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抗真菌药物的临床应用与研究进展

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抗真菌类药物TDM及临床应用

抗真菌类药物TDM及临床应用

抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。

然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。

治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。

本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。

二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。

这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。

三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。

2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。

3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。

4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。

四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。

然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。

随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。

五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。

同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。

三唑类抗真菌药物临床应用研究进展

三唑类抗真菌药物临床应用研究进展

三唑类抗真菌药物临床应用研究进展元子青云;陈安九;沈怡雯;龚晓健;王永庆【期刊名称】《药学与临床研究》【年(卷),期】2018(26)2【摘要】近年来,随着免疫抑制治疗、化疗、实体器官移植的增多,中心静脉置管术以及心脏人工瓣膜植入术等介入性治疗的开展,发生侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的患者人数逐年上升.三唑类抗真菌药物抗菌谱广、毒性较小、耐受性较好,用于治疗侵袭性真菌感染最为广泛.但由于其本身也作用于哺乳动物细胞色素P450酶系,易与其他药物发生相互作用产生毒性.本文对目前国内外已广泛用于临床的三唑类药物及近年来研发的新型三唑类药物的作用及应用特点进行比较,并对相关研究进展进行综述.%With the development and clinical applicationof immunosuppressive therapy, chemotherapy, organ transplantation, percutaneous-inserted central venous catheter (PICC) and heart valve prothesis im-plantation, occurrence of invasive fungal infection (IFI) is increasing in recent years. Triazole antifungal a-gents are widely used inthe treatment of IFI, with wide antimicrobial spectrum, less toxicity and better tolerance. Meanwhile, drug-drug interaction of triazole appears frequently for its inhibition on mammalian cytochrome P450 enzyme system. Therefore, development of new triazole antifungal agent with better effica-cy and less adverse drug reactions is attracting much attention. This review compares the characteristics of triazole antifungal agents commonly applied in clinic, and summarizes the recent advances inthe clinical application of triazole antifungal agents in the treatment of invasive fungal infections.【总页数】5页(P125-129)【作者】元子青云;陈安九;沈怡雯;龚晓健;王永庆【作者单位】中国药科大学药理学教研室,南京210009;南京医科大学第一附属医院临床药理研究室,南京210029;南京医科大学第一附属医院临床药理研究室,南京210029;南京医科大学第一附属医院临床药理研究室,南京210029;中国药科大学药理学教研室,南京210009;南京医科大学第一附属医院临床药理研究室,南京210029【正文语种】中文【中图分类】R978.5【相关文献】1.三唑类抗真菌药物与常用药物的相互作用 [J], 任思颖;瞿洪平2.三唑类抗真菌药的临床应用进展 [J], 张英俊;南立岩;王伟;何文凤;张恩淑3.三唑类抗真菌药物肺组织渗透性研究进展 [J], 阎鸿焰;黄银;陈诚;秦博;张灵;杨勇4.三唑类抗真菌药物治疗药物监测的研究进展 [J], 高宁舟;沈杰;宋钟娟;刘奕芳5.三唑类抗真菌药的药物动力学相互作用研究进展 [J], 熊友健;姜松;赵绪元因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

特比萘芬的临床应用研究进展

特比萘芬的临床应用研究进展


作用 ，９６年首 先 在美 国上 市 用 于 治 疗 皮 肤 癣 菌 感 全 有效 的替 代 药物 。从 药 效动 力 学 和 药 代动 力 学 特 １９ 理 染 。本 文对 近 年 来 特 比 萘 芬 在 头 癣 、 足 癣 、 股 征 分析 ， 论上 特 比 萘 芬 可 以 作 为 头 癣 的理 想 治 疗 手 体 癣、 甲真 菌病 等浅 部 真 菌 病 及 少 数 深 部 真 菌 病 中 的 药 物 。 临 床应 用情 况 及其 耐受性 、 良反 应等 作一 综 述 。 不
病具有较好 的疗效 ， 且耐受 良好 ， 良反应轻 ， 常见 的不 良反应 是 胃肠道 反应 和皮疹 ， 而在 并 不 最 然 临床应用过程 中仍 须注意其可能 发生 的少见 的严 重不 良反应 ， 如超 敏反应 综合 征 和急性肝 坏死 。 关于特 比萘芬在 深部真菌病 的应 用 ， 床资料十分有 限 ， 临 仍需进一 步积累经验 。
一
２０例 儿 童 头 癣 随 机 分 组 口服 ４周 特 比萘 芬 １
（ ０ ｇ以下 者 ６ ． ／ ｄ ２ ４ ｇ １５ｍｓ ｄ ４ ２ｋ ２ ５ｍｓ ，０— ０ｋ 者 ２ ／ ，０动 力学 特征
ｋ ｇ以上 者 ２０ ｍ ｄ 或 ８周 灰 黄 霉 素 （０ ｍ ｋ／ ５ ｓ ） ／ １ ｓ ｓ ／ ｄ ， 随访 ２ ）并 ４周 。结果 显示 特 比萘芬 和灰 黄 霉 素疗 度 （ Ｃ） ００ ５—０５ ｇｍ ， 目前 系 统性 抗 真 效相 似 Ｊ ０ ＭＩ 为 ．０ ． ／ ｌ是 。１７例 儿 童 头 癣 均 应 用 特 比萘 芬 治 疗 ， 菌药 物 中 最 低 的 ， 且 其 ＭＩ 与 最 低 杀 菌 浓 度 剂量 为 １ ５— ５ ／ ｄ 并 分 成 用 药 １周 组 、 组 并 Ｃ ２ ２ ０ｍｓ ， ２周 和 ４周组 。结果 在 ｌ 末 ３组 的 真 菌 学 阴转 率 依 ２周 后 即迅速起效 。对于酵母菌 ， 比萘芬的 Ｍ Ｃ高于 次 为 ４ ．％ 、０５ 、９７ ， 特 Ｉ ８６ ６． ％ ６ ． ％ Ｐ＜００ ； 床 治 愈 率 ．１临 皮肤 癣菌 的 ＭＩ 。特 比萘 芬 对 暗色 真 菌 和其 他 医学 分 别 为 ５ ． ％ 、 ０ ５ 、４ ８ ， ＜０ ０ 。 提 示 Ｃ ４３ ６． ％ ８． ％ Ｐ ．１ 相关的霉菌如曲霉 和马内菲青霉菌亦具有高效抗菌 特 比萘芬 对 儿 童头 癣 有 效 ， １周 疗 法 对 病 情 轻 的患 作 用 。对 于 杂色 曲霉 ， 比萘 芬 的 ＭＩ 为 ００ 特 Ｃ ． １—２ 者 亦 有效 ， 是 短程 疗法 的治愈 率低 。 但 ｇｍｌＭ Ｃ为 ００ ／ ，Ｆ ． ２—４ ｇｍｌ因 此 特 比萘 芬 可 能 ／ ， 是 杂 色 曲霉感 染最 有 效 的药 物 。对 于 烟 曲霉 和 黑 曲 霉 ， 比萘芬 和两 性霉 素具 有 协 同作用 Ｊ 特 。 犬小 孢 子菌 是对 特 比萘 芬 敏感 性 最 低 的皮 肤 癣 菌 。ｌ ４例犬 小 孢子 菌 感 染 引起 的儿 童头 癣 ， 受 特 接
抗真菌药物的研究进展

抗真菌药物的研究进展

近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。

除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。

由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。

近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究[1]与临床应用[2]等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。

1.抗真菌抗生素1.1 脂肽类抗生素微生物产生的环状脂肽棘球康定(echino-candins)、纽莫康定(pneumocandin)、牡仑康定(mulundocandin)、阿枯菌素(aculeacin)、孢利芬净(sporiofungin)、FR-901469与WF11899A 等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)，阻断真菌细胞壁合成。

为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净(caspofungin)与米卡芬净(micafungin)已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。

1.1.1 卡泊芬净由纽莫康定B0半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。

具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。

制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70 mg，血药浓度(Cmax) 12.4 μg/mL，消除半衰期(t1/2) 9~10 h。

