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第28卷 第12期 中国现代医学杂志 Vol. 28 No.12 2018年4月 China Journal of Modern Medicine Apr. 2018收稿日期：2017-04-21[通信作者] 程亚颖，E-mail ：doctorcyy@DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2018.12.024文章编号： 1005-8982（2018）12-0126-03NPC 1基因突变致小婴儿尼曼-匹克病1例王丹丹，程亚颖（河北省人民医院 儿科，河北 石家庄 050051）关键词： 尼曼-匹克病；婴儿；基因突变中图分类号： R596文献标识码： D1 临床资料患儿男性，1月12天。
主诉：皮肤、黏膜黄染1个月余。
查体：营养欠佳，全身皮肤黄染，无光泽，巩膜黄绿色，心肺查体无明显异常，腹澎隆，肝于肋下3.5 cm 处扪及，质稍韧，边缘钝，脾于肋下约3.4 cm 可触及，质中等，边缘钝，四肢肌张力尚可，吸吮、吞尚协调。
辅助检查：肝功能TBIL ：151.6 μmol/L、DBIL ：118.5 μmol/L。
血、尿及大便常规均无异常。
肝胆动态显像结果示，肝外胆道通畅。
TORCH 抗体检测、肝炎相关病毒均阴性。
腹部彩超示肝脾大。
经保肝、消炎利胆治疗，皮肤黏膜黄染无减轻，肝脾进行性肿大。
行外显子二代测序检测结果示，患儿NPC 1基因c.2972-2973delAG 和c.3382-3399del18 2个片段发生杂合变异，患儿父亲携带1个NPC 1基因的杂合变异（c.2972-2973delAG 位点），患儿母亲携带NPC 1基因的杂合变异（c.3382-3399del18）（见图1~3），确诊尼曼-c.2792_2973delAG 杂合突变 c.3382_3399del18杂合突变图1 受检者NPC 1基因位点检测c.2792_2973位点未见异常 c.3382_3399del18杂合突变图2 受检者之母NPC 1基因位点检测第12期匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）。
努南综合征的治疗方案努南综合征，也被称为尼曼-匹克病C型，是一种罕见的遗传性代谢疾病。
该病主要由于体内亚麻酸酰辅酶A的合成有缺陷，导致亚麻酸在体内无法代谢，从而引起生理功能的紊乱。
在许多疾病中，努南综合征的治疗方案是关键的，本文将探讨一些治疗该综合征的方案。
首先，饮食控制是治疗努南综合征的基础。
患者应遵循低脂饮食，限制高脂肪食物的摄入，以减少脂肪在体内的积累。
此外，患者还应限制摄入富含亚麻酸的食物，如油菜籽油、亚麻籽等，以避免进一步加重病情。
饮食中应增加富含维生素E和维生素K 的食物，以改善病情。
其次，药物治疗是治疗努南综合征的重要手段之一。
常用的药物包括亚麻酸酰辅酶A替代治疗药物和胆固醇合成抑制剂。
亚麻酸酰辅酶A替代治疗药物可以提供体内缺乏的亚麻酸酰辅酶A，从而纠正代谢紊乱，改善患者症状。
胆固醇合成抑制剂可以抑制亚麻酸的合成，减少其在体内的积累，起到治疗作用。
此外，适当的运动也对努南综合征的治疗具有积极影响。
适当的运动可以增强身体的抗病能力，促进新陈代谢的正常进行，提高免疫力，并有助于身体康复。
患者可以进行适量的有氧运动，如散步、骑自行车等，但需避免剧烈运动和过度劳累。
此外，心理和社会支持也是治疗努南综合征不可或缺的一环。
患者及其家属需要得到医生和社会工作者的心理辅导和支持，以提高他们的心理素质和应对能力。
家庭成员的支持和理解对患者的康复具有重要影响，他们可以帮助患者建立积极的生活态度，增强对疾病的信心。
最后，定期复查和监测病情对于治疗努南综合征至关重要。
