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·学术天地·中国迟发性运动障碍的药物治疗和研究现状及国内外差距李睿，曾端，和申，沈一峰，李华芳摘要： 迟发性运动障碍（ｔａｒｄｉｖｅｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ，ＴＤ）是一种因长期使用抗精神病药而引发的严重药物不良反应，缺乏有效的治疗方法。
国内目前已尝试多种药物治疗ＴＤ，部分药物具有一定的疗效。
然而，相对国外已经批准新药且疗效确切的治疗现状，我国ＴＤ治疗与之有较大差距。
新型单胺类囊泡转运体２（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｍｏｎｏａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２，ＶＭＡＴ２）抑制剂的应用和相关研究是中国ＴＤ治疗的趋势和方向之一。
关键词： 迟发性运动障碍； 药物治疗； 戊苯那嗪； 氘代丁苯那嗪中图分类号： Ｒ７４９．０５３ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００５ ３２２０（２０２４）０２ ０１６６ ０３ＴｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔａｒｄｙｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎＣｈｉｎａａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒ ｅｎｃｅｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ ＬＩＲｕｉ，ＺＥＮＧＤｕａｎ，ＨＥＳｈｅｎ，ＳＨＥＮＹｉ ｆｅｎｇ，ＬＩＨｕａ ｆａｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈＣｅｎｔｅｒ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３０，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｔａｒｄｉｖｅｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ（ＴＤ）ｉｓａｓｅｒｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｌｏｎｇ ｔｅｒｍｕｓｅｏｆａｎｔｉｐｓｙ ｃｈｏｔｉｃｓ，ａｎｄｔｈｅｒｅｈａｓｂｅｅｎａｌａｃｋｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＴＤｈａｓｂｅｅｎｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇｓｉｎＣｈｉｎａ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｈａｖｅｃｅｒｔａｉｎｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ＴＤｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｈｉｎａｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｆｏｒｅｉｇｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｈｉｃｈｈａｖｅａｐｐｒｏｖｅｄｎｅｗｄｒｕｇｓａｎｄｈａｖｅｄｅｆｉｎｉｔｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓ．ＴｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｎｏｖｅｌＶＭＡＴ２ｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｔｒｅｎｄｓａｎｄｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｏｆＴＤｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｈｉｎａ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ： ｔａｒｄｉｖｅｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ； ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ； ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ； ｄｅｕｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ迟发性运动障碍（ｔａｒｄｉｖｅｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ，ＴＤ）临床表现以口 舌 颊三联征、四肢及躯干舞蹈样动作以及肌张力增高为主，严重影响患者的生活质量和社会功能。
依达拉奉的临床应用价值依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。
机理研究提示,依达拉奉可清除自由基,抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
临床主要用于急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
近年来依达拉奉在许多疾病中应用广泛,现总结如下。
1 缺血性卒中缺血性卒中占脑卒中的60%~80%,缺血性卒中的主要治疗包括两种,一类是促进血管再通的治疗,另一类是神经保护治疗。
促进血管再通的药物已经获得良好的临床效果,主要的代表是rt-PA的溶栓治疗。
但是由于溶栓治疗时间窗的限制,仅少数患者可以接受该治疗,而神经保护治疗却有广泛的前景。
依达拉奉是一种具有捕获羟自由基活性的自由基清除剂,也是目前惟一证实临床有效的神经保护剂。
许多对脑缺血动物模型的体内研究表明,该药物可减轻脑缺血引起的脑水肿及组织损伤。
在日本和中国进行的临床试验结果均表明,依达拉奉能够改善脑梗死急性期的神经症状、日常生活动作障碍和功能恢复,发病后24 h以内给药疗效显著[1]。
2 脑出血脑出血临床上除传统的脱水、降颅压、防治并发症外,缺乏明显改善预后的有效措施。
纪茹英等[2]于2004年使用依达拉奉治疗脑出血41例、随机对照组41例。
结果表明应用依达拉奉治疗对减少急性脑出血患者的脑血肿体积及改善患者的神经功能和有效率水平均优于对照组,可以用于脑出血急性期的治疗。
3 蛛网膜下腔出血脑血管痉挛是影响蛛网膜下腔出血患者生存重要因素。
自由基也是引起血管痉挛继发损害的重要因素。
故氧自由基清除剂既可阻断氧自由基和脂质过氧化物的积累过程导致的脑血管痉挛,又可以减轻痉挛缺血后形成的继发性脑损害,依达拉奉是一种治疗蛛网膜下腔出血安全有效的新药。
4 一氧化碳中毒迟发型脑病目前流行的看法认为导致迟发型脑病症状的病理学基础是大脑白质弥漫性脱髓鞘(diffuse demyelination)[4]。
其他理论包括:CO直接毒性作用、脑血管损害、脑水肿和高敏感性反应[5]目前的资料似乎清晰地表明是自由基-免疫功能紊乱导致了迟发型脑病。
![202X年急性酒精中毒诊治专家共识2[1].doc](https://img.taocdn.com/s1/m/ef5023afe43a580216fc700abb68a98271feac2d.png)
病机制主要为增加了细胞膜的通透性，使一氧化碳更多的进入脑细胞，加重了病情；而SOD可缓解机体应激反应，减少应激产生的自由基对机体的破坏作用，对机体起到保护作用。
本文研究结果显示观察组中MDA、SOD水平均高于治疗前及对照组，说明洗心汤加减联合醒脑开窍针法可以减轻患者一氧化碳中毒时机体的应激反应，起到保护脑部细胞及神经的作用，从而改善病情。