适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。

在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。

对念珠菌感染的疗效(~90%)优于两性霉素B(~67%)，不良反应发生率(~8%)明显低于两性霉素B (~25%)[3]。

单味中药和有效部位的抗真菌作用研究进展及存在的问题

单味中药和有效部位的抗真菌作用研究进展及存在的问题


孢子癣菌的 ＭＩ Ｃ均为 ０ １ ｇＬ ．６ｍ ／ 。对 白色念珠 菌的抑制能力 也
较好 （ Ｃ为 ０ ４ｍ ／ ） 并推测 广藿 香的抗 菌活性可能与广藿 ＭＩ ． ｇＬ ， 香酮的存在有关 。杨得 坡等 采 用气 相色 谱 一质 谱联 用分 析
藿 香 和 广 藿 香 有 效 成 分 ， 在 体 外 抑 菌 实 验 中发 现 藿 香 主 要 成 并
４ ０ ２ ３ ０２
５． ０ ｍ ｍｌ ０ ０ 。
物从高效 、 广谱 、 低毒和耐药性等方 面评价 尚不令 人 十分 满意 。
寻找安全性好 、 抗菌谱广 、 疗效高 的抗 真菌 中草 药 ， 有效 地提 取
和 筛 选 抗 真 菌 活 性 成 分 ， 成 为 一 个 重 要 的 研 究 方 向 。本 文 对 已
， 其水煎剂 和乙醇提取物 的主要成分为小 檗碱 。苦
参的单 体 成 分 苦 参 碱 有 强 抗 马拉 色 菌 和 红 色 毛 癣 菌 的 作
１ ５ 酚 类 的 抗 真 菌 作 用 ．
（ ． ｎｏｃ 和毛莲蒿 （ ．ｅｔａ 中分离 出多种单萜 或倍半 Ａ ｍｏｇｌ ａ） ｉ Ａ ｖｓｔ） ｉ 萜类成 分 ， 对多种 真菌 如黄 曲霉 菌 、 曲霉 菌 、 黑 白地霉 菌 、 热带
红色毛癣菌有较 强 的抑 制作用 。大黄 的单 体成 分大 黄酚对 红色毛癣菌有较强 的抑制作用 ｊ 。
单 味 中药 和有 效 部 位 的抗 真 菌 作 用 研 究 进 展 及 存 在 的 问题
宋 晗 董 佩 晶 童 中胜 孔庆 云
湖北 中医学 院 ， 武汉 ４ ０ ６ ３０１ 武 汉市 第一 医院皮肤 科 ， 武汉
随着广谱抗 真菌药物 的普遍应 用 ， 临床应用 的抗 真菌 药 在
抗真菌药物的开发历程与研究进展

抗真菌药物的开发历程与研究进展

抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。

自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。

本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。

一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。

1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。

这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。

为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。

在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。

该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。

这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。

二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。

一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。

例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。

这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。

2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。

这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。

免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。

目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。

抗真菌药的特性及临床应用

抗真菌药的特性及临床应用


Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.
Susceptibility of Candida blood isolates to fluconazole
Susceptibility of Candida blood isolates to caspofungin
Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.
各类抗真菌药物总体安全性比较
药物毒性
AmB ABLC LAB 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
肝
++
++
++
+
+
+
+
+
肾
+++ +++
++
-
-
-
-
-
血液
+
0
0.5 8
16
24
小时
注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度
Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.
Three Patterns of Antifungal Activity
S-I
S
克柔念珠菌
R S-DD - R
S
S
I-R
S-I
S
葡萄牙念珠菌 S
S
抗真菌药物的临床应用与研究进展

抗真菌药物的临床应用与研究进展

Ｍｏ ｌ Ｌ ｉ ｆ ｅ Ｓ ｃ ｉ ， ２ ０ ０ ８ ， ６ ５ （ ６ ） ： ９ ４ ０ － ９ ５ ２ ．
【 ４ ］ Ｐ ｏ ｓ ｓ ｅ ｒ ｕ ｄＩ ， Ａ ｇ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｚ Ｐ ， Ｅ ｋ ｍａ ｎＲ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ａｌ ｔ ｅ ｒ ｅ ｄｖ ｉ ｓ ｃ ｅ ｒ ａ ｌ ｐ ｅ ｒ ｃ ｅ ｐ ｔ ｕ ａ ｌ
［ １ ５ 】Ｌ ｅ ｓ ｕ ｒ ｔ ｅ ｌ Ｍ， Ｓ ｏ ｉ ｌ Ｃ ， Ｇ ｒ ａ ｆ Ｒ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｓ ｅ ｒ ｏ ｔ ｎｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｈ ｅｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ －
ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ Ｉ ／ ａ ｃ ｔ ＇ ｎｏ ａ ｌ ｄｍｏ ｌ ｅ ｃ ｌｅ ｕ ｆ ｏ ｒ ｎ ｅ ｗｐ ｅ ｒ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ｖ ｅ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｃ ｅ ｌ ｌ
ｂ ｏ ｗｅ ｌ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎｒ ｅ ｎ ￣ｉ ｎ［ ｏ Ｊ ］ ． Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍｍｔ ｍ ｏ ｌ ＇ ２ ０ ０ １ ８ ２ （ １ － ２ ） ： １ ９ ５ —
２ ０ ３ ．
杂志 ， ２ ０ ０ ９ ， １ ７ （ ２ ） ： ２ ｌ ３ － ２ ｌ ７ ．
ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｉ ｔ ｏ ｎｏ ｆ ｅ ｎ ｄ ｏ ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｏ ｉ ｆ ｃ ｓ ｔ ｒ ｏ ｍａ ｌ ｃ ｅ Ｎｊ ］ ． Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ２ ０ ０ ８ ，
１ ４ ９ （ ３ ） ： １ ２ ６ ０ － １ ２ ６ ７ ． ［ ６ 】 许 惠娟 ， 滕超， 钱 永清 ， 等． 痛泻要 方对腹 泻型肠 易激综
［ １ ６ 】黄罡 ， 张涛 ， 潘锋． 基 于肠 黏膜肥 大细胞 及５ 一 ＨＴ变 化探
抗真菌类药物tdm及临床应用

抗真菌类药物tdm及临床应用


03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
THANKS
感谢观看
1 2 3
深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
抗真菌药物特性及其临床应用

抗真菌药物特性及其临床应用


LOGO
1、两性霉素B---用法用量
起始剂量为1-5mg/次， 后每日或隔日增加5mg， 最大剂量为1mg/kg/d， 每日或隔1-2日给药一次。
静脉 滴注
首剂0.05-0.1mg，后逐 渐增加至0.5mg/次，最 大剂量为1mg/次，每周 2-3次。
鞘内 注射
用法 用量
雾化 吸入
5-10mg/次，以灭菌注射用 水溶解，使浓度为0.2-0.3%； 超声雾化时浓度为0.010.02%，5-10ml，2-3次/d。
与西沙比利、阿司咪唑、红霉素联合使用，会导致心脏毒性，表现为QT间期延长，心律失常； 氟康唑为CYP3A4抑制剂，与他克莫司、硝苯地平等钙通道阻滞剂合用，会导致后者药物浓度升
高；
监护可能引起的恶心、呕吐等胃肠道反应； 定期监测肝功能； 监测血清钾，定期监测肾功能；
LOGO 3、伏立康唑----适应症
头痛，眩晕
血红蛋白，白细胞，血小板减少 肾功能损害（尿中出现红细胞、白细胞、蛋白尿或管型尿血尿素氮等）； 鞘内注射引起尿潴留 肝细胞坏死，急性肝脏衰竭
静脉滴注会引起寒颤、高热；鞘内注射可引起发热，下肢疼痛
LOGO 1、两性霉素B----注意事项
项目
特殊人群 相互作用
➢妊娠B级; ➢肝功能不全者慎用; ➢轻、中度肾功能不全者仍可使用，重度肾功能不全者应使用最小有效剂量且累计剂量不得超过4g。 与肾上腺皮质激素、洋地黄毒苷、神经肌肉阻滞剂、氟康唑、伊曲康唑有严重相互作用
部
真
菌 药
棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净
氟胞嘧啶
氟胞嘧啶
抗浅表真菌药物：特比萘芬、灰黄霉素
二、作用机制
多烯类
通过与真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞 内的重要物质外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制真菌的生长。
抗真菌药物及其临床应用新进展

抗真菌药物及其临床应用新进展


广谱 抗真菌药。它既可以抗 真菌 ， 又 可以抗细 菌和某些 原虫 ， 对念珠菌 、 曲霉菌 、 隐球 菌 、 芽生菌疗效 较好 ， 对镰 刀霉 属活 性 较低 ， 对 毛 真菌 感 染 无 效 Ｊ 。 因其 对 真 菌细 胞 的细 胞 色 素 Ｐ ４ ５ ０有特异 的亲和力 ， 所 以其抗 菌 几乎对所有 的真菌都有 较强 的抗菌活性 。但 由于 Ａ ｍＢ必 须静脉给药 ， 组织 穿透 力弱 ， 不易 透过 血脑屏 障， 且严 重 的不
良反应等而 大大 地 限制 了其 在 临床上 的应 用 。为减少 Ａ ｍ Ｂ 的毒副作用 ， 目前 已对 传统的 Ａ ｍＢ进行 了改 良， 发展了 ３种脂 质体剂型 ： 两 性霉 素 Ｂ脂质体 （ Ｌ—Ａ ｒ ａ Ｂ ） 、 两性 霉素 Ｂ胶 质分
床应用进展综述如下。
现， 在短期用药时较少 出现耐药 ， 小剂量多次 应用氟康 唑治疗
口腔念珠 菌感 染时则很 易引起耐药 Ｊ 。
２ ． ２ 伊 曲康唑
伊 曲康唑是 １ ９ ９ ２年经美 国 Ｆ Ｄ Ａ批准上市 的
１ 多烯类抗真菌药一 两性霉素 Ｂ（ Ａ ｍＢ ） 及其衍生物 多烯类中最常用的是 Ａ ｍ Ｂ 。 自２ ０世纪 ５ ０年代 以来 已成
已存在 肾功 能障碍 （ 血 肌酐 ＞２ ２ １ Ｉ ｘ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） ， 临床上应 首选 两
性霉 素 Ｂ脂质体剂型 。
２ 唑类抗真菌药
２ ． １ 氟康唑
氟康 唑 自 １ ９ ９ ０年在美 国上市 以来广泛 应用 于
临床 ， 其 口服吸收好 ， 生物利用度高 ， 可达 ９ ０ ％以上 ， 口服与静 脉治疗剂量相 同。其抗菌 谱与 酮康 唑相似 ， 但 抗菌 活性 比酮 康 唑强 １ Ｏ～ ２ ０倍 。主要对 白色念珠 菌 和新生 隐球 菌 的抗 菌