患者应定期进行血液检查，以评估病情的变化和调整治疗方案。
医生需要密切关注患者的病情变化，根据病情调整药物剂量和治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
总之，努南综合征的治疗方案是一个综合性的工作，需要从饮食控制、药物治疗、运动、心理和社会支持等多个方面综合考虑。
通过正确的治疗方案和科学的管理，患者可以有效控制病情，提高生活质量，并降低并发症的风险。
然而，由于每个患者的情况可能不同，治疗方案应根据患者的具体情况进行个性化调整，以取得最佳的治疗效果。
二尼曼匹克病家系NPC1和NPC2基因突变检测分析杨忠伟;冯秀丽;范新平;曹旭东【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2013(029)004【摘要】目的:二C型尼曼匹克病患者家系,对其进行NPC1和NPC2基因测序分析基因型与表型关系.方法:采患者及家系外周血基因组DNA,根据人类基因组数据库NC_000018 (NPCl)及NG_007117 (NPC2)基因序列设计引物分别扩增25个外显子和5个外显子区域,产物经过回收纯化,采用直接测序进行突变检测,测序结果应用DNAman等软件进行序列分析,对于异常片段进行重新扩增测序,验证结果可靠性.结果:二例患者均在NPC1基因发现杂合子位点A644G (H215R),导致第215位氨基酸由His突变为Arg；18号外显子发现一个杂合位点N931N (C2793T),氨基酸编码没有改变,家系成员未发现上述基因位点突变.结论:二尼曼匹克患者具有典型尼曼匹克临床特征,在基因水平上也发现相关基因突变位点,但在遗传上与家系成员相关不大.因此对于尼曼匹克患者或存在其他致病因素.%Objective To detect the genotypes of the NPC1 and NPC2 genes for old adult patients with Niemann-Pick's disease, and to analyze the relationship between phenotype and genotype. Methods The genomic DNA of the patient was extracted from peripheral blood, and the PCR primers of the 25 exons of the NPC1 and 5 exons of the NPC2 genes were designed according to the genbank sequence of NC_000018 and NG_007117 respectively. Each PCR product was purified and sequenced. Results Both patients carried heterozygotes polymorphisms in the coding region including A644G(H215R) and C2793T (N931N) in NPC1 gene. No other heterozygotes and homozygotes were found in NPC1 and NPC2 gene. Conclusions Patients that present typical phenotypes of Niemann-pick' s disease without carrying related mutations or new mutations may caused by other unknown factors.【总页数】3页(P526-528)【作者】杨忠伟;冯秀丽;范新平;曹旭东【作者单位】832002 新疆石河子大学医学院遗传教研室【正文语种】中文【相关文献】1.