类石松科生物碱的合成研究进展(综述)石松科生物碱因其复杂的结构和良好的生理活性,自其分离伊始即受到了化学家和生物学家的广泛关注。

Fawcettimine类石松碱作为该类生物碱的一个重要类别尤其受到合成化学家的广泛关注,本章主要综述了近年来国内外对Fawcettimine类石松科生物碱的合成工作进展。

第二章取代基控制的全碳烯炔酯环化迁移反应研究发展了一例通过取代基控制的烯炔环化/1,2-酯基迁移反应,并系统地研究了取代基位置对反应的影响。

基于此反应,以开链的1,6-全碳烯炔酯为原料,我们合成了一系列含有各种取代基的环戊烯烯醇酯。

第三章(+)-MupirocinH的全合成研究从简单易得的原料出发,以Suzuki-Miyaura和Mukaiyama aldol反应为关键步骤,经过7步化学转化,以39%的总收率非常高效地完成了天然产物(+)-Mupirocin H的全合成。

我们发展了一条简洁高效、半克级规模制备天然产物的路线,对今后的活性研究和合成该类天然产物提供了极大的便利。

第四章石松科生物碱Palhinine A的合成研究以氧化去芳化串联分子内D iel s-Alder反应和分子内5-exo-trig自由基环化反应为关键步骤,完成了Palhinine类石松生物碱异扭烷环系骨架的构建。

以此为基础,我们对PalhinineA的全合成进行了各种尝试。

然而,由于C3位羟基手性中心的影响使得后续无法实现九元环的构建。

为了解决上述问题,我们提出了新的合成九元环的策略,利用此策略的合成工作目前仍在进行之中。

国卫院研发合成石松科生物碱，全球首创技术有助开创新药物中研院新突破！用鸡蛋强化流感疫苗效果强4倍荷英科学家研究证实：肠道菌会影响胰岛素之反应口服A酸是抗痘仙丹?食药署：需专业医师诊断!MIT最新开发之胶囊能以口服取代注射胰岛素科技部及国家卫生研究院长期支持谢兴邦博士研究团队，以化学合成技术，创下全球首个以合成方式得到Isopalhinine A (石松科生物碱)，大幅减少合成步骤。

团队的合成经验与策略，也能应用于药物的开发，研究成果已刊登于化学领域顶尖期刊《应用化学》。

「仿生合成」技术有助提升制药产率多五倍国家卫生研究院生技与药物研究所副所长兼研究员谢兴邦表示，团队堪称独步全球的研究成果，此「仿生合成」技术，设计仿生中间体合成石松生物碱家族，未来将有效降低制药成本及制程时间。

其中，研究团队大幅提高Palhinine A 及Palhinine D 合成效率，将合成步骤减为18至19个，总产率为4%至5%。

相较中国团队合成需要30个步骤、产率不到1%，台湾团队产率高出中国5倍。

成功完成Palhinine 生物碱的多样性合成，有助相关药物研究石松生物碱天然物常被用于研究治疗爱滋病、流感与糖尿病。

不过，石松碱天然物的化学结构相当复杂，对于化学合成是一大挑战。

而谢教授团队成功的完成了Palhinine 生物碱的多样性合成，更有助于该类型生物碱的相关药效与结构效用研究。

谢兴邦解释，「仿生合成」是模仿生物体内的反应和天然物结构进行合成的过程，利用仿生合成技术有助于简化合成步骤，提高合成率。

另外，也可能获得活性更高，但更容易于制备的新化合物，将有助于开发新药。

由于药物的开发需要耗费大量的时间与金钱，如何缩短药物研发的时间与减少所需的资金一直都是各大药厂关注的问题。

团队积极研究石松生物碱生物活性，借此研发爱滋病等新药物谢兴邦指出，团队目前正积极探讨石松生物碱及衍生物的可能生物活性。

团队的合成经验与策略，也能应用于药物开发，并借此研发爱滋病、流感与糖尿病新药物。

七步，合成生物碱生物碱millingtonine是由日本科学家Yamasaki团队于1996年从印度软木树中分离得到的，分离出来时便是一对非对映异构体混合物，具有全新的骨架。