抗真菌药物的临床应用与研究现状


常 与 两 性 霉 素 Ｂ合 用 ， 两 者 可 发 挥 协 同抗 真 菌 作 用 ， 白念 珠 菌 感 染 时 这 种 同 作用 较 为 明 显 。（ ４ ） 棘 白菌 素 类 的 卡 泊 芬 净 不 良反 应 小 ， 但是价格昂贵 ， 临 床 治 疗 白念 珠 菌 感 染 有 限 。 １ ． ２ ｌ 床 治 疗 烟 曲 霉 菌 感 染 的 药 物 ： 曲霉菌广 泛存 在于 自 然界 ， 其 中烟 曲霉 菌 已成 为 临 床 上 仅 次 于 白念 珠 菌 的 一 种 重 要的条件致病真菌 ， 其 导 致 的 侵 袭 性 曲 霉 病 一 旦 发 生 常 病 情 凶 险 且 危 及 生命 ｊ 。 对 烟 曲霉 菌 感 染 的 治疗 ， 传 统 的治 疗 方 法 是 应 用 两 性 霉 素Ｂ （ 或其脂质体） ｌ ６ ］ ， 目前 危 重 患 者 ｌ 临床 更 常 应 用 三 唑 类 的 伏 立 康 唑 或 棘 白菌 素 类 的 卡 泊 芬 净 。虽 然 有 两 性 霉 素 Ｂ、 伏 立 康 唑 和 卡 泊 芬 净 可用 于 治疗 烟 曲 霉 菌 感 染 ， 但 对 烟 曲霉 菌 的治 疗 有 效 率 很低 ， 即使 是 伏 立 康 唑 和 卡 泊 芬 净 两 种 最 昂 贵 的抗 真 菌 药 物 合 用 ， 有效率也只有 ３ Ｏ 。伏 立 康 唑 可 作 为 首 选 的 抗 侵 袭 性 曲 霉 菌感 染 药 物 ¨ ７ ］ ， 但 是 如 果 血 药 浓 度 低 会 导 致治疗失败 ， 而血 药浓度 高则会 增加 毒性 反应 ， 一 般 用 药 方 法 为 首 先 给 予 负荷 剂量 （ ６ ｍｇ ／ ｋ ｇ ） ， 继以４ ｍｇ ／ ｋ ｇ ， 每１ ２ ｈ １ 次 。卡 泊 芬 净 等棘 白菌 素类 抗 真 菌 药 物 肾 毒 性 小 ， 可 以 用 于 肾功 能 不 全 的 患 者 ， 推荐 治疗剂 量为 首先 给予负 荷剂 量 （ ７ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ） ， 继以 ５ ０ ｍｇ ／ ｄ缓 慢 静 脉 给 药 。 伏 立 康 唑 和 卡 泊 芬 净 常 联 合 应 用 用 于 烟 曲 霉 菌感 染 的 治 疗 。有 研 究 表 明 ， 对 难 治 或 不 能 耐 受 两 性 霉 素 Ｂ的 患 者 ， 联 合 应 用 卡 泊 芬 净 和 伏 立 康 唑 与 单 用 伏 立 康 唑 组 比较 ， 联 合 治 疗 组 ３个 月 的 生 存 率 有 显 著 改 善 。 １ ． ３ 临床 治 疗 新 型 隐 球 菌 感 染 的 药 物 ： 新 型 隐 球 菌 呈 世 界 性分布 ， 其 主要 感 染 途 径 为 呼 吸 道 ， 人体 吸入空气 中的孢子 ， 可引起肺部感染 ， 继而播散至全身 ， 可 引起 严 重 的肺 部 病 变 ， 并可播散至 中枢神 经 系统 ， 引 起 严 重 的 新 型 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 。对 于 免 疫 功 能 低 下 的 病 人 即使 其 脑 脊 液 检 查 还 是 阴 性 结果 ， 亦应 及 早 开 始 系 统 治 疗 。 国 外 有 研 究 表 明 ， 在 艾 滋 病 病 人 中有 ７ 的 人并 发 新 型 隐球 菌 的 感 染 ， 在 治 疗 中 多 采 用 积 极 的抗 真 菌 治 疗 。 治 疗 新 型 隐 球 菌 感 染 以 两 性 霉 素 Ｂ作 为首 选 ＿ ９ ］ ， 单用 两性 霉 素 Ｂ应 从 小 剂 量 开 始 ， 每天 ｏ ． １ ～ｏ ． ２ ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ， 逐渐 增 加 至每 天 １ ｍｇ ／ ｋ ｇ ， 加入 ５ Ｖ ｏ 葡 萄糖 液 中 ， 滴 注 时 间不 少 于 ６ ～８ ｈ ， 一个疗程总剂 量为 ｌ ～２ ｇ 。两 性 霉 素 Ｂ 和５ 一 氟 胞 嘧 啶 常 联 合应 用 。两 性 霉 素 Ｂ ０ ． ３ ｍｇ ／ （ ｋ ｇ・ ｄ ） ， ５ 一

