去甲肾上腺素对神经元、胶质细胞和小胶质细胞的功能调控作用及其机制研究进展杨振宇;喻田【摘要】中枢神经系统内的去甲肾上腺素是一种重要的神经递质.主要来源于蓝斑核团并投射至几乎整个大脑皮层,因此接受去甲肾上腺素调控的脑区十分广泛.在大脑皮层,神经元、星形胶质细胞以及小胶质细胞可以表达多种不同亚型的肾上腺素能受体,去甲肾上腺素可通过与上述靶细胞表达的不同受体结合,以此发挥其在中枢神经系统内的多重递质效应,包括调控细胞能量代谢、谷氨酸转运、神经炎症反应以及调节神经核团功能状态等.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2017(057)011【总页数】4页(P99-102)【关键词】去甲肾上腺素;神经元;星形胶质细胞;小胶质细胞;肾上腺素能受体【作者】杨振宇;喻田【作者单位】遵义医学院,贵州遵义563000;遵义医学院,贵州遵义563000【正文语种】中文【中图分类】R338.2去甲肾上腺素(NE)作为中枢神经系统内的一种重要的神经递质，其主要来源于脑干蓝斑核团。
在大鼠，蓝斑核团由大约1 500个去甲肾上腺素能神经元组成并投射至几乎整个大脑皮层，因此中枢神经系统内NE的作用区域十分广泛。
此外，中枢神经系统内的不同神经元和胶质细胞可以表达不同亚型的NE受体，而脑内NE的递质效应，主要取决于作用特定靶细胞后的局部环路变化。
NE通过与星形胶质细胞膨大终足上的受体结合调控其功能，而小胶质细胞和神经元也表达不同的NE 受体接受并其调控。
因此，NE可以通过作用于不同细胞的不同亚型受体来调控多种细胞活动，包括细胞代谢、谷氨酸转运、炎症反应以及调节神经核团功能状态等。
本文就NE对中枢神经系统不同类型细胞(神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞)的调控作用及其机制研究进展综述如下。
1.1 对兴奋性神经元的调控中枢神经系统内的NE可以作用于皮层神经元的相应受体来影响其电活动发放。
激动β受体可分别通过cAMP和PKA依赖途径来抑制钙离子激活的钾通道以及形成后超极化电导,以此机制来促进动作电位的发放[1]。
此外，紧张性情绪以及非选择性激动β受体可以增加突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)释放，作用于AMPA受体促进众神神经系统的快速兴奋性突触传递。
不仅如此，在前额叶皮层,NE激动其α2受体可通过降低胞内cAMP浓度来关闭超极化激活环核苷酸门控的阳离子通道(HCN通道)，HCN通道的关闭使前额叶皮层神经元的动作电位阈值降低，以此增强其神经网络的同步性[2]。
简而言之，中枢神经系统内的NE对神经元的兴奋性递质效应主要是通过影响兴奋性神经元的离子通道活动实现的。
另一方面，中枢神经系统内NE也有抑制兴奋性信号传递的功能。
激动α2受体可以通过电压门控的钙离子通道来减少钙离子内流并限制其神经递质的释放[3]。
而在锥体细胞，激动其突触后的β受体可以增强γ-氨基丁酸(GABA)A受体调控的内向电流，以此增强抑制性信号对皮层网络结构的作用[4]。
总之，中枢神经系统内的NE可以通过限制神经递质的释放或增强抑制性信号来减少皮层电活动。
1.2 对中间神经元的调控与兴奋性神经元相似，中间神经元表达除α2受体外所有类型的肾上腺素能受体。
在活体实验中，NE的镇痫作用可能是通过激动α1受体实现的[5]，但其机制尚不明确。