综上，一氧化碳中毒所致痴呆患者在积极、早期给予依达拉奉等基础治疗的基础上，应用中医方法强化治疗，通过洗心汤加减可以化减一氧化碳中毒导致体内气滞血瘀、窍络闭阻，联合应用醒脑开窍针法刺激患者穴位达到开窍醒脑及祛风除湿，两者共同改善一氧化碳中毒导致的痴呆症状，避免了西医治疗中只能应用血管活性药物如依达拉奉、脑蛋白等的局限性，给予洗心汤加减配合醒脑开窍针法治疗临床疗效显著，可以在临床取得大范围的推广。
参考文献：[1]张辽.醒脑开窍针法配合康复训练治疗脑梗塞后认知功能障碍的疗效观察[J].中国继续医学教育,2016,8(2):196-197.[2]刘建峰.醒脑开窍针刺法治疗中风病的临床效果[J].内蒙古中医药,2017,36(17):67-68.[3]路明,罗苓芝.醒脑开窍针法结合头皮针电刺激治疗卒中后丘脑痛40例临床观察[J].中医杂志,2018,59(10):861-865.[4]李雅洁,田浩,等.醒脑开窍针刺法治疗丘脑痛:随机对照研究[J].中国针灸,2017,37(1):14-18.[5]杨丛珊.一氧化碳中毒性脑病的MRI诊断[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(52):72-73.[6]李艳红.研究早期针灸康复治疗急性脑梗死后偏瘫临床效果[J].中医临床研究,2016,8(5):13-15.[7]梁琰.神经节苷脂治疗一氧化碳中毒性脑病100例临床观察[J].中国医学创新,2013,10(4):15-16.[8]张剑锋,黄瑞聪,唐梁英.醒脑开窍针刺法干预脑卒中后轻度认知障碍的临床观察[J].中医临床研究,2015,7(24):128-129.[9]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:93.[10]李淑君,孟宪梅,孙刚,等.重度一氧化碳中毒早期高压氧治疗疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志,2007(2):112-115.[11]刘少军,邹建芳,等.急性一氧化碳中毒迟发性脑病效应生物标志物的研究现况[J].预防医学论坛,2013,19(7):524-526.[12]王海涛,方丽丽,等.醒脑开窍针联合通脑汤治疗脑梗死后血管性痴呆临床研究[J].深圳中西医结合杂志,2018,28(2):1-3.作者简介：李艳辉（1983－），女，湖南岳阳人，副主任医师，主要从事神经系统疾病方面的研究。
《慢性意识障碍诊断与治疗中国专家共识》（2020）要点意识障碍(DoC)是指各种严重脑损伤导致的意识丧失状态，如昏迷、植物状态(VS)和微意识状态(MCS)。
慢性意识障碍(pDoC)是指意识丧失超过28d的意识障碍。
脑外伤是pDoC的首位病因，非外伤病因主要包括脑卒中和缺氧性脑病(如心肺复苏后、中毒等)。
pDoC发病机制目前尚不十分清楚，一般认为丘脑-皮层和皮层-皮层连接的破坏是主要原因。
中央环路假说提出丘脑-额叶-顶、枕、颞叶感觉皮质的连接是意识的基本环路，该环路完整性的破坏将导致pDoC。
pDoC患者存活时间一般为2～5年，其中VS患者意识恢复较困难，MCS患者有较好恢复潜力。
近年来，对于DoC残存意识的检测、病理机制特征、临床诊断、预后判断及治疗等领域均出现了较多进展。
一、pDoC的诊断与评估(一)诊断定义pDoC包括VS和MCS。
VS指保存脑干基本反射及睡眠-觉醒周期，有自发睁眼或刺激睁眼，但无意识内容的状态。
MCS指严重脑损伤后患者出现具有不连续和波动性的明确意识征象；MCS指临床上出现视物追踪、痛觉定位、有方向性的自主运动，但无法完成遵嘱活动；MCS+指出现了眼动、睁闭眼或肢体的稳定遵嘱活动，但仍无法完成与外界功能性交流，或不能有目的地使用物品。
【推荐意见】：正式的病案系统及法律文书中，建议统一使用ICD-10诊断，即“持续性植物状态”。
一般性医学文件及学术交流中，建议使用意识状态+时间，如：MCS 3月，VS 6月等。
(二)临床行为评估pDoC患者评定要点是通过鉴别对刺激的反应是反射性，还是来自部分觉知能力参与的主动行为，来确定患者的意识水平。