棘白菌素类抗真菌药物的临床应用进展

棘白菌素类抗真菌药物的临床应用进展张诗琪ꎬ程德云(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科ꎬ成都６１００４１)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０５ ０３０通信作者:程德云ꎬＥｍａｉｌ:ｃｄｙｈｕａｘｉ＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ４５３.２ꎻＲ５１９.８㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０５￣０９８６￣０５㊀㊀摘要:侵袭性真菌感染的发病率随着抗生素及免疫抑制剂的广泛使用而逐年升高ꎬ对患者危害性极大ꎬ病死率高ꎮ当前可选用的抗真菌药物较少ꎬ棘白菌素是目前最新型的抗真菌药物ꎬ其靶向作用于真菌细胞壁ꎬ具有独特的抗真菌效应ꎬ且安全性高ꎬ对念珠菌属㊁曲霉菌属及部分对唑类耐药的真菌类均有抗菌活性ꎮ现已获得批准上市的棘白菌素类药物包括卡泊芬净㊁米卡芬净和阿尼芬净ꎮ深入了解棘白菌素类药物的作用特点可更好地指导临床应用ꎬ对提高临床抗真菌感染的疗效至关重要ꎮ关键词:棘白菌素ꎻ卡泊芬净ꎻ米卡芬净ꎻ阿尼芬净ꎻ抗真菌药ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎＡｎｔｉｆｕｎｇａｌＤｒｕｇｓＺＨＡＮＧＳｈｉｑｉꎬＣＨＥＮＧＤｅｙｕｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ＆ＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＣｈｅｎｇｄｕ６１００４１ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＣＨＥＮＧＤｅｙｕｎꎬＥｍａｉｌ:ｃｄｙｈｕａｘｉ＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｍｏｒｂｉｄｉｔｙｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｈａｓｂｅｅｎｒｉｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒｗｉｔｈｔｈｅｗｉｄｅｓｐｒｅａｄｕｓｅｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｇｅｎｔｓꎬｗｈｉｃｈｉｓｅｘｔｒｅｍｅｌｙｈａｒｍｆｕｌｔｏｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｈａｓａｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅ.ＣｕｒｒｅｎｔｌｙꎬｔｈｅｒｅａｒｅｆｅｗａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｓａｖａｉｌａｂｌｅꎬａｎｄＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｉｓｔｈｅｎｅｗｅｓｔａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｔｈａｔｔａｒｇｅｔｓｏｎｔｈｅｆｕｎｇａｌｃｅｌｌｗａｌｌａｎｄｈａｓａｓｐｅｃｉａｌａｎｔｉｆｕｎｇａｌｅｆｆｅｃｔｗｉｔｈｈｉｇｈｓａｆｅｔｙ.ＴｈｅａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｉｎｃｌｕｄｅｃａｎｄｉｄａꎬａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓａｎｄｐａｒｔｏｆａｚｏｌｅ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｆｕｎｇｉ.ＥｘｉｓｔｉｎｇａｐｐｒｏｖｅｄＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓｉｎｃｌｕｄｅＣａｓｐｏｆｕｎｇｉｎꎬＭｉｃａｆｕｎｇｉｎａｎｄＡｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ.Ｄｅｅｐｅｒｕｎｄｅｒ￣ｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｓｅＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓｃａｎｂｅｔｔｅｒｇｕｉｄｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｔｉｆｕｎｇａｌｅｆｆｅｃｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎꎻＣａｓｐｏｆｕｎｇｉｎꎻＭｉｃａｆｕｎｇｉｎꎻＡｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎꎻＡｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｓ㊀㊀近年来ꎬ真菌所致感染的发病率呈逐年升高的趋势ꎮ念珠菌是我国深部真菌感染中占比最高的菌种(９１％)ꎬ其中白色念珠菌㊁热带念珠菌㊁光滑念珠菌以及近平滑念珠菌占念珠菌总数的９５％ꎬ其余较常见的真菌依次为曲霉菌㊁马尔尼菲篮状菌(原称马尔尼菲青霉)㊁隐球菌和毛霉菌等[１￣２]ꎮ近年来ꎬ对三唑类抗真菌药不敏感的非白色念珠菌逐渐取代白色念珠菌成为最常见的致病念珠菌属[３]ꎮ目前ꎬ临床上可选用的抗真菌药物仍然较少ꎮ棘白菌素是一种新型抗真菌药物ꎬ目前经美国食品药品管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)批准的棘白菌素类药物有卡泊芬净(美国默沙东药厂研发ꎬ２００４年在美国上市)㊁米卡芬净(日本安斯泰来公司研发ꎬ２００５年在日本上市)以及阿尼芬净(美国Ｖｉｃｕｒｏｎ制药公司研发ꎬ２００６年在美国上市)ꎮ国内外于关棘白菌素类抗真菌药物的应用及研发进展已有报道ꎬ现对以上药物的作用特点及相关研究进展进行综述ꎮ１㊀药理学特点棘白菌素是真菌天然产物经化学修饰所得的一种半合成脂肽大分子(分子量约为１２０００００)ꎬ其结构特点是含有Ｎ￣链酰基脂侧链的两亲性六肽环(图１)ꎬ侧链的位置和构象对药物的抗真菌活性㊁稳定性及水溶性至关重要ꎬ其与真菌细胞膜的磷脂双层嵌插ꎬ使棘白菌素通过非竞争抑制β￣１￣３￣Ｄ葡聚糖卡泊芬净Ｃ５２Ｈ８８Ｎ１０Ｏ１５ˑ２Ｃ２Ｈ４Ｏ２㊀㊀㊀㊀㊀㊀米卡芬净Ｃ５６Ｈ７０Ｎ９ＮａＯ２３Ｓ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀阿尼芬净Ｃ５８Ｈ７３Ｎ７Ｏ１７㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀图１㊀三种棘白菌素类药物的化学结构合成酶破坏细胞壁的结构ꎬ导致真菌细胞内的渗透压力不平衡ꎬ最终致使菌体破裂死亡ꎬ菌丝形成也被抑制[４]ꎮβ￣１￣３￣Ｄ葡聚糖是真菌细胞壁的主要结构成分ꎬ其不存在于哺乳动物细胞中ꎬ因此该类药物具有低毒高效的特点ꎮ棘白菌素的口服生物利用度低(<０.２％)ꎬ临床上常采用静脉注射给药ꎮ药物进入人体后被红细胞吸收转运至肝脏(一部分在肾上腺和脾脏)降解ꎬ非活性代谢产物主要通过胆汁￣粪便排出体外[５]ꎮ棘白菌素不需经肾脏清除ꎬ在肾功能不全时不需要调整剂量ꎬ这是其主要优势ꎮ棘白菌素为浓度依赖性药物ꎬ且具有长效抗真菌后效应[５]ꎮ每种药物的化学性质及代谢途径的不同也导致其半衰期及药物相互作用不同(表１)ꎮ表１㊀三种药物的药动学特点[４￣５]项目卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净药物消除半衰期(ｈ)９~１１１１~１７２４~２６血药峰浓度(ｍｇ/Ｌ)８~１０１０~１６６~７药物浓度时间曲线下面积[(ｍｇ ｈ)/Ｌ]８７.９~１１４.８１１１.３４４.４~５３.０蛋白结合率(％)９６~９７９９.８８４药物分布容积(Ｌ/ｋｇ)０.１４０.２２~０.２４０.５脑脊液浓度(％血浆)低低<０.１清除率[ｍＬ/(ｍｉｎ ｋｇ)]０.１５０.１６~０.１８０.１６~０.２６肾功能不全时是否需调整剂量不需调整不需调整不需调整肝功能不全时是否需调整剂量需降低剂量不需调整不需调整２㊀抗真菌谱卡泊芬净㊁米卡芬净以及阿尼芬净具有相似的抗菌谱㊁体外抗菌活性以及体内疗效ꎬ对白色念珠菌㊁光滑念珠菌㊁热带念珠菌等大部分念珠菌属有抗真菌活性ꎬ对多数曲霉菌属有抑菌作用(表２)[６￣７]ꎮ美国传染病学会和欧洲临床微生物学与感染病学会均建议将棘白菌素作为侵袭性念珠菌病的一线治疗药物㊁侵袭性曲霉菌病的二线治疗药物㊁重症监护病房中疑似念珠菌病的首选经验性治疗药物[８￣９]ꎮ棘白菌素的抑菌谱有限ꎬ对毛霉菌属㊁隐球菌属和镰刀菌属均无活性ꎮ有学者认为ꎬ毛霉菌㊁镰刀菌的１￣３￣β￣Ｄ葡聚糖合成酶的活性较低ꎬ因此影响了棘白菌素的抑制作用[４]ꎻ而隐球菌细胞壁中的１￣３￣β￣Ｄ葡聚糖被细胞壁外的厚荚膜掩盖ꎬ限制了药物发挥作用[４]ꎻ肺孢子菌只有包囊表达１￣３￣β￣Ｄ葡聚糖ꎬ而滋养体不表达ꎬ因此棘白菌素只能抑制包囊ꎬ而不能根治肺孢子菌肺炎[５]ꎮ表２㊀棘白菌素类药物的抗真菌谱及抗菌活性[６￣７]真菌卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净白色念珠菌＋＋＋＋＋＋光滑念珠菌＋＋＋近平滑念珠菌＋＋＋＋＋＋热带念珠菌＋＋＋＋＋＋克柔念珠菌＋＋＋＋＋＋葡萄牙念珠菌＋＋＋＋＋＋烟曲霉菌＋＋＋新型隐球菌￣￣￣毛霉菌￣￣￣镰刀菌￣￣￣丝胞菌￣￣￣皮炎芽生菌￣￣￣粗球孢子菌￣￣￣荚膜组织胞质菌￣￣￣㊀㊀＋:有抗菌活性ꎻ－:无抗菌活性３㊀临床应用棘白菌素类药物的分子量大ꎬ蛋白质结合程度高ꎬ半衰期较短(需每日给药)ꎬ通过静脉给药后广泛分布在肝㊁肾㊁肺㊁脾等脏器组织ꎬ其在中枢神经系统和眼部的渗透性小ꎬ且尿液中也检测不到有效的药物浓度ꎬ因此不推荐用于中枢神经系统㊁尿路或眼部的真菌感染[４￣５]ꎮ由于不抑制细胞色素Ｐ４５０酶和ｐ￣糖蛋白转运系统ꎬ棘白菌素与其他药物相互作用较小ꎮ棘白菌素类药物虽有着相似的抗菌谱ꎬ但因代谢途径㊁用药剂量和安全性方面的不同而影响了临床用药策略ꎮ３.１㊀卡泊芬净(商品名科赛斯)㊀卡泊芬净是第一个获得ＦＤＡ批准的棘白菌素类药物ꎬ最初只被批准用于侵袭性曲霉病㊁念珠菌感染或不能耐受其他抗真菌治疗的真菌感染ꎬ２００８年被批准用于治疗儿童(３个月至１７岁)念珠菌感染[４]ꎬ目前也被推荐用于治疗怀疑合并真菌感染的发热性中性粒细胞减少症和侵袭性曲霉病的补救治疗ꎬ但暂未批准作为侵袭性真菌感染的预防药物ꎮ一项多中心回顾性研究显示ꎬ卡波芬净治疗恶性血液病合并未明确病原菌的真菌感染的有效率达６５％以上[１０]ꎮ卡泊芬净可自发降解ꎬ也可通过Ｎ￣乙酰化进行肝脏代谢ꎬ其代谢产物通过粪便清除ꎮ临床推荐卡泊芬净首剂７０ｍｇꎬ次日起每日５０ｍｇ的维持剂量ꎻ对于３个月至１７岁的患者ꎬ建议剂量为每日５０ｍｇ/ｍ２ꎬ最高７０ｍｇꎬ次日开始予以７０ｍｇ/ｍ２的负荷剂量ꎻ对于重度肝功能障碍者ꎬ推荐减少剂量ꎬ次日起每日剂量为首日剂量的５０％ꎬ这与另外两种棘白菌素药物不同[４]ꎮ研究发现ꎬ对于肥胖患者需要给予高于推荐剂量的卡泊芬净(１５０ｍｇ/ｄ)才能达到药动学/药效学指标[１１￣１２]ꎮ３.２㊀米卡芬净(商品名Ｍｙｃａｍｉｎｅ)㊀米卡芬净是继卡泊芬净后ＦＤＡ批准的第二个棘白菌素类抗真菌药物ꎬ其对成人和儿童真菌感染的临床疗效已通过各种临床试验得到验证ꎬ也是临床上唯一经认可的预防造血干细胞移植患者真菌感染的药物ꎬ对于造血干细胞移植患儿发热处理上米卡芬净优于卡泊芬净[１３]ꎮ一项前瞻性多中心研究显示ꎬ恶性血液病患儿接受米卡芬净预防侵袭性真菌感染的有效率达７６.６％(４９/６９)ꎬ且重症监护病房内疑诊侵袭性真菌感染的新生儿使用米卡芬净治疗的有效率达８５.７％(１２/１４)[１４]ꎮ另有研究显示ꎬ急性白血病患者诱导化疗期间使用卡波芬净预防真菌感染的有效率和安全性与伯沙康唑无明显差异[１５]ꎮ此外ꎬ近年来有多项关于尿路念珠菌感染使用米卡芬净治疗有效的案例报道ꎬ考虑其有效性与增加的药物剂量或个体差异相关[１６￣１７]ꎮ米卡芬净在肝脏通过芳基硫酸酯酶和儿茶酚￣Ｏ￣甲基转移酶途径进行代谢ꎬ其代谢产物经粪便和尿液清除ꎮ美国感染病学会推荐的给药方案为每日１次ꎬ每次１００ｍｇꎬ无负荷剂量ꎬ对于肝肾功能不全㊁需要透析者不需要调整剂量[９]ꎮ一项研究显示ꎬ对于体重达１１５ｋｇ的白色念珠菌感染患者ꎬ米卡芬净的推荐剂量为１５０ｍｇ/ｄꎬ对于体重超过１１５ｋｇ者ꎬ米卡芬净的推荐剂量为２００ｍｇ/ｄꎬ但针对非白色念珠菌感染的肥胖患者的推荐剂量还需探讨[７]ꎮ３.