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QbD在设计处方中的运用——以多潘立酮片为例的
开题报告
1. 研究背景
多潘立酮片是一种用于治疗胃肠道疾病的常用药物，具有良好的疗
效和安全性，在临床上应用广泛。
然而，由于多潘立酮片的药效物质量
不稳定，导致产品的质量不均一，从而对疗效和安全性产生影响。
为了
解决这个问题，质量管理团队需要制定一种可行的处方设计方案，并在
生产过程中进行严格监控，以确保产品的一致性和稳定性。
2. 研究目的
本研究旨在运用质量设计（QbD）的理念，设计一种稳定的多潘立
酮片处方，并通过严格的生产监控，保证其生产质量的一致性和稳定性。
3. 研究方法
本研究将采用QbD的方法，通过对处方的药物质量特性、工艺参数和生产环境等进行系统分析和优化，设计出稳定的多潘立酮片处方。
同时，还将建立一套严格的生产监控体系，对生产过程进行全程监测和控制，以确保产品的质量稳定性。
4. 研究意义
本研究的意义在于，通过QbD的方法，设计出稳定的多潘立酮片处方，在生产过程中进行严格的监测和控制，保证产品的一致性和稳定性，提高产品质量水平，同时也对药品生产企业的质量管理工作提供了借鉴
和参考。
5. 研究进度
目前，已完成多潘立酮片的药物质量特性和工艺参数的系统分析，
并正在进行处方优化和生产监控体系的建立。
预计在三个月内完成研究
任务，并进行实验室小规模试制和药品批量生产试验，以验证处方设计和监控体系的可行性和有效性。
多潘立酮片治疗功能性消化不良的临床研究程继华发表时间：2017-01-12T13:37:53.473Z 来源：《心理医生》2016年30期作者：程继华[导读] 探讨多潘立酮片治疗功能性消化不良的临床效果。
（雨城区南郊乡卫生院四川雅安 625000）【摘要】目的：探讨多潘立酮片治疗功能性消化不良的临床效果。
方法：本实验选择了我院2015年1月-2015年12月收治的功能性消化不良患者50例，将患者随机分为对照组与观察组，各组患者25例；给予对照组患者以西沙比利治疗，观察组患者以多潘立酮片治疗；比较两组患者各项实验数据。
结果：两组患者经不同方式治疗后，观察组临床治疗总有效率优于对照组；观察组患者临床症状改善程度优于对照组；上述组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论：给予功能性消化不良患者以多潘立酮片治疗，临床治疗效果显著，患者临床症状改善良好，值得临床广泛应用。
【关键词】多潘立酮片；功能性消化不良；多巴胺受体阻滞剂【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）30-0130-02功能性消化不良属于消化系统常见病，临床上对此病的治疗药物诸多，但各种药物的临床效果、不良反应均是不同的。
多潘立酮为合成苯丙咪唑类衍生物，是外周多巴胺受体阻滞剂的一种，可用来治疗功能性消化不良，临床治疗效果安全显著[1]。
本实验选择了我院2015年1月-2015年12月收治的功能性消化不良患者50例，将患者随机分为对照组与观察组，各组患者25例；给予对照组患者以西沙比利治疗，观察组患者以多潘立酮片治疗；比较两组患者各项实验数据可得观察组临床治疗总有效率优于对照组，观察组患者临床症状改善程度优于对照组，现将报道如下。
1.资料与方法1.1 一般资料本实验选择了我院2015年1月-2015年12月收治的功能性消化不良患者50例，将患者随机分为对照组与观察组，各组患者25例；对照组25例患者中，男性患者17例，女性患者8例；患者年龄均于35～67岁之间，平均年龄为（40.31±10.64）岁。
多潘立酮片原研处方工艺分析1.概述1974年，杨森制药合成多潘立酮。
1979年，多潘立酮取商品名为“吗丁啉”并于瑞士和西德上市，为原研制剂。
1.由胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良症。
-上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛;-暧气、肠胃胀气;-恶心、呕吐;-口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。
2.功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。
用多巴胺受体激动剂(如左旋多巴、溴隐亭等)治疗帕金森氏症所引起的恶心和呕吐，为本品的特效适应症。
药理作用 1.本品为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃-食道反流，增强胃蠕动，促进两排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。
本品不易透过血脑屏障。
动物试验结果表明，多潘立酮在脑内的浓度很低，同时显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用。
在使用者(尤其成人)中罕见锥体外系反应，但多潘立酮会促进脑垂体催乳素的释放。
其抗催吐作用主要是由于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用。
2.毒理研究在一项用大鼠进行的研究中，在对母体产生毒性的较髙剂量(人体推荐剂量的40倍)下，多潘立酮显示了生殖毒性。
但在小鼠和家兔的试验中，未发现此现象。
在体外和体内电生理学研究中，多潘立酮在高浓度下可能会延长QTc间期。
本品空腹口服后吸收迅速，30 - 60分钟可达峰值血药浓度。
胃酸减少会影响多潘立酮的吸收。
多潘立酮的血装蛋白结合率为91-93%。
健康志愿者单剂量口服本品，血浆半衰期为7-9小时，严重肾功能不全的患者半衰期有所延长。
本品几乎全部在肝内代谢。
用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明，CYP3A4是细胞色素P-450参与多潘立酮N-去烃化作用的主要形式，而参与多潘立酮芳香族羟基化作用的有CYP3A4，CYP1A2和CYP2E1。