从结构来看，抛开糖苷，其余碳环骨架可以看作是两个从莽草酸衍生的C6C2单元通过一个从鸟氨酸衍生的C4N单元连接在一起形成的（Scheme 1）。

但目前还没有可能的生源合成假说报道，包括在分离文献中，也没有提及这样一个C4N单元插入到两个C6C2单元的机理。

全合成生物碱millingtonine，只需7步Scheme 1. 图片来源：Wiley2012年，Ley、Kirschning和Baxendale曾经合作完成了millingtonine的全合成，从已知化合物出发，总共用了12步，以6.2%的总收率制备了毫克级的最终产品。

但是，这一路线中几乎每一步的中间体都极易发生重排反应，给合成造成了诸多不便。

如果能从生源合成假说中得到启发，则有可能发展一种全新的、步骤经济性的合成策略来高效地合成生物碱millingtonine。

英国爱丁堡大学化学系的Andrew L. Lawrence团队正是基于这样的考虑，从生源合成假说中得到启发，利用仿生合成的策略，7步高效地完成了millingtonin的全合成，并且合成出了可能的天然产物dia-Millingtonin，以预测甚至指导天然产物的分离。

（Total Synthesis of Millingtonine. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201602869）全合成生物碱millingtonine，只需7步Scheme 2. 图片来源：Wiley在Lawrence的设想中，从简单的二胺化合物2出发，经由不同的官能团化，则可以实现一系列天然产物的合成。

例如二胺化合物2从途径1出发，氧化脱芳构化形成亚胺化合物8，水解得到化合物3，分子内Michael再二聚就可以得到rengyolone (4)、incarviditone (5)、incarvilleatone (6)等天然产物。

麦角生物碱(-)-chanoclavine Ⅰ,(+)-lysergol,(±)-rugulovasine A的全合成研究麦角生物碱(-)-chanoclavine Ⅰ,(+)-lysergol,(±)-rugulovasine A的全合成研究摘要：麦角生物碱是一类重要的生物碱化合物，具有广泛的药用和生物活性。

本文以麦角生物碱中的三种代表性物质(-)-chanoclavine Ⅰ,(+)-lysergol,(±)-rugulovasine A为研究对象，综述了近年来麦角生物碱的全合成研究进展，包括反应策略、重要中间体和合成路线的设计及构建。

