抗真菌药物的临床应用与研究进展

抗真菌药物的临床应用与研究进展
王 瑞，王金萍 ( 天津中医药大学键词】抗真菌药物; 临床应用; 耐药性 【中图分类号】R978.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)02-0153-04 近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗 功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导 癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD) 感染引起的免疫 致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上
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制霉菌素脂质体(NYS) 能与真菌细胞膜上的麦角醇结 合，降低细胞膜稳定性，对多种真菌有活性[5]。 1.2.2 三唑类: 1.2.2.1 氟康唑(fluconazole): 为广谱抗真菌药物，于1990 年在美国上市，在欧洲上市则更早, 其抗菌谱与酮康唑相 似，体内抗真菌活性比酮康唑强5-20 倍。该药可供口服及注 射, 口服易吸收, 且分布广，体内代谢少，主要由肾排出。主 要用于各种念珠菌、隐球菌病、各种真菌引起的脑膜炎及艾 滋病患者口腔、消化道念珠菌病等，该药是临床上应用较多 的系统抗真菌药物。研究表明, 在对艾滋病患者的隐球菌性 脑膜炎的治疗中, 给予氟康唑200mg/d 疗效相当于两性霉 素B0.4-0.5mg/kg/g, 不良反应属本类药中较低, 患者易 耐受, 常见轻度消化道反应、头痛、头晕及肝功能异常等。
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1.2.2.2 伏立康唑(voriconazole): 由美国辉瑞公司开发，于 2002 年5 月在美国首次上市[6]。其具有广谱抗真菌活性，抗 菌活性比氟康唑强10-100 倍，对所有曲霉菌、隐球菌、念珠 菌属(包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌) 均有 杀菌活性，对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B 不敏感的皮炎 芽生菌、粗球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。其不 良反应最常见的有视觉障碍、发热、呕吐、恶心、腹泻及腹痛 等。有报道伏立康唑可导致假性卟啉症，但到目前为止，伏 立康唑作为假性卟啉症的一个病因还未得到证实[7]。另有文 献报道，伏立康唑与其它药物合用需谨慎，如与长效芬太尼 合用时，芬太尼血药浓度增高, 有可能导致呼吸抑制[8]。 1.2.2.3 伊曲康唑(itraconazole):1992 年在美国获准使用， 只有口服胶囊, 静脉输液和口服液正在临床试验之中。伊曲 康唑为三唑类口服抗真菌药, 在就餐时或餐后即服用吸收 较好, 与某些可乐饮料同服, 吸收增加。亲脂性高, 迅速扩 散至各组织, 能聚集于皮肤与指甲等部位。值得重视的是, 它与特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用时会发生危及生 命的室性心律失常。伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆 菌病和芽生菌病的首选药。伊曲康唑能有效控制病情, 并用 于长期维持治疗。不良反应较轻, 患者能耐受, 主要有胃肠 反应, 少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等[9]。 1.2.3 烯 丙 胺 类: 烯 丙 胺(allyamine) 是 从 杂 环 螺 旋 萘 (helerocylic spironaphene) 衍生出来的一类高效、低毒的抗 真菌药物，其抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌和申克孢子丝 菌。自1981 年Georgopoulos 等发现萘替芬具有较高的广谱 抗真菌活性以来，该类化合物的抗真菌研究进展很快，至今 已发展为一类具有高度活性的抗真菌新型结构化合物。特 比萘芬属丙烯胺类口服抗真菌药, 抗菌谱广, 对皮肤癣菌 有杀菌作用, 而对念珠菌有抑菌作用; 选择性抑制真菌膜 的角鲨环化酶, 抑制麦角固醇的合成, 使真菌死亡; 因不作 用于细胞色素P450, 故不产生严重不良反应; 口服后主要 分布于皮肤角质并可长期留存, 用于体癣、股癣、手足癣及 甲癣病; 不良反应较轻, 可出现消化道反应、头痛、乏力及 短暂性肝酶升高等[10]。值得注意的是，国外有文献报道该药 具有一定的肝毒性，甚至会导致肝硬化，美国规定持续应用 特比萘芬超过4-6 周时，应检测肝功能[11]。 1.2.4 第三代抗真菌药物: 泊沙康唑(posaconazole,SCH 56592) 是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型唑类抗真 菌药物, 目前只有口服剂型。抗菌谱广, 对于曲霉菌、荚膜组 织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌、接合菌、镰刀菌、酵母菌(如念 珠菌和隐球菌) 都有强大的抑制活性, 抗菌谱与其它唑类药 物相似。该药使用时无需根据年龄、种族、肾功能调节剂量， 并且不随血透被清除。对于肝功能不全者，其半衰期延长，血 药浓度增加，一般不需根据肝功能调整药物剂量[12]。
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升趋势。除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些少 见或罕见真菌引起的感染也时有报道。由于真菌与人类细 胞同为真核细胞, 长期用药后往往对宿主具有相当的毒性, 同时，致病真菌对现有抗真菌药物的耐药性日趋严重[1]。因 此，寻求新型、安全、高效的抗真菌药物迫在眉睫。 1 抗真菌药物的作用机制、分类与临床应用 1.1 抗真菌药物的作用机制 凡具有杀灭或抑制真菌生 长或繁殖的药物称为抗真菌药 (Antifungals), 其包括抗表 浅部感染和深部真菌感染药。目前应用于临床的抗真菌药 物，就其作用机制大致可以分为三种: 一是作用于真菌细胞 膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯 类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等 [2]; 二 是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如抑制真菌细胞 壁主要成分1，3-β-D- 葡聚糖合成的棘白菌素类药物卡 泊芬净(caspofungin)，抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉 素等[3]; 三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5- 氟胞嘧啶 (5-FC) 等。 1.2 抗真菌药物的分类与临床应用 1.2.1 多烯类: 多烯类抗真菌药物，包括两性霉素B 及其 脂质复合物和制霉菌素。两性霉素B 在临床应用已超过半 个世纪，到目前为止仍然是最有效、起效最快的抗真菌制剂 之一。该药对新隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、孢子 丝菌等多数致病菌具有良好的抗菌活性，对于一般药物治 疗无效的结核菌和镰刀菌均有效，迄今仍是许多危重深部 真菌感染治疗的首选药物。然而该药毒副作用大，严重限制 了其在临床的广泛应用。为了减少两性霉素B 的毒副作用， 目前已对传统剂型进行了改进，出现了3 个不同的脂质复合 物，即两性霉素B 脂质体(ambisane)、两性霉素B 脂质复合物 (ambelcet) 和两性霉素B 胶质分散体(amphoci)。这些药物的 设计大大降低了两性霉素B 的肾毒性，但患者服药后仍有 发热、寒战及恶心等输液反应，曾有报道服药后患者的肝酶 增高、嗜睡、食欲不振及低血钾，但发病率小于5 %[4]。