尼曼匹克病二例 [J], 何义;何峰;刘宗英2.尼曼-匹克病SMPD1基因突变分析 [J], 李振彪;罗强;史丹丹;张继要;董伟;王怀立3.NPC1基因突变致小婴儿尼曼-匹克病1例 [J], 王丹丹;程亚颖4.伴糖尿病肾病的尼曼-匹克病报告 [J], 李爱群;罗桂震;史丽萍;李金平5.尼曼-匹克氏病一家二例报告 [J], 郑仁时;贺维国因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
霍金渐冻症治疗药物arimoclomol调研信息1.基本信息arimoclomolCAS : 289893-25-0代号：BRX-220靶点：HSP适应症：C型尼曼-匹克病[NPC]，戈谢病[GD]，散发性包涵体肌炎[sIBM]，肌萎缩性侧索硬化症[ALS]（渐冻症）开发公司：Orphazyme A/S上市时间：未上市2.开发历程2020年9月16日，Orphazyme宣布FDA接受C型Niemann-Pick疾病丙型吡虫啉新药申请优先权审查2020年7月20日，Orphazyme向美国FDA提交用于治疗C型Niemann-Pick疾病Arimoclomol 新药申请2019年7月21日，Orphazyme准备在美国为C型Niemann-Pick疾病（NPC）Arimoclomol 归档2018年9月28日Orphazyme报道了Arimoclomol C型Niemann-Pick疾病（NPC）临床试验重要数据2018年8月10日Orphazyme宣布第一名患者进入Arimoclomol ALS的III期临床试验3.临床研究作用机理延长热休克因子HSF1（一转录因子）半衰期，从而增加热休克蛋白（HSP）表达、加强HSP 通路活性。
HSP负责细胞内蛋白的检修工作，对错误折叠的蛋白重新折叠、或者与泛素系统合作将无法折叠的蛋白拉到溶酶体降解。
临床疗效ORARIGAU-01 2期试验（NCT03746587）研究39名1型或3型Gaucher患者对不同剂量的Arimoclomol的反应。
所有入选者从未接受过任何形式的酶替代疗法或底物替代疗法。
在印度的七个地方进行的研究中，患者被分配了三剂柠檬酸Arimoclomol（100、200或400 mg）之一或安慰剂，每天口服3次，共六个月。
这项研究的主要目的是评估在六个月的治疗期内Arimoclomol对血清中壳三糖苷酶水平的影响。
次要目标包括Arimoclomol对其他Gaucher临床指标（如脾脏和肝脏大小）的影响。
可治性罕见病—尼曼匹克病一、疾病溉述尼曼匹克病(Niemann-Pick disease, NPD)，是一组罕见的脂质代谢异常的溶酶体贮积症。
遗传方式为常染色体隐性遗传，即男女患病概率相同，在父母双方都携带缺陷基因的情况下，子女有25%的机会患病。
过量脂类累积于病人的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓甚至脑部等，造成这些器官出现相应轻重不同的症状。
根据引起疾病的遗传机制和症状严重程度不同，尼曼匹克病在临床上主要分为4种类型：A型、B型、C1型和C2型。
传统上，尼曼匹克病A型和B型又称为酸性神经鞘磷脂酶缺乏症，以是否出现神经退行性病变区分为A型和B型。
两者的致病基因均为SMPD1基因。
尼曼匹克病A型和B型的估计发病率为1/25万。
尼曼匹克病A型在阿肯纳西犹太人的发病率高于普通人群，大约为1/4万。
尼曼匹克病C1型和C2型在临床症状和特征上非常类似，引起疾病的致病基因却不同，分别为NPC1和NPC2基因。
尼曼匹克病Cl型和C2型的估计发病率为1/15万，其中尼曼匹克病C1型更为常见，约占95%。
尼曼匹克病在中国人群的发病率尚缺乏统计数据。
该病的确诊以基因检测和实验窒检查结果为主。