同时，探讨了合成过程中的困难和挑战，并提出了未来合成研究的发展方向和前景。

引言：麦角生物碱是一类广泛存在于天然界的生物碱化合物，具有重要的药用和生物活性。

它们在神经系统、心血管系统等多个生物学过程中发挥着重要作用，对于研究其生物活性和开发新药具有重要意义。

然而，由于麦角生物碱的结构复杂性和多样性，使得其全合成研究具有较大的挑战性。

研究进展：(-)-chanoclavine Ⅰ是麦角生物碱中的一个重要成员，具有广泛的药用价值。

近年来，科学家们通过巧妙的反应策略和中间体的设计，成功合成了(-)-chanoclavine Ⅰ。

其中，最具代表性的合成路线是使用一种名为Strecker反应的方法，通过引入氨基酸衍生物来构建麦角生物碱的核心骨架。

此外，还利用原子经济性高的羟基磺酸化反应实现了麦角生物碱的氨基化。

另一种重要的麦角生物碱，(+)-lysergol，具有广泛的生物活性。

实现其全合成研究的关键是寻找合适的手性诱导和稳定的中间体。

近年来，科学家们通过光学活性辅助剂、催化剂和特定的合成策略等多种途径，成功合成了(+)-lysergol。

其中，利用手性钌催化剂介导的不对称加氢反应构建了麦角生物碱的苯丙氨酸酯中间体，为合成全手性麦角生物碱奠定了基础。

石杉碱甲的研究进展
陈中华;张秀珍
【期刊名称】《生命科学仪器》
【年(卷),期】2008(006)004
【摘要】石杉碱甲(Huperzine A,Hup A),是从中国石杉科石杉属蛇足杉(Huperzia serrata)(俗称千层塔)中分离得到的一种天然新型石松类生物碱有效单体,为高效、高选择性的乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂.Hup A在治疗阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)方面有显著疗效.近年的研究发现,石杉碱甲还具有多重药理作用:它具有调控神经生长因子的表达与分泌、抗谷氨酸受体等神经保护作用;Hup A不仅是一种高效高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,而且还通过对抗谷氨酸引起的兴奋毒性、抗氧化应激、抗细胞凋亡等途径,对细胞产生保护,具有治疗多种神经退行性疾病的潜在作用.
【总页数】3页(P42-44)
【作者】陈中华;张秀珍
【作者单位】山东理工大学山东省生物信息中心,山东,淄博,255049;山东理工大学山东省生物信息中心,山东,淄博,255049
【正文语种】中文
【中图分类】S7
【相关文献】
1.石杉碱甲提取工艺及药理功效研究进展 [J], 张庭荟
2.中药有效成分石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 李琳;杜岩
3.蛇足石杉及石杉碱甲的研究进展 [J], 查冲;杜亚填;刘姣
4.蛇足石杉产石杉碱甲研究进展与展望 [J], 高睿婷;张晓虎;王萌;张悦萌;季甜甜;朱孟瑶;韩文霞
5.石杉碱甲中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成研究进展 [J], 闫燚思;毕春雨;刘晓平;胡春
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化学进展PROGRESS IN CHEMISTRY2000 Vol.12 No.1　P.63-76石杉碱甲的合成及结构改造研究进展 曾繁星　蒋华良　杨玉社　陈凯先　嵇汝运摘　要：石杉碱甲是一高效、高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，由于其独特的药理特征和低毒性,引起了人们的广泛注意。

本文系统地综述了石杉碱甲的全合成方法、结构改造工作及构效关系的研究。

关键词：石杉碱甲　全合成　结构改造　活性Progress in Synthesis and Structural Modification of Huperzine AZeng Fanxing Jiang Hualiang Yang Yushe Chen Kaixian Ji Ruyun （Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy ofSciences, Shanghai 200031, China）Abstract：Huperzine A has been shown to be a powerful selective inhibitor of acetylcholinesterase and has attracted widespread attention because of its unique pharmacological profile and low toxicity. The total chemical synthesis, structural modification and structure-activity relationship of huperzine A have been systematically reviewed.Key words：huperzine A; total chemical synthesis; structural modification; activity▲ 随着世界老龄人口的迅速增加，早老性痴呆症（Alzheimer's disease,AD)病人日益增多，已成为继心血管疾病，肿瘤病后威胁老年人生命的第三位疾病。