在海马区[6]以及蓝斑核[7]，激动其中间神经元的α1受体可增强其自发性抑制性突触后电流(IPSC)的振幅与频率。
由此可见中枢神经系统内的NE增强抑制性环路活动是其重要功能，但具体作用机制仍需今后的研究工作来阐明。
NE调控的神经网络活动，具体取决于其兴奋作用和抑制作用的综合平衡状态。
在许多脑区，激动α1受体和激动β受体产生的生理效应截然不同。
例如NE激动皮层锥形神经元α1受体可减少其神经元兴奋性反应，而激动β受体则会增加其兴奋性反应[8]。
类似的在体感皮层，NE激动α1受体增加其兴奋性信号传递，然而激动β受体则会降低由谷氨酸介导的兴奋性突触后电位(EPSPs)[9]。
由于不同脑区表达的NE受体可能不同，且NE对同一脑区神经元不同受体的作用不同甚至相反，所以NE对神经核团以及网络活动的调控是其多种受体的综合效应。
而激动α1受体和β受体对神经元发放电活动的相反作用这一现象，在中枢神经系统内是广泛存在的。
星形胶质细胞是中枢神经系统内的一种非兴奋性细胞，主要表达α1、α2和β1肾上腺素能受体。
星形胶质细胞的主要功能包括维持离子平衡、神经递质的清除、营养支持神经元以及为神经元转运合成递质的前体物质等。
2.1 NE通过激动α肾上腺素能受体对星形胶质细胞发挥的调控作用星形胶质细胞可以表达α1和α2受体，研究发现激活这些受体可以分别引起星形胶质细胞谷氨酸摄取增加和糖原生成增多[10]。
而此前已经证实α1受体激动剂苯肾上腺素可以瞬时的增加皮层星形胶质细胞的胞内钙离子浓度[11]。
在活体实验中，刺激蓝斑神经元释放NE，可以引起皮层星形胶质细胞内钙离子浓度瞬时增加，且此效应可被非选择性α肾上腺素受体阻滞剂酚妥拉明所阻断[5]。
α1肾上腺素能受体通过磷脂酶C(PLC)途径催化质膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)分解为1,4,5-肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)两个第二信号分子。
水溶性的IP3扩散到细胞质中，与内质网上的IP3受体(钙离子通道)结合，钙离子通道开放，引起细胞内钙离子浓度迅速增加。
而DAG为脂溶性分子，生成后在质膜上参与激活蛋白激酶C(PKC)。
星形胶质细胞表达大量的兴奋性的氨基酸转运体GLT1和GLAST[12]，是中枢神经系统内负责谷氨酸摄取的主要细胞。
因此，NE可通过作用于星形胶质细胞的α1受体调控其谷氨酸摄取功能。
星形胶质细胞α2受体的基本功能是增加神经元活动静息期葡萄糖向糖原的转化。
Cahoy等[13]发现星形胶质细胞的α2受体表达量是神经元的2～3倍。
激动α2受体可通过抑制G蛋白及其α亚基来降低细胞内cAMP水平[14]，促进糖原生成。
然而，G蛋白的β和γ亚基与PKC以及胞内钙瞬变偶联，在某些条件下可促进糖原分解。
因此，激动星形胶质细胞的α2受体后，既可以通过降低胞内cAMP浓度来促进糖原生成以及脑内的糖原贮存；也可能通过G蛋白的β和γ亚基起到促糖原分解的效应。
但其对糖原合成与分解的调控视具体神经活动而定。
由于通过糖原分解生成ATP的速度要快于糖酵解生成ATP的速度[10]，因此，在神经元活动时，激动α2受体促糖原分解生成ATP为细胞供能，使星形胶质细胞快速清除胞外递质谷氨酸并维持微环境稳态。
由于糖原在星形胶质细胞胞体和终足内广泛储存，NE通过其α2受体调节的糖原分解与合成对发挥星形胶质细胞功能至关重要。
2.2 NE通过激动β肾上腺素能受体对星形胶质细胞发挥的作用星形胶质细胞β肾上腺素受体的主要功能是在局部神经元活动时促进糖原分解。