有报道，造血干细胞移植在少量尼曼匹克病B型患者中有部分疗效[1]。
二、临床特征尼曼匹克病A型为最严重型。
患儿多在生后无特殊异常表现，部分患儿可能会出现黄疸。
数月大时，患儿腹部渐渐隆起，查体或检查可发现肝大脾大。
常合并有持续性的呕吐、便秘等。
随着年龄增长，逐渐出现神经系统症状如肌张力低、肌无力、倦怠等，伴随体重增加缓慢或不增加，呈逐渐加重。
血液检查可发现有贫血、血小板降低等。
肺部x线检查可发现有广泛的肺间质浸润性病变，常伴发有肺部感染，导致肺功能衰竭。
骨髓检查常发现有典型尼曼匹克细胞、视网膜出现樱桃红斑点等。
患儿通常于3～4岁死亡[1，2]。
尼曼匹克病B型的临床症状类似于A型，但较轻微，发病较晚。
神经系统轻微受损或完全正常，病程进展缓慢，腹部逐渐膨大，查体发现以肝大脾大为主。
尼曼匹克症C型展开全文疾病简介尼曼匹克症 (Niemann-Pick Disease, NPD) 是一种脂肪储积症，目前临床上分为A至D四型，其中C型为台湾较常见的类型，属于少年型尼曼匹克症 (Juvenile NPD)，又包含C1和C2两型。
尼曼匹克症C型(NPC) 早自婴儿期、孩童期或晚至长大成人皆有可能发病，可能存在于任何年龄，而以目前的临床统计资料来看，典型的发病时间点约是在童年的中、后时期，孩子因为发病而表现出渐进性共济失调(insidious onset of ataxia)、进行性核上凝视麻痺(vertical supranuclear gaze palsy, VSGP) 及痴呆、失智等症状而被发现。
肌肉张力低下和癫痫是NPC最常见的症状，发病后，患者在说话及发音上会渐渐出现障碍 (dysarthria)，吞嚥也会变得困难，以致最终无法由口腔进食，通常在发病20至30年后因吸入性肺炎而过世。
少数在新生儿时期即发病的宝宝，严重者可见腹水现象及肝脏浸润引发的肝脏重症和/或肺浸润引发的呼吸衰竭；情况较轻微的宝宝即使没有肝、肺的相关病症，但仍可见肌肉张力低下和发育迟缓的情形。
成年才发病的患者则通常表现失智或其他精神方面的病症。
目前对NPC的诊断通常是以生化检验结果为参考依据，但无法藉由生化检验检测出没有显现病徵的带因者(带有缺陷基因但基本上不会发病)。
由于目前的研究结果发现，大多数的NPC患者身上可以找到NPC1基因突变，另外也在极少数个案中发现是因为NPC2基因发生突变导致疾病，因此可利用分子遗传检测方法来找出受检者是否带有致病的NPC1或NPC2基因突变，故带因者可以靠基因检测提高检出的机会。
另一方面，由于基因检测对于NPC的检出率高达94％，因此目前临床上常使用基因检测的方法来辅助确诊，并找出个案家族中可能的患者或带因者。
治疗上则主要考虑症状治疗和预防性医疗处置。
针对NPC家族的遗传谘询，除应就体染色体隐性遗传模式进行详尽之解释，也会建议个案家中处于高风险下的亲属进行带因者检测，若有已怀孕的亲属，由于胎儿罹患NPC的风险也较一般情况为高，因此也会建议进行相关的产前检查。
疾病发生率目前估计，全球尼曼匹克症的发生率依类型及种族而异。
NPC的发生率约为15万分之一，好发于Nova Scotia地方的法裔阿加底亚(French-Acadian) 民族，这裡的NPC原被诊断为尼曼匹克症D型，后来因相关基因检测的进行，才发现实际上应属于NPC1。
尼曼匹克症在台湾的发生率很低，而依照本土的临床个案报告来估计，台湾较常见的类型为NPC。
病因学目前已知NPC1或NPC2基因的突变是导致尼曼匹克症C型的主因，这两个基因的功能都是用来提供遗传讯息以製造特定的蛋白质。
NPC1基因涉及的蛋白与移除细胞中的胆固醇和脂质有关，NPC2则与能和胆固醇结合的运输蛋白有关，若细胞中缺乏这两种蛋白其中之一，就会导致脂质或胆固醇在细胞中异常的堆积，而引发NPC的相关症状。
临床症状尼曼匹克症C型在新生儿和婴幼儿期的表现症状并不特定，因此经验不足的医师可能难以鑑别出患孩的症状为NPC所导致。
