关于无菌隔离系统

关于无菌隔离系统（Isolator 0r RABS）苏净安泰韩子红1一、概述1、GMP对环境的要求2cGMP中洁净度级别的划分A级：静态100级动态100级B级：静态100级动态10000级C级：静态10000级动态100000级D级：静态100000级动态按操作性质3GMP对空气洁净的要求●动态洁净室处于正常运行状态●空态竣工后尚未安装工艺设备的状态●静态工艺设备已运行，无人状态工艺设备未运行，无人状态（我国取该种）一般动态比静态的浓度高出５倍，我国的标准只有静态要求，国外的标准动静两态都有要求。

52、无菌灌装环境控制z保证灌装环境无菌是关键z整个生产环境控制（全室控制）z采用局部净化装置z提高灌装环境洁净度级别与无菌程度z如何应对现行的cGMP（current GoodManufacturing Practice ）挑战？78z无菌灌装过程中，人是最大的微生物污染源–最大程度的减少人自身的污染–减少无菌生产操作人员对产品的危害，z一般从四种途径出发寻求解决方法：–把人员从无菌环境隔离–限制人员对无菌产品的感染–不让人员进入无菌环境–这三种方法的组合1、隔离器（Isolator）z隔离技术（Isolation Technology）早在20世纪80年代就出现，以全封闭局部控制理念替代了全室控制z从控制理念讲，完全隔离的隔离技术是最有效的。

因此隔离器（Isolator）是最早出现的一种全封闭隔离装置，内为单向流，对外保持微正压，可达到ISO 5级标准，工作人员仅依靠手套孔操作，使装置内部高洁净度不受外界影响。

隔离器对外环境的要求为不低于ISO 8级。

10粉剂灌装隔离器11无菌隔离装置12Isolator（隔离器）的局限z隔离器是实现无菌灌装的先进技术，要真正实现全封闭隔离，必须使隔离装置完全适合于工艺生产，实行全自动化，实时监控，定期消毒z隔离器在消毒、检漏、工效以及进入装置的灵活性等方面都存在不足z不是所有生产工艺都可以实现全封闭隔离控制z本意为隔断人员与无菌灌注接触而设置的手套在实际生产中却往往成了主要的污染途径，手套失效也很常见的。

这是致命的。

132、干预受限的屏障系统（RABS）z在保证隔离装置有效性的前提下，为便于消毒、检查以及灵活进出装置，研发了一种新型隔离装置：干预受限的屏障系统RABS（RestrictiveAccess Barrier System）z这是20世纪90年代初由法国的一家设备生产商为药品生产而设计的z RABS参照国际生产力促进协会（ISPE）为美国食品和药品管理局（FDA）确立的定义而设计。

14RABS 15RABS1617干预受限的屏障系统（RABS ）z 隔离装置的定义有以下7项标准–硬性隔壁，在生产和操作人员之间形成实体的隔离；–单向流，达到ISO 5洁净度级别；–采用手套和自动装置，以避免灌注时人员进入；–设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境；–表面高度消毒处理；–环境达到ISO 6~ ISO 7洁净级别；–干预极少，且在干预后需及时清除污染，门要上锁。

RABSz RABS直到2005年才被ISPE正式定义，是一种介于传统洁净室和隔离器之间的技术z是一种先进的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室而言，它可以提供一个较小的洁净环境，从而降低对产品、容器的污染。

z RABS可以实现象隔离器的封闭状态，将污染降低到最小，也可以在必要情况下进行人为干预的操作。

可见RABS技术不仅能满足无菌灌注技术，而且能节省成本，具有一定灵活性18193、RABS 与Isolator 环境要求的差别z RABS 的背景环境控制要求：欧盟B 级或C 级，ISO5 ~ ISO7级，实体（物理）屏障与气流屏障相结合z 隔离器的背景环境控制要求降低：欧盟D 级，ISO7 ~ ISO8级，无菌工艺隔离器中菌落数可为零。

z关键在于：工艺过程适合性三、RABS的特点RABS对于Isolator的三项改进–单向流通–气流屏障–易于进入21单向流z装置内无菌单向气流垂直于灌注生产流线方向，气流速度可以控制，使无菌空气象活塞一样可以连续地在装置内排除悬浮微生物且不断地更新。

z在避免了完全密闭的同时，持续的单向流延长了无菌条件的时间，即使富营养性的食品灌注也可以连续生产72小时，中间不必停工进行清洗、消毒作业。

22屏障区z与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是完全密闭的，具有一道由操作间正压控制的气流屏障，称为屏障区。

z无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向流通的控制之下。

屏障区是一个辅助的保护屏障，有效阻挡外部污染，对无菌灌注容器起保护作用，也方便了装置的清洁和维护作业。

23可干预z灌注生产线的心脏区域——无菌区，生产时只能通过在灌装线的关键部位设置手套箱进行人为干预。

其它所有的部位如产品的处理工位和生产线进出点，都可以通过外部的门进入。

进入的操作人员不必经过严格无菌处理。

可进入干预，但严格受限。

z当然通常情况下只有当进行整条灌注生产线的停产时才允许开门进入，先清洗、进行消毒灭菌和手套的泄漏检测。

屏障区所有的进出都有登记存储，以保证操作具有良好的跟踪性能。

24四、RABS的形式z主动型RABS（自带风机）开式和闭式z被动型RABS（不带风机）开式和闭式25开式RABS闭式RABS主动型RABS 系统262829303132五、RABS 的灭菌与监控z 灭菌对所有与产品直接接触部件必需灭菌，应采用经过验证的在位清洗与在位灭菌或能连续灭菌转移与在位组装的离位灭菌，以能完成这一灭菌过程。