1. pDoC 程度评定量表：2. pDoC 结局评定量表：【推荐意见】：采用CRS-R作为pDoC 检查与评估的标准临床量表。
使用CRS-R作为预后评估首选工具，GOS-E作为预后评估的辅助量表。
(三)神经影像学评估1. MRI：2. 正电子发射计算机断层显像：(四)神经电生理评估1. 标准脑电分析：2. 经颅磁刺激联合脑电图：3. 诱发电位：【推荐意见】：由CRS-R量表、多模态脑成像技术及神经电生理技术联合的综合评估体系可减少临床误诊，提高预后预判。
CO中毒迟发性脑病诊断与治疗中国专家共识为总结近年来国内外最新研究进展,规范一氧化碳(CO)中毒
迟发性脑病的诊治,在2021年经过专家组充分讨论,发表了《CO
中毒迟发性脑病诊断与治疗中国专家共识》。
共识对CO中毒迟发性脑病的促发因素、临床表现、辅助检查、诊断标准、预防及治疗进行了系统阐述和建议。
本文主要基于该病在概念、促发因素和预防、辅助检查、诊断及鉴别诊断、治疗方面的部分内容进行有关说明和解读。
一氧化碳(CO)中毒迟发性脑病是部分急性CO中毒患者在经
过一段“假愈期”后再次出现的神经精神障碍。
发病率为3%～40%,预后差,大约1/4患者可遗留永久性的神经功能障碍[1-2],给患
者及家庭带来巨大的生活及经济负担。
中国医师协会神经内科医师分会脑与脊髓损害专业委员会组织相关专家,根据目前国内外
现有的研究和临床证据,结合我国国情,就CO中毒迟发性脑病的
诊疗达成了《CO中毒迟发性脑病诊断与治疗中国专家共识》(2021年)(以下简称共识)。
作为共识参与者,我们对共识中的部分内容进行解读,并对一些存有争议的问题进行补充和讨论。
一、CO中毒迟发性脑病的定义
CO中毒迟发性脑病是指部分急性CO中毒患者急性中毒症状消退后,经过2～60天的临床静息期或清醒期,再次出现新的神经精神症状。
因此,迟发性脑病的定义主要建立在临床特征基础上。
这里我们要强调对迟发的理解,在怀疑迟发性脑病时,一定要有中
间清醒期及新的神经精神症状;在诊断时,新的影像学改变(如新
形成的T2加权成像脑白质高信号)有助于诊断,但也有可能没有
影像学方面的异常。
迟发性脑病和急性CO 中毒发病机制也不同,急性CO中毒主要是与组织细胞缺氧有关,而迟发性脑病发病机制复杂,包括脑组织缺氧、氧化应激、免疫炎症、神经递质毒性等互为因果导致[7-8]。
因此,迟发性脑病是与急性CO中毒相关,但又独立于急性CO中毒的疾病。
二、CO中毒迟发性脑病的促发因素和预防
因CO中毒迟发性脑病发生机制复杂,一旦发生,治疗难度大,预后较差。
因此,把握本病的促发因素,积极预防迟发性脑病的发生尤为重要。
共识中归纳了急性CO中毒时的意识障碍程度及持续时间、年龄、CO中毒治疗是否及时、是否合并高血压和糖尿病、是否有头颅电子计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)影像学
检查异常、是否有吸烟饮酒史及早期血C反应蛋白(CRP)水平等因素与迟发性脑病发生的相关性[9-11]。
也有研究提示,在CO暴露6小时内校正的QT间期(QTc)延长可作为迟发性脑病发生的预测指标。
从而,我们可以根据这些因素采取一些必要的预防措施。
首先要加强宣教,增强人们对CO中毒的防范意识,如煤炭取暖要注
意排烟排气,正确使用燃气设备并注意燃气管道的检修,必要时可以安装CO报警器。
一旦发生急性CO中毒,缩短CO暴露时间和尽快纠正缺氧是降低CO中毒迟发脑病风险的重要措施。
因此,急性期的积极处理意义重大。
患者在转运至医院前无法获取高压氧治疗时,应尽快给予常压氧治疗,直到症状缓解和碳氧血红蛋白(COHb)水平正常。
有研究结果显示,早期连续高压氧治疗可降低迟发性脑病的发病风险[14];另有研究表明高压氧可明显改善患者长期认知结局,有学者建议所有出现症状的急性CO中毒患者均应考虑高压氧治疗。
但也有学者认为,对严重的CO中毒,即表现为短暂或长期昏迷,有神经体征的异常、心血管功能障碍或严重酸中毒、年龄≥36岁且暴露24小时或更长时间(包括间歇性接触)或COHb≥25%的患者,是采用高压氧治疗的指征。
因此,针对高压氧治疗指征仍存在争议[。