石松属植物化学成分抗炎活性的筛选杨光忠;崔圆圆;王德彬【摘要】为研究2种石松属植物化学成分的抗炎活性，筛选具有较强抗炎活性的化合物，用LPS诱导RAW264．7细胞建立了体外炎症模型，采用MTT法检测了化合物对小鼠巨噬细胞株RAW264．7细胞增殖的影响．在安全浓度范围内（细胞存活率大于80％）给予药物干预，用Griess法检测了培养上清液中一氧化氮（ NO）水平，以各化合物抑制NO释放的能力为筛选指标，评价了化合物的抗炎活性．结果表明：乙酰基二氢石松生物碱（16）、对香豆酸甲酯（21）、豆甾烷-3-酮-21-酸（22）具有较好的NO抑制率，并呈一定剂量依赖关系，提示它们具有一定的抗炎活性．%To explore the anti-inflammatory activities of the compounds from two Lycopodium species and screen the active compounds, LPS-induced RAW264.7 cell model was established in vitro.The effect of the compounds on the proliferation of murine macrophage cell line RAW264.7 was determined by MTT assay.The cell line was intervened with compounds in the nontoxic concentration range ( cell survival rate more than 80%) , the level of NO in the culture supernatant was tested by Griess reagent. Their activities were evaluated based on the NO inhibition capability. The results showed that acetyldihydrolycopodine (16), methyl p-coumarate (21), stigmastane-3-oxo-21-oic acid (22) could significantly inhibit NO production in dose-dependent manner, suggesting that they had potential anti-inflammatory activities.【期刊名称】《中南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】5页(P52-56)【关键词】抗炎活性;MTT法;Griess法;NO抑制率【作者】杨光忠;崔圆圆;王德彬【作者单位】中南民族大学药学院，武汉430074;中南民族大学药学院，武汉430074;中南民族大学药学院，武汉430074【正文语种】中文【中图分类】R914.4石松属植物化学成分抗炎活性的筛选杨光忠，崔圆圆，王德彬(中南民族大学药学院，武汉430074)摘要为研究2种石松属植物化学成分的抗炎活性，筛选具有较强抗炎活性的化合物，用LPS诱导RAW264．7细胞建立了体外炎症模型，采用MTT法检测了化合物对小鼠巨噬细胞株RAW264．7细胞增殖的影响．在安全浓度范围内(细胞存活率大于80%)给予药物干预，用Griess法检测了培养上清液中一氧化氮( NO)水平，以各化合物抑制NO释放的能力为筛选指标，评价了化合物的抗炎活性．结果表明:乙酰基二氢石松生物碱( 16)、对香豆酸甲酯( 21)、豆甾烷-3-酮-21-酸( 22)具有较好的NO抑制率，并呈一定剂量依赖关系，提示它们具有一定的抗炎活性．关键词抗炎活性; MTT法; Griess法; NO抑制率中图分类号R914．4文献标识码 A文章编号1672-4321( 2015) 02-0052-05收稿日期2014-12-28作者简介杨光忠( 1968-)，男，教授，博士，研究方向:天然药物化学，E-mail: yanggz888@126．com基金项目国家科技支撑计划资助项目( 2012BAI27B06)Screening on the Anti-inflammatory Activities of Compounds from Lycopodium speciesYang Guangzhong，Cui Yuanyuan，Wang Debin( College of Pharmacy，South-Central University for Nationalities，Wuhan 430074，China)Abstract To explore the anti-inflammatory activities of the compounds from two Lycopodium species and screen the active compounds，LPS-induced RAW264．7 cell model was established in vitro．The effect of the compounds on the proliferation of murine macrophage cell lineRAW264．7 was determined by MTT assay．