３㊀阿尼芬净㊀２００６年ꎬＦＤＡ批准阿尼芬净在临床使用ꎬ但该药至今仍未在国内上市ꎮ阿尼芬净被批准用于成人念珠菌血症㊁侵袭性念珠菌病和念珠菌性食管炎的治疗ꎮ阿尼芬净因较低的肝毒性ꎬ更适用于合并症较多的患者[１８]ꎮ阿尼芬净在儿科中的应用尚未得到批准ꎮ阿尼芬净对烟曲霉㊁土曲霉以及黑曲霉的抑菌活性均强于对黄曲霉的抑菌活性ꎬ对新生隐球菌㊁毛霉㊁根霉㊁犁头霉等无抑菌活性ꎮ阿尼芬净是唯一一种在血浆中通过化学降解和非特异性肽酶降解ꎬ而非经过代谢途径降解的棘白菌素类药物ꎬ降解产物经胆汁由粪便排泄[５￣６]ꎮ目前国外治疗念珠菌感染时建议首日给予负荷剂量２００ｍｇꎬ次日开始转为每日１００ｍｇ静脉输入ꎮ３.４㊀棘白菌素的联合用药㊀棘白菌素独特的作用机制引起了研究者们对联合抗真菌疗法的关注ꎬ尤其是在治疗侵袭性曲霉菌病方面ꎮ一项随机对照研究纳入了２７０例侵袭性曲霉菌病患者ꎬ伏立康唑单药治疗６周死亡率为２７.５％(３９/１４２)ꎬ而伏立康唑＋阿尼芬净治疗６周的死亡率为１９.３％(２６/１３５) (Ｐ<０.０５)[１９]ꎮ体外研究表明ꎬ米卡芬净与艾沙康唑联用治疗黄曲霉㊁土曲霉以及灰色小克银汉霉病时可产生协同效应ꎬ且这种协同效应具有浓度依赖性[２０]ꎮ此外ꎬ关于肺孢子菌肺炎的研究表明ꎬ当甲氧苄啶/磺胺甲恶唑作为一线方案治疗失败时ꎬ棘白菌素联合甲氧苄啶/磺胺甲恶唑可能是较为理想的挽救治疗方案[２１￣２２]ꎮ由此可见ꎬ合理地将棘白菌素同其他作用机制的抗真菌药物(三唑类或多烯类)联用可增强治疗效果ꎮ因此ꎬ真菌感染患者对单药治疗反应不佳或不能根除病原菌时可考虑联合使用抗真菌药物ꎬ但需要更多的临床研究来验证ꎮ４㊀不良反应与临床使用局限棘白菌素类药物的耐受性较好ꎬ但也存在一些不良反应ꎬ其最常见的不良反应是转氨酶和碱性磷酸酶升高ꎬ但明显低于三唑类和两性霉素Ｂ制剂ꎮ皮疹㊁瘙痒㊁低血压㊁支气管痉挛以及血管性水肿等不良反应可通过减慢输液速度和提供支持性护理控制[５]ꎮ其他潜在毒性主要是心脏毒性ꎬ国外有多项关于棘白菌素致心动过缓㊁低血压㊁心脏射血分数下降等的报道[２３￣２４]ꎬ因此应用于危重或血流动力学不稳定的患者时需谨慎ꎬ如果需要则应仅用于外周血管通路ꎮ目前这３种棘白菌素都被归类于Ｃ类妊娠剂ꎬ因此不推荐用于孕妇[２５]ꎮ棘白菌素类药物因成本高㊁缺乏口服制剂而限制了临床应用ꎮ关于光滑念珠菌及白色念珠菌对棘白菌素类药物的耐药性也有报道[２６]ꎮ近年来光滑念珠菌对棘白菌素的耐药性从２％~３％上升到１３％以上ꎬ考虑可能与编码β￣Ｄ￣葡聚糖细胞壁合成的ＦＫＳ基因的突变有关[２６]ꎮ目前已开发出一种通过聚合酶链反应快速诊断ＦＫＳ突变的光滑念珠菌的方法[２７]ꎮ棘白菌素的耐药性突出了药动学/药效学优化剂量及适当的抗真菌治疗的重要性ꎬ如果在临床实践中棘白菌素的耐药性增加ꎬ该药物的应用将进一步受限ꎮ５㊀应用前景５.１㊀在生物膜中的作用㊀生物膜是附着在非生物或生物表面上的复杂的外聚合化合物ꎬ是可嵌入细胞外基质的微生物ꎮ生物膜的形成使真菌细胞逃避了宿主的免疫反应及传统抗真菌药物的作用ꎬ细菌￣真菌相互作用并协同生长ꎮ生物膜使病原菌留置在关节滑膜㊁黏膜或医疗设备(如中心导管)表面ꎬ常规抗菌治疗很难将其治愈[２８]ꎮ念珠菌属是真菌中最易与细菌共同致病的菌属ꎮ在白色念珠菌细胞中ꎬβ￣葡聚糖层被外部甘露蛋白所遮蔽ꎬ免疫系统基本无法发挥作用ꎮ低浓度的卡泊芬净可使β￣葡聚糖层暴露ꎬ从而发挥抗菌作用ꎮ一项研究表明ꎬ一种共价固定的卡泊芬净涂层钛表面能抑制白色念珠菌生物膜的形成[２８]ꎮ另一项研究表明ꎬ用气体等离子体聚合法在１２孔板和硅片上涂覆卡泊芬净可使白色念珠菌和热带念珠菌的菌落较对照组减少９８％以上[２９]ꎮ目前此类医疗器械正在研发中ꎮ５.２㊀免疫调节作用㊀研究发现ꎬ棘白菌素除具有抗真菌作用外还具有免疫调节作用ꎬ其通过干扰β￣１ꎬ３￣葡聚糖的合成抑制真菌生长ꎬ同时通过调控Ｄｅｃｔｉｎ￣１受体㊁Ｔｏｌｌ样受体及甘露糖结合凝集素等位点ꎬ激活宿主的固有免疫反应ꎬ从而达到直接或间接杀灭真菌的效果[３０]ꎮ一项动物研究发现ꎬ预先使用米卡芬净可通过增强巨噬细胞的吞噬能力ꎬ延长金黄色葡萄球菌感染的大蜡螟幼虫的寿命[３１]ꎮ关于棘白菌素在人体内的免疫调节功能还需更多的临床试验来证实ꎮ５.３㊀新型β￣葡聚糖抑制剂㊀目前正在开发新型β￣葡聚糖抑制剂ꎬ其中包括新型长效棘白菌素ＣＤ１０１[３２]ꎬＣＤ１０１由阿尼芬净衍生而来ꎬ具有独特的稳定性㊁较好的安全性和较长的半衰期(>８０ｈ)ꎬ可实现每周１次静脉给药ꎮ据报道ꎬ在体内ＣＤ１０１不仅对念珠菌和曲霉属具有活性ꎬ同时对ＦＫＳ突变的白色念珠菌和野生型念珠菌㊁光肩孢霉㊁热带毛霉等也具有同卡泊芬净和阿尼芬净一样的活性[３３]ꎮ目前该药正在进行Ⅱ期临床试验ꎬ明确新型棘白菌素在治疗中的地位有助于指导未来的研究及新药开发ꎮ６㊀结㊀语棘白菌素具有良好的药动学和药效学特征ꎬ且安全㊁耐受性好ꎬ虽然抗真菌谱较窄ꎬ但覆盖了侵袭性真菌感染中最常见的两种病原菌念珠菌和曲霉菌ꎬ是极具价值的一类抗真菌药物ꎮ近年来关于棘白菌素类药物国内外研究取得许多进展ꎬ如该类药物的免疫调节功能㊁在生物膜中的作用等ꎬ目前还需要进一步研究其复杂的耐药机制㊁矛盾现象㊁肥胖患者和儿童的剂量ꎬ并探索间歇性给药策略的作用ꎬ以期为棘白菌素的临床使用提供更好的参考ꎮ在期待具有更广抗菌谱㊁更低不良反应的新型抗真菌药物的同时ꎬ还应严格规范抗菌药物的使用ꎬ利用药敏试验㊁基因型检测等技术手段尽量避免过度治疗和药源性不良反应的发生ꎬ并注意联合用药ꎬ以期提高真菌感染的治愈率ꎮ参考文献[１]㊀何小羊ꎬ任秋霞ꎬ杨英.２００８~２０１７年我国深部真菌病原谱及流行特征国内文献系统分析[Ｊ].中国真菌学杂志ꎬ２０１８ꎬ１３(４):２２９￣２３４.[２]㊀ＧｕｏＬＮꎬＸｉａｏＭꎬＣａｏＢꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓｕｓ￣ｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆｙｅａｓｔｉｓｏｌａｔｅｓｃａｕｓｉｎｇｉｎｖａｓｉｖｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓａｃｒｏｓｓｕｒｂａｎＢｅｉｊｉｎｇꎬＣｈｉｎａ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１２:１０７５￣１０８６. [３]㊀ＥｎｏｃｈＤＡꎬＹａｎｇＨꎬＡｌｉｙｕＳＨꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｈａｎｇｉｎｇｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１５０８:１７￣６５.[４]㊀Ａｇｕｉｌａｒ￣ＺａｐａｔａＤꎬＰｅｔｒａｉｔｉｅｎｅＲꎬＰｅｔｒａｉｔｉｓＶ.Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ:Ｔｈｅｅｘｐａｎｄｉｎｇａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１５ꎬ６１Ｓｕｐｐｌ６:Ｓ６０４￣６１１.[５]㊀ＤｅｎｎｉｎｇＤＷ.Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｓ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２００３ꎬ３６２(９３９０):１１４２￣１１５１.[６]㊀ＣａｒｍｏｎａＥＭꎬＬｉｍｐｅｒＡＨ.Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄꎬ２０１７ꎬ３８(３):３９３￣４０２. [７]㊀ＮｅｔｔＪＥꎬＡｎｄｅｓＤＲ.Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｇｅｎｔｓ:Ｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｃｔｉｖｉｔｙꎬｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌｏｇｙꎬａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍꎬ２０１６ꎬ３０(１):５１￣８３.[８]㊀ＣｏｒｎｅｌｙＯＡꎬＢａｓｓｅｔｔｉＭꎬＣａｌａｎｄｒａＴꎬｅｔａｌ.ＥＳＣＭＩＤ∗ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＣａｎｄｉｄａｄｉｓｅａｓｅｓ２０１２:Ｎｏｎ￣ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔꎬ２０１２ꎬ１８Ｓｕｐｐｌ７:１９￣３７.[９]㊀ＰａｐｐａｓＰＧꎬＫａｕｆｆｍａｎＣＡꎬＡｎｄｅｓＤＲꎬｅｔａｌ.Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅｓｕｍｍａｒｙ:Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ:２０１６ｕｐｄａｔｅｂｙｔｈｅｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｓｏｃｉｅｔｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１６ꎬ６２(４):４０９￣４１７.[１０]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＨｕＪꎬＨｕＹꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎｉｎｕｎｃｌａｓｓｉ￣ｆｉｅｄｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｃａｓｅｓ:ＡｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓｉｎＣｈｉｎａ[Ｊ].ＭｅｄＳｃｉＭｏｎｉｔꎬ２０１８ꎬ２４:５２５８￣５２７０.[１１]㊀Ｆｅｒｒｉｏｌｓ￣ＬｉｓａｒｔＲꎬＡｇｕｉｌａｒＧꎬＰéｒｅｚ￣ＰｉｔａｒｃｈＡꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｓｍａｃｏｎ￣ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎｉｎａｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｍｏｒｂｉｄｏｂｅｓｉｔｙ[Ｊ].ＣｒｉｔＣａｒｅꎬ２０１７ꎬ２１(１):２００.[１２]㊀ＰａｙｎｅＫＤꎬＨａｌｌＲＧ.Ｄｏｓｉｎｇｏｆａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｇｅｎｔｓｉｎｏｂｅｓｅｐｅｏｐｌｅ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＡｎｔｉＩｎｆｅｃｔＴｈｅｒꎬ２０１６ꎬ１４(２):２５７￣２６７. [１３]㊀ＭａｘｉｍｏｖａＮꎬＳｃｈｉｌｌａｎｉＧꎬＳｉｍｅｏｎｅＲꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎｖｅｒｓｕｓｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ:Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＡｄｖＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ３４(５):１１８４￣１１９９.[１４]㊀ＬｅｖｅｒｇｅｒＧꎬＴｉｍｓｉｔＪＦꎬＭｉｌｐｉｅｄＮꎬｅｔａｌ.ＵｓｅｏｆｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｅｖｅｒｙｄａｙｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｒｅｉｎＦｒａｎｃｅ:ＲｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＭＹＲＩＡＤＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪꎬ２０１９ꎬ３８(７):７１６￣７２１.