若怀有NPC宝宝，有时怀孕后期的超因波产检已可发现胎儿腹水的情况，若有此种情况，通常宝宝出生后可预期会有严重的新生儿肝脏疾病，伴随黄疸和持续性的腹水，也由于肝脏相关疾病，宝宝会有肝脾肿大的现象，但若宝宝撑过这段时期而继续成长，这些肿大的器官会在几年后随著年龄增长而相对接近正常的大小，因此在宝宝进入童年阶段后，较难发现这类脏器肿大的情况。
但须注意，即使临床上未能发现NPC 患者有脏器肿大的病症，仍不能用来排除NPC的诊断。
另一方面，伴有泡沫细胞的肺浸润也可能合併新生儿肝脏疾病，甚至会在扩散后继发肺衰竭。
在婴幼儿阶段发病的宝宝多为极重症，因此较难存活，即是存活下来的宝宝也可能出现低张力和精神运动发展迟缓的情况；但也仍然有一些宝宝此阶段发生的症状能完全治癒，许多年后才又出现神经方面的症状。
另一群NPC患孩则可能发现肝或肺功能不全，且主要表现出肌无力和发展迟缓的症状，这一类群的病孩发病后通常不会在早期就出现进行性核上凝视麻痺 (VSGP) 的症状，但当发现附随其他进行性脑部病变的临床证据一段时间后，便可能出现此病徵。
NPC典型的发病时间约是在童年的中至后期，病孩先是出现笨拙和步态不稳的现象，最终转变成共济失调。
许多用心观察患孩的家长可能会发现孩子有向上凝视的眼部异常，这是NPC发病早期可能出现的疾病表徵之一。
进行性核上凝视麻痺一开始会有向上垂直扫视的行为，之后眼球纵向扫视的速度会逐渐减慢终至丧失，疾病晚期横向扫视能力也可能受损。
除了生理上的症状，病程的发展也会伴随认知能力不知不觉逐渐衰退的情况，一开始经常被误认为单纯学习障碍；有些患孩则因为在某些情况下反映出无法识别的运用障碍而被认为有行为上的问题，心智退化情况随著病情进展会愈来愈明显。
除上述症状，许多NPC患孩会有肌肉张力低下的情况，典型的病情发展一开始是手或脚单肢出现症状，进而逐步蔓延涉及至四肢及纵向肌肉组织。
此外，患孩在说话方面也会因构音及发声障碍而渐趋恶化，吞嚥上的困难也与语言障碍同时进展，最终无法以口进食。
大约1/3的NPC患者会有局部或全身性的癫痫发作情形。
青少年或成人时期才发病的患者，虽然病程进展相对缓慢，但仍可能表现前述与神经系统相关的症状，并出现明显的心理疾患如忧鬱症或精神分裂症。
然而，精神上的疾患有时反而掩盖了神经系统上的病徵，儘管后者通常可以透过仔细的检查而发现，但仍容易因此在早期被忽略。
诊断原则在临床上，当患者表现出以下所列之各种相关症状时，就应考虑罹患NPC的可能性：#胎儿腹水或新生儿肝脏疾病，尤其当肝脏疾病伴随持续性黄疸及肺浸润时；#数月至数年的追踪诊疗期间，无法找到造成婴幼儿肌张力不足原因的证据；#发生进行性核上凝视麻痺(VSPG) 的情况后，接著出现渐进性共济失调、发音障碍(dysarthria) 及肌肉张力低下等病症；某些病孩大约到童年中期(7~12岁) 时甚至会开始出现抽蓄及猝倒的症状，并在往后数年间缓慢进展愈趋严重；极少数个案则在童年晚期甚至长大成人后才出现此项所述之相关症状；#精神异常之表现：青春期或成人期开始出现假性忧鬱(mimicking depression) 或精神分裂的现象，并可找到少数或微小的神经学症状；#肝肿大或脾肿大，尤其发生在童年早期。
根据临床表徵评估怀疑患者可能罹患NPC后，需透过实验室相关检验来辅助诊断，包括生化学、组织学及分子遗传学的检验，如下分述。
生化检测上，受检者的纤维母细胞检体经实验室培养后，若出现胆固醇恒定性异常的情况，就符合NPC的诊断标准。
检验人员利用Filipin染色，加入外源衍生性低密度脂蛋白胆固醇(exogenously derived LDL-cholesterol) 后，可见点状的萤光密集地凝聚分布在细胞核周围，此结果显示这些细胞中累积了许多非酯化胆固醇，表示细胞酯化胆固醇的能力有降低的情况。