The cell line was intervened with compounds in the nontoxic concentration range ( cell survival rate more than 80%)，the level of NO in the culture supernatant was tested by Griess reagent．Their activities were evaluated based on the NO inhibition capability．The results showed that acetyldihydrolycopodine ( 16)，methyl p-coumarate ( 21)，stigmastane-3-oxo-21-oic acid ( 22) could significantlyinhibit NO production in dose-dependent manner，suggesting that they had potential anti-inflammatory activities．Keywords anti-inflammatory activity; MTT assay; Griess reaction; NO inhibition capability石松属植物为蕨类植物，多数可入药．伸筋草为石松属植物石松( Lycopodium japonicum Thunb．)或者玉柏石松( Lycopodium obscurum L．)的干燥全草，有祛风散寒，除湿消肿，舒筋活络的功效，主治风湿性关节痛，四肢麻木，月经不调等症［1，2］．该属植物含有大量的石杉型三萜［3］和生物碱［4，5］．目前研究发现石杉型三萜具有很好的抗肿瘤活性［6，7］，石松生物碱的乙酰胆碱酯酶抑制活性［8］被广泛用于抗老年痴呆症的研究，但对这些化学成分的抗炎活性研究甚少［9］．本文用天然产物对NO释放的抑制能力为评判标准，对从2种石松属植物中提取分离获得的22个单体化合物的抗炎活性进行筛选，以期筛选出活性较好的天然产物来阐明伸筋草发挥抗炎作用的物质基础．1 实验部分1．1材料与仪器RAW264．7细胞来源于小鼠巨噬细胞系(中国典型培养物保藏中心)，由本室冻存．LPS ( lipopolysaeeharide，脂多糖)、地塞米松(美国Sigma公司)，DMEM 培养基、胎牛血清(美国Hyclone公司)，Griess检测试剂盒(上海碧云天公司)，酶标仪( Tecan Infinite M200，瑞士)．单体化合物由中南民族大学药学院天然产物化学研究室从石松和玉柏石松中，运用各种现代分离技术提取分离得到，通过MS、NMR和2D-NMR等技术鉴定其结构(见图1 )，将其汇总如表1，其中化合物1～10、12、21来源于Lycopodium japonicum，化合物11、13～20、22来源于Lycopodium obscurum L．图1 来源于石松的化合物的结构Fig．1 Structure of compounds isolated from Lycopodium species表1 来源于石松化合物的名称Tab．1 The names of the compounds isolated from Lycopodium species1．2细胞培养RAW264．7细胞用含10%灭活胎牛血清、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的高糖DMEM培养液，在37℃，5% CO2培养箱中培养，2～3 d传代1次．1．3 MTT法检测化合物对细胞活力的影响取对数生长期的培养细胞，用含10% FBS的DMEM培养基制成1×105个/mL单细胞悬液，以每孔90 μL均匀接种于96孔板中，置37℃，5% CO2培养箱培养．待细胞贴壁良好后，加入不同浓度的化合物10 μL，使其终浓度分别为50，25，12．5，6．25 μM，溶剂对照组加入等量的DMEM培养基．每组4个复孔，37℃，5% CO2培养箱培养48 h后，弃去培养基，用含0．5 mg/mL MTT的无血清DMEM孵育4 h后，弃上清液，每孔加入DMSO 150 μL，在酶标仪上于492 nm处检测A值．给药组的细胞活力= ( A给药组/ A溶剂对照组)×100%．1．4化合物对LPS诱导的RAW264．7细胞NO释放的影响取对数生长期的RAW264．7细胞，用含10% FBS的DMEM培养基制成2×10 5个/mL单细胞悬液，以每孔85 μL均匀接种于96孔板中，置37℃，5% CO2培养箱培养，待细胞贴壁良好．将细胞分为7组:正常组，不加LPS 和药液; LPS对照组，LPS终浓度为10 μg·mL－1;阳性对照组，地塞米松( DM)终浓度为10 μM，LPS终浓度为10 μg·mL－1;药物组，根据MTT实验结果设置4个浓度梯度，且LPS终浓度也为10 μg·mL－1，每组四个复孔．培养48 h后，收集各孔中的细胞培养上清，用NO检测试剂盒检测上清中的NO含量，操作按说明书进行．1．5统计学分析应用Graphpad prism软件进行处理，数据用珋x± s表示，采用ANOVA进行统计学分析，以p﹤0．05为差异有统计学意义．2 结果与分析2．1化合物对RAW264．7细胞活力的影响MTT结果显示化合物13～20在50 μM时对RAW264．7细胞活力的影响与空白对照组相比，无显著性差异( p＞0．05)．