[１５]㊀ＰａｒｋＨꎬＹｏｕｋＪꎬＳｈｉｎＤＹꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＢＭＣＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１９(１):３５８.[１６]㊀ＫａｎｅＬＥꎬＭｕｚｅｖｉｃｈＫＭ.Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｄｉｄｕｒｉａ:Ａｃａｓｅｓｅｒｉｅｓ[Ｊ].ＭｅｄＭｙｃｏｌＣａｓｅＲｅｐꎬ２０１６ꎬ１１:５￣８.[１７]㊀ＭｕｌｔａｎｉＡꎬＳｕｂｒａｍａｎｉａｎＡＫꎬＬｉｕＡＹ.ＳｕｃｃｅｓｓｆｕｌｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃＣａｎｄｉｄａｋｒｕｓｅｉｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｄｏｓｅｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｉｎａｌｉｖｅｒａｎｄｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔ:Ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１９ꎬ２１(４):ｅ１３１１８.[１８]㊀ＶｅｋｅｍａｎＦꎬＷｅｉｓｓＬꎬＡｒａｍＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｃｏｍｐａｒｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｓｅｖｅｒｅｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓｆｏｒｉｎｖａｓｉｖｅｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇｂｙｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢＭＣＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１８ꎬ１８(１):４３８. [１９]㊀ＭａｒｒＫＡꎬＳｃｈｌａｍｍＨＴꎬＨｅｒｂｒｅｃｈｔＲꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｎｔｉｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｖａｓｉｖｅａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ:Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１５ꎬ１６２(２):８１￣８９.[２０]㊀ＰｆａｌｌｅｒＭＡꎬＲｈｏｍｂｅｒｇＰＲꎬＭｅｓｓｅｒＳＡꎬｅｔａｌ.Ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅꎬｍｉｃａｆ￣ｕｎｇｉｎꎬａｎｄ８ｃｏｍｐａｒａｔｏｒａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｇｅｎｔｓᶄｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｐｒｏｆｉｌｅｓｆｏｒｃｏｍｍｏｎａｎｄｕｎｃｏｍｍｏｎｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃｆｕｎｇｉｃｏｌｌｅｃｔｅｄｉｎ２０１３:ＴｅｍｐｏｒａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｕｓｉｎｇＣＬＳＩｓｐｅｃｉｅｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｌｉｎｉｃａｌｂｒｅａｋｐｏｉｎｔｓａｎｄｐｒｏｐｏｓｅｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｕｔｏｆｆｖａｌｕｅｓ[Ｊ].ＤｉａｇｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１５ꎬ８２(４):３０３￣３１３. [２１]㊀ＨｕａｎｇＹＳꎬＬｉｕＣＥꎬＬｉｎＳＰꎬｅｔａｌ.ＥｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓａｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＨＩＶ￣ｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ[Ｊ].ＡＩＤＳꎬ２０１９ꎬ３３(８):１３４５￣１３５１.[２２]㊀ＫｏｓｈｙＲꎬＣｈｅｎＴ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ￣ｓｕｌｆａ￣ｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅａｎｄｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎｉｎａｃａｓｅｏｆｓｅｖｅｒｅｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ[Ｊ].ＩＤＣａｓｅｓꎬ２０１９ꎬ１５:ｅ００４９６.[２３]㊀ＦｉｎｋＭꎬＺｅｒｌａｕｔｈＵꎬＫａｕｌｆｅｒｓｃｈＣꎬｅｔａｌ.Ａｓｅｖｅｒｅｃａｓｅｏｆｈａｅｍｏ￣ｄｙｎａｍｉｃｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｄｕｒｉｎｇａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍＴｈｅｒꎬ２０１３ꎬ３８(３):２４１￣２４２.[２４]㊀ＬｉｃｈｔｅｎｓｔｅｒｎＣꎬＷｏｌｆｆＭꎬＡｒｅｎｓＣꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉａｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｃｈｉｎｏ￣ｃａｎｄｉｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ￣ｔｈｒｅｅｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍＴｈｅｒꎬ２０１３ꎬ３８(５):４２９￣４３１.[２５]㊀ＰｉｌｍｉｓＢꎬＪｕｌｌｉｅｎＶꎬＳｏｂｅｌＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｓｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇ￣ｎａｎｃｙ:Ａｎｕｐｄａｔｅｄｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒꎬ２０１５ꎬ７０(１):１４￣２２.[２６]㊀ＰｒｉｓｔｏｖＫＥꎬＧｈａｎｎｏｕｍＭＡ.ＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＣａｎｄｉｄａｔｏａｚｏｌｅｓａｎｄｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓｗｏｒｌｄｗｉｄｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔꎬ２０１９ꎬ２５(７):７９２￣７９８.[２７]㊀ＺｈａｏＹꎬＮａｇａｓａｋｉＹꎬＫｏｒｄａｌｅｗｓｋａＭꎬｅｔａｌ.ＲａｐｉｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＦＫＳ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＣａｎｄｉｄａｇｌａｂｒａｔａ[Ｊ].ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒꎬ２０１６ꎬ６０(１１):６５７３￣６５７７. [２８]㊀ＫａｔｒａｇｋｏｕＡꎬＲｏｉｌｉｄｅｓＥꎬＷａｌｓｈＴＪ.Ｒｏｌｅｏｆｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓｉｎｆｕｎｇａｌｂｉｏｆｉｌｍ￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:Ｖａｓｃｕｌａｒｃａｔｈｅｔｅｒ￣ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｅｃ￣ｔｉｏｎｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｍｕｃｏｓａｌｓｕｒｆａｃｅｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１５ꎬ６１Ｓｕｐｐｌ６:Ｓ６２２￣６２９.[２９]㊀ＣｏａｄＢＲꎬＧｒｉｅｓｓｅｒＨＪꎬＰｅｌｅｇＡＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓｕｒｆａｃｅｃｏａｔｉｎｇｓ:Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｒｏｍｉｓｅａｇａｉｎｓｔｄｅｖｉｃｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１６ꎬ１２(６):ｅ１００５５９８. [３０]㊀严妍ꎬ于文君ꎬ李妍.棘白菌素类药物对宿主固有免疫系统的调节机制[Ｊ].中国现代应用药学ꎬ２０１６ꎬ３３(１):１１５￣１１８. [３１]㊀ＦｕｃｈｓＢＢꎬＬｉＹꎬＬｉＤꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｅｌｉｃｉｔｓａｎｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａ￣ｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｉｎｇａｌｌｅｒｉａｍｅｌｌｏｎｅｌｌａａｎｄｍｉｃｅ[Ｊ].Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａꎬ２０１６ꎬ１８１(１/２):２７.[３２]㊀ＳｏｆｊａｎＡＫꎬＭｉｔｃｈｅｌｌＡꎬＳｈａｈＤＮꎬｅｔａｌ.Ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ(ＣＤ１０１)ꎬａｎｅｘｔ￣ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｐｏｓｓｉｂｌｅｐｌａｃｅｉｎｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＧｌｏｂＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＲｅｓｉｓｔꎬ２０１８ꎬ１４:５８￣６４.[３３]㊀ＷｉｅｄｅｒｈｏｌｄＮＰ.Ｔｈｅａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｒｓｅｎａｌ:Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｄｒｕｇｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｔａｒｇｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２０１８ꎬ５１(３):３３３￣３３９.收稿日期:２０１９￣０５￣０９㊀修回日期:２０１９￣１１￣２２㊀编辑:辛欣。