通过尿液排泄总量为31%，原形药占1 % ;粪便排泄总量66%，原形药占10%。
摘要研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在我国运用较广泛的仿制药，生产厂家很多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场，然而从各厂家的体外溶出度来看，不同厂家的溶出度存在差异。
在国家即将进行的固体制剂一致性评价中，多潘立酮作为国家的基药品种也即将要开展一致性的质量研究，很多仿制药为达到体外溶出度一致的情况需要进行处方和工艺的改进。
研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICH Q8的QbD理念进行开发出一个稳定的多潘立酮片处方。
研究方法：本论文中先采用QbD的风险分析工具对产品的CQA进行初步分析，然后通过Minitab的DOE实验对API粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究，最后通过标准化效应的Pareto 图、标准化效应的正态图确认出对溶出有显著影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验方法通过标准化效应的Pareto图、标准化效应的正态图确认出对硬度有显著影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量；最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，确定了处方。
为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比，相似因子大于50%或15分钟内溶出大于85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。
研究结论：以确定的处方制备多潘立酮片，模拟市售包装在60℃/RH75%的条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了30天的考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键质量指标无显著变化，适宜于商业化的生产。
对该处方进行连续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。
关键词：多潘立酮；溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性Product DevelopmentUsingQualitybyDesignApproach--FormulationDevelopmentofDomperidoneTabletsAbstractStudybackground:Recentyearshavewitnessedarapidgrowthofthegenericdrugintheglobalmar ketdrugsshare.Chinaisamajorproductionmarketintheworld.Domperidoneiswidelyusedasgas tricdynamictreatmentdruginChina.AlthoughtherearealotofgenericproducersinChina,Xi'anJ anssenpharmaceuticalfactory-thepatentproducerofMadinglin(thecommercialbrandnameofDomperidone)isstilldominating themarket.Accordingtotheresultsofthedissolutioninvitrobytheproducers,therestillexistthediff erencesamongthem.Sinceconformityassessmentsrequestedbythestateforthesoliddosageforms aretoberesumedshortly,andthequalitystudyoftheessentialdrug,Domperidone,isalsoneedtobe done.Therecipeandprocessofmanygenericdrugsshouldbeimprovedtomeetthevitrodissolution conformityrequirements.Studyobjectives:TheconceptofICHQ8andQbDshouldbeadoptedtoimprovethedevelopmentqu alityandefficiencyoftherecipeandprocesstodevelopastablerecipeforDomperidone. Studyapproach:ThispaperwastoconductaprimaryanalysesfortheCQAofthisproductwiththea ssistanceoftheriskassessmenttoolofQbD,thenstudiedthepossibleimpactstotherecipebythefact orssuchasAPI’sparticlesize,thequantityofstarchquantity,PregelatinisedStarch,Carboxymeth ylstarchsodium,MicrocrystallineCellulose,andlactosethroughDOEtestofMinitab.Afterthat,it wasconfirmedthattheobviouseffectingfactorstothedissolutionwerethequantityofPregelatinise