组织学上的检测则包括对骨髓、脾脏、肝脏组织切片及组织脂质的分析，这是过去在未知生化检测结果前必要的检验方式，但由于生化检验技术的蓬勃发展，现在已经很少使用组织学上的检验来辅助NPC的诊断。
分子遗传学检测方面，目前研究已知大部分(约90%) 的NPC患者可找到NPC1基因的突变，而少数(约4%) 的患者则可找到NPC2基因的突变，因此基因检测对于目前临床上NPC的确诊有很大的帮助，但仍有约5%的患者找不到上述两个目前已知与NPC相关的基因突变。
述各种检测的安排与考量，会根据个案的就诊目的而选择不同的检测方式。
针对患者，基本上会先採用生化检验结果做为参考，若此结果不甚明显，则主要以基因检测来确认诊断；此外，若患者已找到致病的突变基因，就可进一步提供家族中可能有罹病风险的亲属进行带因者检测，并应用于产前诊断或胚胎著床前基因诊断。
治疗原则尼曼匹克症C型以症状治疗、预防性医疗处置及支持性治疗为主。
针对癫痫、肌张力障碍及猝倒等病症多以症状治疗为原则；如果睡眠有紊乱的情形，可给予镇静剂，若情况複杂，则需考虑转介睡眠专家进行正式的评估。
为了预防继发性的併发症，以胸腔物理治疗合併积极性支气管扩张和抗生素治疗来预防併发感染；此外，由于患者行动不便，可藉由定时协助其排便和活动，来防止严重的便秘和避免痉挛发作频率的提高。
在生活照护上，藉由物理治疗等复健课程来尽可能维持患者身体的动作机能；当病程进展至患者无法自行吞嚥时，需以胃管来取代吞嚥机制，协助患者的唾液抽吸和营养摄取上的需求；此外，应避免使用会引发唾液过度分泌和会与抗癫痫药物交互作用而导致发作加剧的药物，也应避免酒精和其他可能使共济失调情况更加严重的药物。
另一方面，一般支持治疗则是针对病患的主要照顾者，给予心灵上的建设与支持，以协助案家面对疾病所造成的压力。
追踪照护为充分了解患者的病程发展，建议至少每半年定期至门诊追踪，追踪检查应包含以下相关评估项目：#评估患者之行动能力、唾液分泌与沟通能力(语言、说话、听力)；#针对有肝脾肿大症状的患者，需进行血液肝功能检查；#脑部核磁共振摄影 (MRI) 检查，理论上随著病程进展，检查结果应无异常；#若患者曾有癫痫或睡眠紊乱的情况，需考虑脑波检查 (EEG)；#一般儿科评估，并应特别考量肺功能、吞嚥、排便习惯和情绪等方面；#每年一次心理测验评估心智退化情况；#针对青春期以后才发病，症状较轻而有开车习惯的患者，需定期评估其可能风险。
遗传谘询遗传谘询是协助个案及其家人在充分了解疾病后做出最适合本身之决策的过程，在此过程中，遗传谘询师提供案家有关疾病临床症状、发生率、发生原因、遗传模式、诊断、治疗、追踪及预后等讯息，并透过晤谈了解案家之家族病史，评估家族成员之疾病遗传风险，建议案家可进行之基因检测，以釐清确认家族成员的罹病情况，解释罹患疾病或接受基因检测所代表的含意，协助案家能全盘理解其所正面临的危机状况，而后经过吸收与沉淀，能做出最适合自己的决定来解决问题。
针对NPC之遗传谘询，建议应涵括下列内容。
遗传模式：常染色体隐性遗传，成对常染色体需两个复本同时带有突变基因才会发生疾病症状。
患者家属之罹病风险：若可确认案家中首次发现的患者 (proband) 其病因是遗传自父母，并非患者本身偶发之基因突变，则其#父母：理论上为责任带因者 (obligate heterozygotes)；#手足：每位兄弟姊妹都有1/4的机率将会发病，1/2的机会与父母一样是没有徵状的带因者，当然也有1/4的机会不带有NPC相关的基因突变，不会发病也不是带因者。
此外，由于目前的临床报告指出NPC病症的表现 (如是否发病、发病年龄、症状的严重程度) 通常会确实且类似的发生在带因的家庭成员身上，意即若proband为早发型NPC，则家中其他可能罹病的成员也将是早发型 (但仍有极少数例外，同一家族中出现不同的临床表现)，因此当案家中已找出实际致病的基因突变 (NPC1或NPC2)，会建议个案家中处于高风险下的亲属进行带因者检测。