抗真菌药物研究进展_魏文华

抗真菌药物研究进展魏文华曲秀君胡欣张君作者单位：261011潍坊市妇幼保健院真菌病可分为浅表性真菌病、皮肤真菌病与系统性真菌病三大类，其中最严重的真菌病为深部系统性真菌病。

目前危害人类健康最严重的3种致病真菌是烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌。

近年由于多种原因真菌感染尤其是深部真菌感染的发病率逐年上升［1］。

另外，抗真菌药物的广泛运用，真菌的耐药性也越来越强。

现将从真菌的致病机理、抗真菌药的分类、抗真菌药的耐药性等几个方面进行简述。

1真菌的致病机理烟曲霉是真菌中研究较为清楚能产生毒性物质的真菌［2］。

通过产生一些真菌毒素抑制免疫反应或破坏局部组织。

另外，可产生多种细胞外酶以降解大分子物质，为真菌生长提供营养。

白念珠菌致病的首要条件是其黏附性［3］。

它被吞噬细胞吞噬后生成芽管并长出菌丝，从而穿透、破坏宿主细胞膜。

有些白色念珠菌能产生水解酶、脂酶及蛋白酶等多种酶类，参与白色念珠菌侵袭和破坏组织［4］。

新生隐球菌主要通过产生磷脂酶、荚膜、黑素、甘露醇、及通过分氧化酶系统等相关物质帮助菌体入侵宿主或逃避宿主细胞的防御系统［4］。

2抗真菌药的分类抗真菌药按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、烯丙胺类、棘白菌素类等。

2.1多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，使细胞膜上产生水溶性的孔道，改变细胞膜的通透性，导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡［5］。

目前多烯类抗真菌药物有：制霉菌素和两性霉素B ，两者结构类似。

制霉菌素对新型隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、曲霉和皮炎芽生菌等均有良好作用。

两性霉素B具有更广的抗真菌谱。

由于这两种抗真菌药毒副作用比较大，目前临床普遍使用这两种药物的相关新的剂型，例如相关脂质体剂型、胶质分散体或相关纳米制剂等。

2.2唑类抗真菌药唑类抗真菌药包括两种：咪唑类抗真菌药和三唑类抗真菌药。

唑类抗真菌药物选择性地抑制真菌细胞色素P450（CYP450）依赖性的14α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄积、细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡［6］。

泊沙康唑临床应用研究进展

Ｍ ｉｉａ ｙ Ｃｏ ｌｔ ｒ ｍｍａ ｄ ，Ｎａ ｊ ｎ ０ ２，Ｃｈ ｎ ） ｎ ｎ ｇ ２ ０ ｉ １ ０ ｉａ
尽 管在 高危人 群 中开 展了 预 防性 抗 真菌 治 疗 ，
抗 宿 主 病 （ ｒｆ ｖｒｕ— ｏ ｔｄｓａｅ ＧＶＨＤ） Ｉ Ｉ ｇ ａｔ ｅｓ ｓ ｓ ｉ ｓ ， ～ ｈ ｅ 是 Ｆ
病 （ ｖ ｓ ｅａ ｐ ｒｉｏ ｉ， 的 患 病 率 （ 比 ７ ） ｉ ａｉ ｓ ｅｇｌ ｓ Ｉ ｎ ｖ ｌ ｓ Ａ） １ 明显 降 低 ， 有 效 地 预 防 了 Ｉ Ｄ 相 关 的 死 亡 （ 比 更 Ｆ ２ ５ ） 但 不 良 事 件 发 生 率 更 高 （ 比 ２ ） 以 消 化 ， ６ ， 道 反 应 最 常 见 。 外 周 血 造 血 干 细 胞 移 植 （ ｅ ｔ— ｈ ｍａｏ
ｐ ｉ ｉ ｓｅ ｃｌ ｔａ ｓ ｌ ｔｔ ｎ ＨＳ Ｔ） 移 植 物 ｏｅ ｃ ｔｍ—ｅｌ ｒｎ ｐａ ａｉ ， Ｃ 伴 ｔ ｎ ｏ
基 金 项 目 ： 家 自然科 学 基 金 一 年科 学 基金 （ １ ０ ０ ３ 。 国 青 ８ ０ ０ ０ ） 作 者 单 位 ： 二 军 医 大学 南 京 临 床 学 院 （ 京 军 区 南 京 总 医 院 ） 第 南 呼 吸 与 危 重 症 医学 科 ， 京 南 ２００ 。 １ ０ ２
疗 后 中性 粒 细 胞 减 少 的 急 性 白血 病 或 骨 髓 增 生 异 常
综合 征患 者 ， 随机 口服泊 沙 康 唑 （ ｎ＝３）） （ 和氟 康 唑 ４
（ ＝２ ０ 、 曲康 唑 （ ＝５ ） 防性 抗 真菌 治 疗 ， ４ ）伊 ｎ ８预 泊 沙康 唑 预防性 治疗后 Ｉ Ｉ２ 比 ８ ） Ｆ （ 和侵 袭 性 曲霉
（ ２ 比 ２ ） 对 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 的 疗 效 最 好 ４ ６ ； （ ９ 比 ２ ） 对 播 散 性 曲 霉 病 更 有 效 （ ３ 比 ３ ５ ， ５ ４ ） ５ 。Ｒａｄ等 ＿ 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 并 侵 袭 性 ａ １在 ”

抗真菌药物艾莎康唑的临床应用

➢艾莎康唑对烟曲霉和黄曲霉 的敏感折点小于1μg/mL。
➢艾莎康唑对毛霉菌的抗菌活 性与两性霉素B相似，对曲 霉菌的活性与伏立康唑相似。
➢耐药取决于CYP51A突变的类 型，伴有TR34/L9H突变的菌 株对三唑类呈现泛耐药。
LOG五、O临床应用
侵袭性曲霉
01
侵袭性毛霉菌
02
临床 应用
中枢性神经系统感染
艾莎康唑主要经过肝脏中CYP3A4和3A5的代谢；且治疗过程中无 需常规新型药物浓度监测。
艾莎康唑主要经过粪便（46.1%）和尿液（45.5%）排出体外。
LOG三O、抗菌谱
真菌种类
烟曲霉 土曲霉 黄曲霉 白色念珠菌 耳念珠菌 都柏林念珠菌 光滑念珠菌 季也蒙念珠菌
抗菌活性
++ ++ ++ + ± + ± +
艾莎康唑 的临床应用
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目录
1
作用机制
2
药代动力学特性
3
抗菌谱
4
交叉耐药性
5
临床应用
6
常见不良反应
一、作用机制
➢ 艾莎康唑为一种三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，对常见霉菌、酵母菌和双向真菌 均有活性。
➢ 艾莎康唑通过抑制羊毛甾醇14-α-脱甲基酶来阻断麦角固醇合成，促使真菌细胞凋 亡。
真菌种类
克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 近Байду номын сангаас滑念珠菌
热带念珠菌 隐球菌 暗色真菌 镰刀霉菌 毛霉菌
抗菌活性 真菌种类
+
尖端赛多孢菌
+
多育赛多孢菌
+
毛孢子菌
+