dStarch,CarboxymethylstarchsodiumbythemeansoftheParetochartandnormalplotofthestand ardizedeffects.Consideringtheimpactstothetabletsforminginthefollowingprocess,theDOEtes tingmethodaswellastheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffectswasadopted,andit wasassuredthatobviouscausestothehardnessarethequantityoftheMicrocrystallineCellulosea ndlactose;andinlaststep,thedesignspaceoftherecipevariableswasderivedfromthelayoutchart softhedissolutionandhardness,andtherecipehadbeenfixed.Inordertoverifytheeffectsofthedrug ,4typesofthevitrodissolutionmediumoftheproductsofthenewlydesignrecipeandthepatentdrugist ocontrasted.Ifthesimilarfactorismorethan50%orthesolutionisover85%within15minutes,theresolutionbehaviorofthenewrecipeofdomperido neandthereferencedrugareverifiedthesame.Studyconclusion:Itwassimulatedthemarketingpackagingofthenewrecipeundertheconditionof 60℃/RH75%fortheacceleratedstabilitytest,andtheproductappearance, immediateresolution,relatedsubstances,andassaywereobservedaslongas30days.Theresultsp rovedthatthenewlydevelopeddomperidonecharacterizedwiththeimprovedstability,andthekey qualityindicatorsduringthestabilitytestwerenotfoundobviouschanges.Andathreecontinuouss cale-upbatchtestprovedthatthisrecipeisstableandreadyforcommercialproduction.Keywords:Domperidone;dissolutioncurve;riskassessment;DOE;stability目录第1 章引言 (1)1.1研究背景 (1)1.1.1中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势 (1)1.1.2当前国家药品安全“十二五”规划中正在推行药品一致性评价工作 (1)1.1.3溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法 (2)1.1.4利用QbD的理念和方法可以有效的进行仿制药处方工艺的摸索和研究 (2)1.1.5多潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别 (2)1.1.5.1多潘立酮片简介 (2)1.1.5.2 中国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准 (3)1.2目的 (5)1.3.1QbD的定义 (5)1.3.2药品关键质量属性（CQAs）： (6)1.3.3目标产品质量概况（QTPP） (6)第2章研究设计 (8)2.1数据来源 (8)2.2研究方法 (8)2.2.1ICH Q9提供的风险分析方法 (8)2.2.2Minitab软件 (8)2.2.3溶出曲线相似因子的比较方法 (9)第3 章研究结果 (10)3.1药品的目标产品质量概况 (10)3.2多潘立酮片处方设计 (13)3.2.1处方前研究 (13)3.2.2原研药组成的剖析 (14)3.2.3原辅料相容性研究 (15)3.2.4辅料性质研究 (15)3.2.5处方变量的初始风险评估 (17)3.2.6对初始风险分析的实验确认 (19)3.3初始确定处方 (31)3.4体外四种溶出介质溶出曲线相似性的确认 (33)3.5稳定性情况 (37)3.6最终处方的验证 (39)第4章结论和讨论 (43)4.1结论 (43)4.2讨论 (44)参考文献 (46)第1章引言1.1 研究背景1.1.1 中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势由于原研药研制费用的快速上涨，研发产出却并未同步增长，并且随着各国医疗保障费用的捉襟见肘，全球的仿制药市场欣欣向荣。
多潘立酮分散片的制备工艺研究
徐彦;苏曼;于涛
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2006(025)008
【摘要】目的研究多潘立酮分散片的制备工艺和处方.方法采用正交设计考察了淀粉、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁对多潘立酮分散片崩解时间的影响,筛选最佳处方和工艺.结果及结论最佳处方:多潘立酮10g、淀粉25g、乳糖50g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、阿司帕坦1g、硬脂酸镁1g、5%的聚维酮K30水溶液适量,制备1000片.多潘立酮分散片溶出明显高于普通片.质量符合《中国药典》2005年版分散片项下相关的质量要求.