化合物1～5、9～10、21和化合物6～8、11～12、22分别在25 μM和12．5 μM时对细胞活力无明显影响，其中化合物16、21和22对细胞活力的影响如图2 ( a，b，c)，化合物21在50 μM时对细胞活力有影响( p＜0．001)，但在25 μM以下对细胞活力无影响( p＞0．05)，所以浓度设定在25 μM以下．化合物22在25 μM时对细胞活力有影响( p＜0．001)，但在12．5 μM以下对细胞活力无影响( p＞0．05)，所以浓度设定在12．5 μM以下．图2 化合物16，21，22 ( a，b，c)对RAW 264．7细胞活力的影响Fig．2 Effect of compound 16，21，22 ( a，b，c) on RAW 264．7 cell viability2．2化合物对LPS诱导的RAW264．7细胞NO释放的影响正常细胞上清中NO的浓度很低，给予10 μg· mL－1的LPS诱导后上清中NO的含量显著增加( p ＜0．001)，阳性药地塞米松组NO的释放量降低( p＜0．001)．通过对22个化合物筛选，发现化合物16，21，22可明显抑制LPS所致的NO释放，其中化合物16，21的IC50分别为( 46．84±9．64)μM和( 10．73±4．12)μM，并呈现一定的剂量依赖关系(见图3 )．图3 化合物16，21，22 ( a，b，c)对LPS诱导的RAW 264．7细胞NO释放的影响Fig．3 Effect of compound 16，21，22 ( a，b，c) on the production of NO in LPS-induced RAW 264．7 cells3 讨论LPS激活巨噬细胞模型被广泛用于评价各种化学物质的抗炎作用．当RAW264．7细胞受到LPS刺激时，释放大量炎症因子( NO，PGE2，TNF-α，IL-6 等)，若药物能抑制炎性介质或抑制产生炎症因子的酶活性( COX-2，iNOS等)，就具有抗炎作用［14］．NO作为炎症反应中的重要信使分子，既是炎症反应与免疫调节的效应因子，也是关键的调节因子，它由一氧化氮合酶( iNOS)催化而成，参与多种炎症信号传导，并与多种炎症因子相互作用，产生于炎症反应的每一阶段，故可以通过测定NO含量来评价某一抗炎药物的抗炎活性．本文研究发现:乙酰基二氢石松生物碱( 16)、对香豆酸甲酯( 21)、豆甾烷-3-酮-21-酸( 22)均能较好地抑制LPS活化后RAW264．7细胞NO的释放，其中化合物16为石松生物碱，21为酚类结构，22为甾体类化合物，由此可见石松发抗炎作用是多种化合物共同作用的结果．许多生物碱均具有体内［15，16］和体外［17］的抗炎活性，且石松生物碱也对LPS诱导的BV2细胞释放NO具有抑制活性，其中α-lofoline的IC50低至4．23 μM，但其作用机制尚未报道［9］．对本文的初步结果分析可知:乙酰基二氢石松生物碱( 16)表现出较好的抗炎活性，但8位引入羰基、羟基或乙酰基等极性基团后抗炎活性消失; 5位被羰基取代后抗炎活性也消失．由于化合物数量有限，阐明构效关系有待更加深入的探讨和研究．对香豆酸甲酯( 21)是对香豆酸的衍生物，对香豆酸通过NF-κB信号通路调控炎症反应，抑制iNOS活性进而降低炎症因子NO的含量［18］．对香豆酸与阿魏酸结构相似，阿魏酸对多种致炎剂引起的急性毛细血管通透性增高、炎性渗出增加和组织水肿及慢性炎性过程均具有明显的抑制作用［19］．对LPS诱导的小鼠小胶质细胞炎性反应，阿魏酸可以浓度依赖性的抑制NO、前列腺素E2、白介素-1β等炎症因子的产生，并抑制iNOS、COX-2蛋白的表达，作用机制可能与其抑制TLR4的表达有关［20］．研究中还发现对香豆酸作为官能团连接三萜形成化合物12后，其活性消失．综上所述，本文推测对香豆酸甲酯( 21)可能通过抑制多种炎症因子及iNOS、COX-2等多种酶活性来抑制NO的释放．甾体类抗炎药主要为糖皮质激素类( GC)，其作用机制主要为基因效应［21］，但是长期大剂量使用糖皮质激素会引起许多不良反应，故甾体类抗炎药目前仅作为治疗一些严重疾病，如多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、病情急剧恶化等．中药石松包含各种类型的天然产物，活性成分具有较强的抗炎作用，对其多种成分在抗炎过程中的相互作用和作用机制仍有待深入的研究．参考文献［1］王国强．全国中草药汇编［M］．3版．北京:人民卫生出版社，2014: 311．［2］南京药学院中草药编写组．中草药学［M］．南京:江苏科学技术出版社，1976: 24．［3］史利利，何永志．伸筋草石松三萜化学成分［J］．中国实验方剂学杂志，2012，18( 9) :90-92．［4］Wang X J，Li L，Yu S S，et al．Five new fawcettiminerelated alkaloids from Lycopodium japonicum Thunb［J］．Fitoterapia，2013，91:74-81．［5］刘慧杰，汪冶．石松生物碱化学成分的研究［J］．中国中药杂志，2012，37( 4) :475-477．［6］Tanaka R，Minami T，Ishikawa Y，et al．Cancer chemopreventive activity of serratane-type triterpenoids on two-stage mouse skin carcinogenesis［J］．