三唑类抗真菌药的临床应用进展

三唑类抗真菌药的临床应用进展由于广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的滥用和侵袭性操作的大量应用,导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低,致使深部真菌感染的发病率日趋增高;因此,抗真菌药物的开发及临床应用日益受到重视。

其中三唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。

由于三唑类药物对哺乳动物的细胞色素P450酶系统有很强的抑制作用,会产生肝毒性等不良反应,临床应用受到限制。

本文对目前临床用于治疗深部真菌感染的三唑类药物作一综述,供临床工作者参考。

标签：三唑类抗真菌药; 临床应用; 进展近年来,广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的滥用和侵袭性操作的大量应用,导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低,深部真菌病的发病率日趋增高;因此,抗真菌药物的研究开发及临床应用日益受到重视。

目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物是三唑类抗真菌药[1]。

其代表药物有氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、伏立康唑(V oriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)和瑞扶康唑(Ravuconazole)。

本文将对以上几种药物的临床应用及进展作一介绍,供临床工作者参考。

1 氟康唑(Fluconazole)[2-4]1980年由美国辉瑞(Pfizer)公司研制合成,1992年国内开始生产并用于临床;目前该药既有口服剂型,又有静脉剂型。

口服后血药浓度可达静脉滴注浓度的90%以上,且吸收不受摄食的影响,是临床应用最广泛的一种抗真菌药物。

在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中。

少量在肝脏代谢,主要自肾排泄,以原形自尿液中排出给药量的80%以上。

临床上常用于真菌性疾病特别是白色念珠菌、新型隐球菌等深部真菌性疾病的治疗,且疗效显著,如用于治疗因念珠菌引起的各种感染,包括念珠菌性阴道炎、口咽部和食管念珠菌感染、深部念珠菌感染(包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等)。

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抗真菌药物的临床应用与研究进展
王 瑞，王金萍 ( 天津中医药大学键词】抗真菌药物; 临床应用; 耐药性 【中图分类号】R978.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)02-0153-04 近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗 功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导 癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD) 感染引起的免疫 致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上
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制霉菌素脂质体(NYS) 能与真菌细胞膜上的麦角醇结 合，降低细胞膜稳定性，对多种真菌有活性[5]。 1.2.2 三唑类: 1.2.2.1 氟康唑(fluconazole): 为广谱抗真菌药物，于1990 年在美国上市，在欧洲上市则更早, 其抗菌谱与酮康唑相 似，体内抗真菌活性比酮康唑强5-20 倍。该药可供口服及注 射, 口服易吸收, 且分布广，体内代谢少，主要由肾排出。主 要用于各种念珠菌、隐球菌病、各种真菌引起的脑膜炎及艾 滋病患者口腔、消化道念珠菌病等，该药是临床上应用较多 的系统抗真菌药物。研究表明, 在对艾滋病患者的隐球菌性 脑膜炎的治疗中, 给予氟康唑200mg/d 疗效相当于两性霉 素B0.4-0.5mg/kg/g, 不良反应属本类药中较低, 患者易 耐受, 常见轻度消化道反应、头痛、头晕及肝功能异常等。
承德医学院学报 JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE
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1.2.2.2 伏立康唑(voriconazole): 由美国辉瑞公司开发，于 2002 年5 月在美国首次上市[6]。其具有广谱抗真菌活性，抗 菌活性比氟康唑强10-100 倍，对所有曲霉菌、隐球菌、念珠 菌属(包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌) 均有 杀菌活性，对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B 不敏感的皮炎 芽生菌、粗球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。其不 良反应最常见的有视觉障碍、发热、呕吐、恶心、腹泻及腹痛 等。有报道伏立康唑可导致假性卟啉症，但到目前为止，伏 立康唑作为假性卟啉症的一个病因还未得到证实[7]。另有文 献报道，伏立康唑与其它药物合用需谨慎，如与长效芬太尼 合用时，芬太尼血药浓度增高, 有可能导致呼吸抑制[8]。 1.2.2.3 伊曲康唑(itraconazole):1992 年在美国获准使用， 只有口服胶囊, 静脉输液和口服液正在临床试验之中。伊曲 康唑为三唑类口服抗真菌药, 在就餐时或餐后即服用吸收 较好, 与某些可乐饮料同服, 吸收增加。亲脂性高, 迅速扩 散至各组织, 能聚集于皮肤与指甲等部位。值得重视的是, 它与特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用时会发生危及生 命的室性心律失常。伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆 菌病和芽生菌病的首选药。伊曲康唑能有效控制病情, 并用 于长期维持治疗。不良反应较轻, 患者能耐受, 主要有胃肠 反应, 少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等[9]。 1.2.3 烯 丙 胺 类: 烯 丙 胺(allyamine) 是 从 杂 环 螺 旋 萘 (helerocylic spironaphene) 衍生出来的一类高效、低毒的抗 真菌药物，其抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌和申克孢子丝 菌。自1981 年Georgopoulos 等发现萘替芬具有较高的广谱 抗真菌活性以来，该类化合物的抗真菌研究进展很快，至今 已发展为一类具有高度活性的抗真菌新型结构化合物。特 比萘芬属丙烯胺类口服抗真菌药, 抗菌谱广, 对皮肤癣菌 有杀菌作用, 而对念珠菌有抑菌作用; 选择性抑制真菌膜 的角鲨环化酶, 抑制麦角固醇的合成, 使真菌死亡; 因不作 用于细胞色素P450, 故不产生严重不良反应; 口服后主要 分布于皮肤角质并可长期留存, 用于体癣、股癣、手足癣及 甲癣病; 不良反应较轻, 可出现消化道反应、头痛、乏力及 短暂性肝酶升高等[10]。值得注意的是，国外有文献报道该药 具有一定的肝毒性，甚至会导致肝硬化，美国规定持续应用 特比萘芬超过4-6 周时，应检测肝功能[11]。 1.2.4 第三代抗真菌药物: 泊沙康唑(posaconazole,SCH 56592) 是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型唑类抗真 菌药物, 目前只有口服剂型。抗菌谱广, 对于曲霉菌、荚膜组 织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌、接合菌、镰刀菌、酵母菌(如念 珠菌和隐球菌) 都有强大的抑制活性, 抗菌谱与其它唑类药 物相似。该药使用时无需根据年龄、种族、肾功能调节剂量， 并且不随血透被清除。对于肝功能不全者，其半衰期延长，血 药浓度增加，一般不需根据肝功能调整药物剂量[12]。
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Vol.31 No.2 2014
升趋势。除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些少 见或罕见真菌引起的感染也时有报道。由于真菌与人类细 胞同为真核细胞, 长期用药后往往对宿主具有相当的毒性, 同时，致病真菌对现有抗真菌药物的耐药性日趋严重[1]。因 此，寻求新型、安全、高效的抗真菌药物迫在眉睫。 1 抗真菌药物的作用机制、分类与临床应用 1.1 抗真菌药物的作用机制 凡具有杀灭或抑制真菌生 长或繁殖的药物称为抗真菌药 (Antifungals), 其包括抗表 浅部感染和深部真菌感染药。目前应用于临床的抗真菌药 物，就其作用机制大致可以分为三种: 一是作用于真菌细胞 膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯 类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等 [2]; 二 是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如抑制真菌细胞 壁主要成分1，3-β-D- 葡聚糖合成的棘白菌素类药物卡 泊芬净(caspofungin)，抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉 素等[3]; 三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5- 氟胞嘧啶 (5-FC) 等。 1.2 抗真菌药物的分类与临床应用 1.2.1 多烯类: 多烯类抗真菌药物，包括两性霉素B 及其 脂质复合物和制霉菌素。两性霉素B 在临床应用已超过半 个世纪，到目前为止仍然是最有效、起效最快的抗真菌制剂 之一。该药对新隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、孢子 丝菌等多数致病菌具有良好的抗菌活性，对于一般药物治 疗无效的结核菌和镰刀菌均有效，迄今仍是许多危重深部 真菌感染治疗的首选药物。然而该药毒副作用大，严重限制 了其在临床的广泛应用。为了减少两性霉素B 的毒副作用， 目前已对传统剂型进行了改进，出现了3 个不同的脂质复合 物，即两性霉素B 脂质体(ambisane)、两性霉素B 脂质复合物 (ambelcet) 和两性霉素B 胶质分散体(amphoci)。这些药物的 设计大大降低了两性霉素B 的肾毒性，但患者服药后仍有 发热、寒战及恶心等输液反应，曾有报道服药后患者的肝酶 增高、嗜睡、食欲不振及低血钾，但发病率小于5 %[4]。