【总页数】3页(P495-497)
【作者】徐彦;苏曼;于涛
【作者单位】山东龙山制药有限公司,济南,250216;山东龙山制药有限公司,济南,250216;山东龙山制药有限公司,济南,250216
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6
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5.多潘立酮分散片的制备及质量研究 [J], 胡良红;林海;龙彤
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多潘立酮片原研处方工艺分析1.概述1974年，杨森制药合成多潘立酮。
1979年，多潘立酮取商品名为“吗丁啉”并于瑞士和西德上市，为原研制剂。
1.由胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良症。
-上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛;-暧气、肠胃胀气;-恶心、呕吐;-口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。
2.功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。
用多巴胺受体激动剂(如左旋多巴、溴隐亭等)治疗帕金森氏症所引起的恶心和呕吐，为本品的特效适应症。
药理作用 1.本品为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃-食道反流，增强胃蠕动，促进两排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。
本品不易透过血脑屏障。
动物试验结果表明，多潘立酮在脑内的浓度很低，同时显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用。
在使用者(尤其成人)中罕见锥体外系反应，但多潘立酮会促进脑垂体催乳素的释放。
其抗催吐作用主要是由于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用。
2.毒理研究在一项用大鼠进行的研究中，在对母体产生毒性的较髙剂量(人体推荐剂量的40倍)下，多潘立酮显示了生殖毒性。
但在小鼠和家兔的试验中，未发现此现象。
在体外和体内电生理学研究中，多潘立酮在高浓度下可能会延长QTc间期。
本品空腹口服后吸收迅速，30 - 60分钟可达峰值血药浓度。
胃酸减少会影响多潘立酮的吸收。
多潘立酮的血装蛋白结合率为91-93%。
健康志愿者单剂量口服本品，血浆半衰期为7-9小时，严重肾功能不全的患者半衰期有所延长。
本品几乎全部在肝内代谢。
用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明，CYP3A4是细胞色素P-450参与多潘立酮N-去烃化作用的主要形式，而参与多潘立酮芳香族羟基化作用的有CYP3A4，CYP1A2和CYP2E1。
通过尿液排泄总量为31%，原形药占1 % ;粪便排泄总量66%，原形药占10%。
2.上市情况国产多潘立酮片(Domperidone Tablets)共有24个批准文号，规格为5mg、10mg。
有进口本地化产品上市，即西安杨森药业的多潘立酮片，商品名:吗丁啉?,规格5mg、10mg。
原料药性质解离常数:pKa1 = 7.8pKa2 = 11.5在各溶出介质中的溶解度:pH1.2:0.1,1.0mg/mlpH4.0:0.1,1.0mg/mlpH6.8:0.1mg/ml以下水:0.1mg/ml以下在各溶出介质中的稳定性:水:未测定。
在各pH值溶出介质中:未测定。
光:未测定。
BCS分类:?类有进口产品上市。
为韩美药品株式会社生产的多潘立酮片，商品名:益动，规格为10mg(相当于多潘立酮)。
本品尚未在美国上市，但已在欧洲和日本上市。
上市规格为5mg、10mg。
3.原研情况日本参比制剂为协和发酵制药公司的多潘立酮片，规格为5mg、10mg，商品名NAUZELIN，该商品名实际的持有人为比利时杨森制药，为原研制剂。
西安杨森药业的多潘立酮片，商品名:吗丁啉?,规格5mg、10mg。
为原研地产化产品。
4.处方工艺分析制剂处方处方来源: pMDA，協和発酵キリン株式会社的NAUZELIN 规格:5mg /10mg片芯组成:淀粉，一水乳糖，二氧化硅和硬脂酸镁。
包衣组成:羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇和巴西棕榈蜡。
制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。
吴小涛等人发明公开了活性成分马来酸多潘立酮、选自微晶纤维素和淀粉的稀释剂、选自羧甲基淀粉钠的崩解剂、选自聚维酮的粘合剂、选自二氧化硅的助流剂和选自润滑剂的硬脂酸镁组成。
本发明崩解迅速明显改善了溶出度效果，同时提高了其稳定性。
平均体积粒径小于20 专利:[0010]本发明涉及一种多潘立酮微粒，其特征在于: Μ M，BET比表面积至少为4.0m2/G，具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积。
其制备方法包括如下步骤I)将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物;(3)分离多潘立酮微粒，即可。
[0011]根据本领域常识，本发明中所述的酸应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。
本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。
所述的酸可为单一的酸，也可为两种以上成分组成的复合酸，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、乙二酸中的一种或多种。
较佳的酸是盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。
所述的酸化剂的用量为使多潘立酮完全溶解的最小量的I~1.2倍，较佳地为I~1.05倍。
当为盐酸时，盐酸与多潘立酮的摩尔比值为0.9~1.3，较佳地为1.0~1.1。
[0012]本发明中所述的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂根据其对多潘立酮的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳地为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种，优选乙醇。
水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择，优选质量百分比40%以上的浓度，更优选70%以上的浓度。
使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为70%以上。