Cancer Lett，2003，196( 2) : 121-126．［7］Ham Y M，Yoon W J，Park S Y，et al．Investigation of thecomponent of Lycopodium serratum extract that inhibits proliferation and mediates apoptosis of human HL-60 leukemia cells［J］．Food Chem Toxicol，2012，50( 8) : 2629-2634．［8］Konrath E L，Neves B M，Lunardi P S，et al．Investigation of thein vitro and ex vivo acetylcholinesterase and antioxidant activities of traditionally used Lycopodium species from South America on alkaloid extracts［J］．J Ethnopharmacol，2012，139( 1) :58-67．［9］Wang X J，Li L，Si Y K，et al．Nine new lycopodinetypealkaloids from Lycopodium japonicum Thunb［J］．Tetrahedron，2013，69( 30) :6234-6240．［10］Zhang Y，Yi P，Chen Y，et al．Lycojaponicuminol A–F: Cytotoxic serratene triterpenoids from Lycopodium japonicum［J］．Fitoterapia，2014，96:95-102．［11］Deng T Z，Ai Y，Chen Y，et al．Triterpenoid from Lycopodium obscurum L．［J］．Acta Pharm Sin，2009，44 (8) : 891-894．［12］Chen Y，He H W，Mei Z N，et al．Lycopodium Alkaloids from Lycopodium obscurum L．［J］．Helv Chim Acta，2014，97( 4) : 519-523．［13］邓铁忠．玉柏石松化学成分研究与天然光敏剂类似物嘧啶并［5，4-c］喹啉-4-酮衍生物的合成［D］．武汉:中南民族大学，2009．［14］黄先菊，任炜，潘乐，等．雪上一枝蒿醇提取物体外抗炎作用的研究［J］．中南民族大学学报:自然科学版，2012，31( 4) :36-40．［15］Chen J，Wang X，Qu Y G，et al．Analgesic and antiinflammatory activity and pharmacokinetics of alkaloids from seeds of Strychnos nux-vomica after transdermal administration: Effect of changes in alkaloidcomposition ［J］．J Ethnopharmacol，2012，139( 1) : 181-188．［16］Mandegary A，Pournamdari M，Sharififar F，et al．Alkaloid and flavonoid rich fractions of fenugreek seeds ( Trigonella foenum-graecum L．) with antinociceptive and antiinflammatory effects［J］．Food Chem Toxicol，2012，50(7) : 2503-2507．［17］Park J E，Cuong T D，Hung T M，et al．Alkaloids from Chelidonium majus and their inhibitory effects on LPS-induced NO production in RAW264．7cells［J］．Bioorg Med Chem Lett，2011，21( 23) : 6960-6963．［18］Kim E O，Min K J，Kwon T K，et al．Anti-inflammatory activity of hydroxyl cinnamic acid derivatives isolated from corn bran in lipopolysaccharide-stimulated Raw264．7 macrophages［J］．Food Chem Toxicol，2012，50( 5) :1309-1316．［19］胡慧娟，杭秉茜，王朋书．阿魏酸的抗炎作用［J］．中国药科大学学报，1990，21( 5) : 279-282．［20］黄丰，邓华明，朱苗苗，等．阿魏酸对脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞炎性反应的抑制作用［J］．动物学研究，2011，32( 3) : 311-316．［21］陈科力，陈刚．中药中的天然环氧化酶和脂氧化酶抑制剂及其作用［J］．中南民族大学学报:自然科学版，2009，28( 1) :42-47．。