在哺乳动物脑片实验中，β1受体在糖原分解机制中起主要调控作用，并受β1受体的激动剂与拮抗剂的影响[15]。
β1受体的胞质侧所结合的G蛋白，通过AC-cAMP-PKA通路发挥效应，β1受体接受NE信号以后，通过G蛋白激活细胞膜上的腺苷酸环化酶(AC)，产生第二信使cAMP，cAMP变构激活PKA；活化的PKA磷酸化激活磷酸化酶b 激酶，后者又磷酸化激活糖原磷酸化酶，使糖原分解增强[14]。
除此之外，星形胶质细胞的钠钾离子泵动对维持精确调控细胞外液离子浓度及神经元电发放起至关重要的作用，尤其是钾离子对神经元活动影响十分显著。
而非选择性β受体激动剂异丙肾上腺素可以增强星形胶质细胞钠钾离子泵活性[16]，进而促进胞外钾离子内流以及增加神经元的活动性。
这也是星形胶质细胞调节胞外钾离子浓度的机制之一。
小胶质细胞被认为是在中枢神经系统内发挥免疫功能的细胞。
迄今已确定脑内小胶质细胞可以参与调节损伤免疫反应、免疫监视、趋化吞噬以及分泌细胞因子和神经营养因子的功能。
近来研究发现小胶质细胞在正常条件下可能也参与调控大脑功能状态[17]。
蓝斑核团释放的NE在调控小胶质细胞功能上发挥着重要作用。
现研究证实小胶质细胞上表达的β1、β2肾上腺素能受体对其有重要的调控功能[18]。
3.1 NE调控小胶质细胞损伤应答功能静息状态的小胶质细胞细胞形态呈分枝状，通过可运动的大量突起实现免疫监视功能。
一旦发现脑实质发生组织损伤，小胶质细胞会由静息状态转变为活化状态，并通过多种方式对损伤做出快速反应[19]。
损伤后约24 h内，小胶质细胞会迁移向损伤部位，这种细胞迁移受NE递质水平的影响，在活体实验和离体实验中都发现耗竭NE可抑制小胶质细胞的趋化迁移作用[20]。
此外，小胶质细胞具有吞噬细胞碎片和有害物质的作用，非选择性的β受体激动剂异丙肾上腺素不仅可以增强小胶质细胞的迁移作用，也增强其吞噬作用[21]。
有趣的是，小胶质细胞迁移到损伤部位后会增殖分裂，而激动其β2受体可抑制其细胞增殖[22]。
由此可见，在小胶质细胞对病理损害快速准确应答中，NE对其细胞功能起重要的调控作用。
3.2 NE调节小胶质细胞炎症因子以及神经营养因子 NE被公认为是一种神经保护剂，NE发挥其神经保护作用主要通过抑制炎症性因子的基因转录以及促进神经保护因子的生成来实现[23]。
而这两种互相协调的途径均需小胶质细胞的参与。
中枢神经系统内NE的抗炎作用主要是通过抑制星形胶质细胞以及小胶质细胞的炎症因子释放来实现。
包括NO、PGE2[24]在内的诸多炎症因子可促进自由基的形成以及神经元损伤。
NE抑制炎症因子产生的机制可能是激动β2受体后增加胞内cAMP水平，进而通过核因子κB来调控炎症因子的基因转录，以减少炎症因子的产生[25]，但其机制目前仍存在争议。
中枢神经系统内NE抑制炎症因子释放的同时，还促进脑源性神经生长因子(BDNF)的生成。
在培养的星形胶质细胞，NE可以通过激动其β1/β2受体以及α1受体显著增加细胞BDNF的表达[26]。
此外，在星形胶质细胞的协同下，小胶质细胞也可生成BDNF。
故NE在中枢神经系统主要通过抑制炎症因子的释放，以及促进神经保护因子的生成两种互相协同的途径保护神经元。
受NE调控的细胞因子以及神经营养因子对维持正常的生理活动和保持小胶质细胞对病理损伤应答能力至关重要。
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