所述的溶剂的量以至少能使多潘立酮能完全溶解，一般为多潘立酮质量的2倍以上，较佳地为4~6倍。
[0013]为了能更有利于微粒的分散，可以在加入碱之前先加入助分散剂，如表面活性剂、增溶剂和水溶性载体等中的一种或多种。
助分散剂也可以在加入酸之前加入。
本发明采用的助分散剂选自于聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。
所述的助分散剂为多潘立酮质量的0.01~5倍，较佳地为0.5~3倍。
按上述操作加入助分散剂，可增加多潘立酮在溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续步骤的操作。
更值得一提的是，按上述操作加入助分散剂中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得多潘立酮制剂的溶出特性更佳。
[0014]较佳地，在制备含药酸性溶液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于多潘立酮的溶解，一般可升温至30?C~85?C。
当使用乙醇水溶液时，较佳地升温至30?C~70?C，更佳地为40~60?C。
[0015]本发明中，所述的碱是指能使含药溶液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，弱酸强碱盐(如无机弱酸强碱盐，如碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠)，有机碱(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、赖氨酸)。
所述的碱可为单一的碱，也可为两种以上成分组成的复合碱，最优选氢氧化钠或碳酸钠。
根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。
所述的碱的量为至少能使含药溶液的酸性降低的量。
为了防止所述碱加入体系后导致体系的PH值局部剧烈提高，所述的碱如氢氧化钠较佳地以溶液的形式加入，所述的碱如碳酸钠以溶液的形式或将其均匀分布于其他辅料后加入。
所述含碱的溶液中碱的浓度较佳地为I~20wt%。
所述的溶液较佳地为水溶液。
[0016]本发明中，通过控制药物沉淀析出的PH可以使药物充分析出。
所述的药物析出时的PH值为6.0~12，优选的PH值为6.5~8.0。
本发明中，等微粒形成沉淀后，还可以再在搅拌下加入水或10~60wt%乙醇水溶液。
本发明中，所述加入水或10~60wt%乙醇水溶液的用量无特殊要求。
在此步骤之后，在分离析出的多潘立酮微粒之前，可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理，以进一步减小微粒的粒径，增加微粒的比表面积。
[0017]本发明中，所述的分离析出的多潘立酮微粒的防范可按本领域常规方法进行分离，一般为抽滤、洗涤并抽滤、干燥。
所述的洗涤可以用水或10~70wt%乙醇水溶液进行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量较佳地为多潘立酮质量的I~5倍。
洗涤并抽滤的次数一般为I~3次。
所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥或动态干燥。
其中，所述的静态干燥如在40~100?C下(优选50~70?C )减压干燥2~8小时(优选5~6小时)，减压时的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg。
所述的动态干燥如在50~80?C (优选60~70?C )，双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时(优选3~5小时)。
[0018]本发明中，所述的搅拌的速度以使体系混合均匀为准，较佳地为搅拌器线速度150~500米/分钟。
[0019]本发明还涉及一种多潘立酮制剂组合物及其的制备方法，其包括如下步骤)采用上述方法制备析出多潘立酮微粒;(2)将多潘立酮微粒分离或直接将微粒1 混合物与辅料混合，制备多潘立酮混悬剂、干混悬剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
[0020]按本发明中所述的方法制备多潘立酮微粒或微粒混合物，以及药学上可以接受的辅料，所述的多潘立酮微粒或微粒混合物的用量(以多潘立酮干物质计)为制剂质量的0.01~10%，所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
[0021]制备混悬剂、干混悬剂时，包括所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂。
所述的助悬剂较佳地为甘油、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种;所述的润湿剂较佳地为甘油、吐温80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一种或多种;所述的絮凝剂较佳地为柠檬酸钠、酒石酸钠中的一种或多种。
所述制剂的制备方法为可按本领域常规分散法进行，将多潘立酮微粒和辅料干法混合均匀制备干混悬剂或再进一步采用水分散制备混悬剂。
[0022]制备固体制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂时，包括所述的药学上可以接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
[0023]制备方法为湿法制粒时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂;所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微粒纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种;所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种;所述的粘合剂较佳地为淀粉浆、羟丙甲基纤维素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一种或多种;所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种;所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和为所述制剂内容物质量的70~95%，较佳地为80~90% ;所述的崩解剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的2~8% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的0.5~4%。