中国科学技术大学 博士学位论文 (1)天然产物CassiarinsA和B的全合成(2)喜树碱类药物SN38及 其新衍生物的合成 姓名：姚元山 申请学位级别：博士 专业：有机化学 指导教师：姚祝军 2011-04-20摘要摘要（1）疟疾是一种很古老的疾病，其对人类的危害已有数千年的历史。

即使 是文明高度发达的现代社会每年仍有数百万的人死于这种以蚊虫叮咬作为主要 传染途径的疾病。

在过去的几个世纪里，人类在抗疟斗争中取得了辉煌成就但并 没有根除这一恶疾。

与此相反，近年来发现疟原虫对已有的抗疟药物交叉抗药性 越来越严重，因此发展新的抗疟药物重新被赋予了重要的意义。

2007 年，日本科学家 Morita 等从印尼豆属植物铁刀木（Cassia siamea）的 叶中分离到两个结构新颖、具有优良抗疟活性并且低毒性的生物碱 cassiarins A 和 B。

根据它们的结构特点，我们从同一起始原料出发，成功地发展了三条不同 的全合成路线，其中包括一条仿生全合成路线。

在此基础上，我们也完成了三个 cassiarin A 衍生物的合成。

（2）目前，癌症正越来越严重地威胁人类的生命健康。

由其导致的死亡人 数也在逐年增加。

随着现代药物和生物化学的发展，化学药物在癌症治疗中占据 了越来越重要的地位。

喜树碱是由 Wall 等人在 1966 年从喜树中分离得到的具有优良抗癌活性的五 环生物碱。

虽然喜树碱的临床研究并不成功，但是作为先导化合物它为我们的抗 癌药物研究指明了方向。

目前，喜树碱家族在售的抗癌药物有伊立替康 （Irinotecan）和拓扑替康（Topotecan） ，并且有许多化合物处于临床研究的不同 阶段。

考虑到喜树碱药物的工业化生产对天然资源的依赖性以及发展新的喜树碱 衍生物药物的需要，我们小组于 2007 年和 2008 年先后发展了两条温和、高效的 喜树碱全合成路线。

本论文在此基础上实现了伊立替康活性代谢物 SN38 的全合 成和 30 个新喜树碱衍生物的合成。

石松科生物碱Palhinine A合成研究石松科生物碱是一类结构独特的多环天然产物,由于其高度的结构多样性与良好的生物活性,近年来引起了化学工作者的广泛关注。

Palhinine A作为一种重要的C16N型石松科生物碱,于2010年为我国有机化学家首次发现分离。

该四环生物碱具有新颖的异扭烷多环骨架,在合成上具有一定的挑战性,目前尚未有全合成研究报道。

本论文以石松科生物碱Palhinine A为研究对象,针对其关键的异扭烷骨架的高效构建,基于分子内Diels-Alder反应的策略性应用,初步探讨了该类天然生物碱的化学合成研究。

本论文的主要研究内容分为以下三部分：第一部分：简要综述了Diels-Alder环加成反应的发现、发展及其在有机合成中的应用。

Diels-Alder反应作为一个已有大半个世纪发展历程的经典有机化学反应,无论其反应形式是分子内还是分子间,化学工作者在实验与理论方面对于该反应的化学选择性、立体选择性都已有了较为深入的研究与理解。

目前,Diels-Alder反应已经成为有机合成化学中应用最为广泛的反应之一。

第二部分：针对新型石松科生物碱Palhinine A分子结构中的异扭烷骨架,我们设计了第一代合成路线,其中的关键步骤为分子内Diels-Alder反应。

我们以简单易得的1,3-环己二酮为起始原料,通过三步化学转化,顺利得到关键的分子内Diels-Alder反应前体,在加热条件下成功实现了Palhinine A中异扭烷骨架的策略性构建,为后续合成路线的发展提供了可能。

第三部分：尽管第一代合成路线中基于分子内Diels-Alder反应进行异扭烷骨架构建的合成策略具有可行性,但是后续路线的高效官能团化问题无法有效解决。

针对上述合成问题,我们对石松科生物碱Palhinine A重新进行了反合成分析,设计了第二代合成路线。

根据该改进的合成策略,我们合成了另一类官能团化的环加成前体,基于关键的分子内Diels-Alder反应,高效地实现了“多官能团化的异扭烷”三环体系的构筑,为生物碱Palhinine A分子骨架中最后的“氮杂九元环”的后续构建研究奠定了基础。