一般采用过氧化氢（H 2O 2）（气化或雾化）监控①区域中的空气压力②区域中的悬浮颗粒③区域中的微生物④排放无污染⑤药品生产工艺要求的尘粒监测风速与气温微生物监测34RABS小结除空气净化技术外应用的相关技术①物理屏障隔离技术（包括手套箱）②密封双门传递技术③CIP/SIP、COP/SOP技术或与其相配合的技术④实时检测与监控技术⑤自动化控制35六、ARBS、Isolator的应用（隔离化是药品、食品机械发展的方向）z CGMP和HACCP的贯彻实施，使得RABS广泛应用成为可能。

GMP：WHO制定的适合于发展中国家的药品生产管理规范，处于初级阶段。

偏重对生产硬件如生产设备的要求，标准较低。

CGMP：动态药品生产管理规范。

要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。

侧重在生产软件上高标准要求。

与其说CGMP是提高生产管理水平还不如说是改变36生产管理观念更为准确。

HACCP：危害分析与关键控制点。

是食品和饮料安全及品质管理系统。

生产(加工)的一种控制手段；对原料、关键生产工序及影响产品安全的人为因素进行分析，确定加工过程中的关键环节，建立、完善监控程序和监控标准，采取规范的纠正措施。

371、制药方面●无菌制剂生产的需求国内洁净系统验证还处于静态过程，离CGMP要求的动态过程还有距离。

无菌制剂（粉针包括冻干粉针、大小容量注射剂、抗生素瓶水针），这些剂型的无菌生产区域设备来看，操作人员繁多，主要从事装量抽查与调整、物料运送和设备操作等，造成进入无菌室的人员多。

38●无菌原料药生产的需要无菌原料药生产的繁杂多变性决定了其设备的非连续化、非标准化和非全自动化，因存在多次转序而引发交叉污染、不能全封闭而引起粉尘污染以及相连接装置不能可靠完成CIP（就地清洗）／SIP（内部灭菌）。

国外全密闭模块式设计方案成为必须。

39●药品的无菌检测国外：在USP25版中“无菌检查”规定必须达到100级，要求一次检出不得复试。

规定将隔离器技术应用于无菌检查。

国内：中国药典2005版规定，无菌检查应达100级洁净环境，一次检出不得复试。

中国药品生物制品检定所联合全国各省药检所共同出版的《药品微生物学检验手册》对隔离器己有介绍，明确传统的无菌空间己不符合标准要求，应由先进的隔离器技术所替代。

40附：药品生产的主要工序●粉针生产的主要工序洗瓶胶塞处理玻瓶和胶塞灭菌分装和加塞冻干(冻干粉）轧压盖包装42●水针生产的主要工序称量配制及粗滤精滤安瓿切割与圆口洗瓿和灭菌灌封灭菌检漏灯检包装4344●大输液生产的主要工序称量配制滤过洗瓶灌封灭菌抽检灯检包装●片剂生产的主要工序设中间站配料制粒干燥过滤、整粒与混合压片包衣包装清场45●无菌原药料生产的主要工序通过化学合成、重组技术、发酵、酶反应方法或从天然物质中提取制得，是加工药物制剂的主要原料。

精制分离干燥（过筛）总混包装46●药品生产哪些工序需要百级环境？z无菌药品：大容量注射剂灌封粉针剂的分装、压塞。

非最终灭菌小容量注射剂：配制、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却。

无菌内包装材料最终处理后的暴露环境47z原药料：GMP规范中列有无菌检查项目的工序z生物制品：灌装前不经除菌滤过制品的：配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等。

483、验证●出厂检测验证（FAT）（根据产品企业标准、URS、IQ、OQ提出的要求汇总编制）1. 文件检查（结构电气图、使用说明书、材质证明、仪表校正书等）2. 外观检查（安装质量、外观缺陷、主要尺寸、电源等）3. 气流形式的检查（气雾法）4. 整机正式运行流程的检查（开机模拟运行）5. 高效过滤器检漏（PAO粒子）6. 洁净度（粒子计数器）7. 平均风速（风速计）8. 噪声（声级计）9. 电气安全性能（耐电压、抗电强度）4910. 生物安全性（挑战性实验法）50●安装确认（IQ）1. 图纸的检查（结构总图、电原理图）是否为最新版。

2. 文件检查主要材料、部件、仪表的合格证、检验文件和校正报告。

3. 外观检查（清洁、主要尺寸、机箱焊接、拼缝、机箱装配精度、密封性等）是否有用肉眼可观察的缺陷。

4. 电源的确认（电压、功率、安全性）是否符合设计图纸要求。

5. 主要部件安装质量的检查（各级过滤器的安装、更换和可维护性，送风机连接的可靠性和可维护性，操作手套的安装与更换等）6. 各仪表、控制器的显示和调整的检查（压差计、传感器、变频器、操作开关、温湿度计等）。