急性CO中毒高压氧治疗在预防迟发性脑病方面的研究相对较少,结合国际国内的指南共识及我们广泛的讨论意见,仍建议对所有出现症状的急性CO 中毒患者行高压氧治疗,以最大可能地降低迟发性脑病的发病风险。
目前对高压氧治疗急性CO中毒采用的最佳压力和频率等尚不清楚,需要更多更高质量的随机对照试验(RCT)研究进一步探讨。
此外,CO中毒时存在的高血压、糖尿病、吸烟饮酒史及早期CRP 水平为相对不可控因素,我们需要更早的健康宣教和疾病控制才能预防CO中毒迟发性脑病的发生。
三、CO中毒迟发性脑病的辅助检查
CO中毒迟发性脑病相关的血液检查,如COHb水平、动脉血气分析及血清酶学一般无异常。
脑电图可出现慢波活动,其异常程度
与病损程度密切相关,随着患者病情好转,脑电图异常逐渐改善或恢复正常。
诱发电位检查对迟发性脑病的病情及预后判断有指导意义,
对于基层医院,如果有条件可完善诱发电位检查及评估以指导临
床工作,也可以根据患者症状及头颅MRI或CT检查结果对患者病情作出动态评估。
头颅影像学检查(尤其是MRI)作为CO中毒迟发性脑病的重要辅助检查手段,常规完善头颅MRI检查对疾病诊断、病情评估具有重要的指导意义。
同时,头颅MRI动态改变对疾病的转归及预后判断也有很大
作用。
部分患者经过治疗,MRI异常很快改善或消失,部分患者可持续数年,MRI影像学改善常伴有临床症状改善,与预后关系密切,主要呈现的是常见典型的受累部位和影像学改变(半卵圆中心和
侧脑室周围白质),如病变严重,也可累及皮质下白质、胼胝体和内外囊。
常呈双侧对称,呈片状或弥漫性。
四、CO中毒迟发性脑病的诊断及鉴别诊断
对于CO中毒迟发性脑病的诊断,如果符合以下诊断标准:(1)有明确的急性CO中毒病史;(2)有假愈期;(3)假愈期后出现以痴呆、精神症状、肌张力增高和震颤麻痹为主的典型临床表现;(4)头颅MRI存在以半卵圆中心和侧脑室周围白质为主要部位的对称性T2高信号改变,再排除其他原因导致的脑病,即可做出明确诊断。
因此,对于典型的迟发性脑病患者,诊断一般不难。
但对于不典型患者,如急性CO中毒病史不明确、头颅影像学表现不典型或
伴有其他导致脑病的因素,我们需要进行鉴别诊断。
如海洛因脑病,患者有吸毒病史,临床上呈急性或亚急性起病,以精神症状及共济失调为突出症状,持续进展,头颅CT及MRI检查显示脑内弥漫对称性病灶,尤其以小脑齿状核和基底节区病灶最为典型。
其他还包括放射性脑损伤、药物或中毒性脑损伤、可逆性后部白质脑病等。
我们需要结合患者病史、体征及影像学特点等进行鉴别。
五、CO中毒迟发性脑病的治疗
共识中,CO中毒迟发性脑病治疗包括高压氧治疗、脑保护治疗、糖皮质激素、对症治疗、中医中药治疗、重复经颅磁刺激及康复治疗等方面,针对具体治疗措施和药物,按照国际指南和常用标准进行了推荐强度及证据等级划分。
首先,高压氧治疗方面,其在治疗急性CO中毒有效性方面得
到了广泛认可。
在高压氧治疗迟发性脑病方面,国外的相关研究较少,国内目前也缺乏高质量RCT研究。
结合现有临床证据,高压氧能够改善迟发性脑病患者的认知功能、日常活动能力等,且该治疗安全性较高,未见不良反应报道,因此,共识建议对迟发性脑病患
者积极实施高压氧治疗,尽可能减轻患者的病损程度。
其次,脑保护治疗方面,虽然共识中有多种治疗药物推荐,但
这些药物治疗迟发性脑病证据等级偏低,需要更多的临床研究和
探索。
在临床工作中,可根据共识推荐强度及患者情况制定个体化用药方案。
此外,迟发性脑病发病机制复杂,亦有免疫机制参与,
虽然糖皮质激素治疗迟发性脑病在临床上时有应用,但尚缺乏足够的循证医学证据。
在中医中药、经颅磁刺激及康复对症治疗方面,以上方法也显示出一定的治疗作用,我们在今后的工作实践中可根据共识推荐作出适当合理的选择。
关注CO中毒迟发性脑病,规范临床医师对该病的诊治至关重要。
同时,重视促发因素、提高预防意识也是关键所在。
本共识也是出于此目的,汇总既往研究和认识,结合国内众多临床专家的意见最终成稿。
但是在预防、诊断及治疗等方面,目前对CO中毒迟发性脑病的基础与临床研究仍较少,很多问题尚未有较为确切的结论,因此又给我们提供了进一步讨论和提升的空间,在以后工作中将会继续完善。
