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Oncogene：化疗耐药诱导外泌体miRNA的产生促进肿瘤转移癌症治疗中出现的化疗耐药性仍然是癌症治疗的主要障碍。
慢性炎症在诱导化疗耐药过程中发挥有关键作用，其中一部分原因来自于包括骨髓衍生的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和IL-13+ Th2细胞在内的众多炎性细胞的诱导和扩增。
但是，诱导激活MDSC和IL-13+ Th2细胞的机制还没有完全被阐明。
来自美国路易斯维尔大学研究人员发现多柔比星（doxorubicin，DOX）处理后的4T1乳腺肿瘤荷瘤小鼠出现IL-13R+ miR-126a+ MDSCs （DOX-MDSC）的诱导。
DOX-MDSC通过MDSC miR-126a+ 外泌体介导的IL-13+ Th2诱导和肿瘤血管生成，从而促进乳腺肿瘤肺转移。
DOX-MDSC的诱导以旁分泌方式调节。
DOX处理不仅增加从乳腺肿瘤细胞释放的白细胞介素33（IL-33）——这对IL-13+ Th2细胞的诱导至关重要，而且它还参与IL-13受体的诱导和miR-126a在MDSCs 中的表达。
从IL-13+ Th2细胞释放的IL-13，然后通过MDSC IL-13R 促进DOX-MDSC和MDSC miR-126a+ 的外泌体的产生。
MDSC miR-126a+ 外泌体以正向反馈调节的方式进一步诱导IL13+ Th2细胞。
研究人员还发现，MDSC miR-126a以S100A8/A9依赖的方式回复DOX诱导的MDSC死亡并促进肿瘤血管生成。
该研究结果揭示了MDSC外泌体介导的化疗耐药机制，这将有助于设计和研发靶向miR-126a + MDSCs诱导的抑制剂。
图1：DOX-MDSC促进肿瘤生长图2：DOX-MDSC的外泌体通过miR-126a调节血管生成及T 细胞激活。
参考文献：Deng Z, Rong Y, Teng Y, Zhuang X, Samykutty A, Mu J, Zhang L, Cao P, Yan J,Miller D, Zhang HG. Exosomes miR-126a released from MDSC induced by DOX treatment promotes lung metastasis. Oncogene. 2017 Feb 2;36(5):639-651.。
MicroRNA与肺癌顺铂耐药相关性研究进展张芳(综述);李洋(审校);周清华(审校)【摘要】MicroRNAs (miRNAs) are a class of small, about 22 nucleotides endogenous noncoding RNAs that negatively regulate their target genes’ expression through post-transcriptional suppression. MicroRNA has a broad effect on tumorigenesis and tumor biological processes, including tumor development, differentiation, metastasis and chemoresistance. Chemoresistance represents a major obstacle in effective clinical treatment of tumors, how to conquer the chemoresistance in tumor arouses people’s interst. A growing number of studies have proved that microRNAs play a crucial role in tumor che-moresistance. hTis view will discuss the the progress research between microRNA and tumor therapy, especially the cisplatin chemotherapy in tumor.%微小RNA（microRNA, miRNA）是一类长约22 nt的非编码小分子RNA，在转录后水平上负性调节靶基因的活性。
miRNA与肿瘤耐药关系的研究进展马维娜【摘要】MiRNA expression is correlated with the development and progression of cancers. Different miRNAs may act as oncogenes or antioncogenes,and all of them have tissue specificity. Moreover, some miR-NAs could target genes related to drug sensitivity, resulting in the altered sensitivity of cancer cells to anti-cancer drugs. Recent studies have shown that natural agents including isoflavone,3,3'-diindolylmethane,and (-)-epigallocatechin-3-gallate altered miRNA expression profiles, leading to an increased sensitivity of cancer cells to conventional therapeutics. These results suggest that specific targeting of miRNAs by different approaches could open new avenues for cancer treatment through overcoming drug resistance and thereby im-prove the outcome of cancer therapy.%微小RNA(miRNA)参与生命过程中一系列的重要过程,其异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关.不同miRNA可呈现出癌基因或抑癌基因样功能,并有一定的组织特异性.一些miRNA以肿瘤细胞中对药物敏感的相关基因为靶点,以此提高抗肿瘤药物的疗效.天然提取物(如大豆异黄酮、3,3′-二吲哚甲烷、儿茶素酸酯等)可改变miRNA 表达谱,使肿瘤细胞对传统治疗方法的敏感性增加,提示以特定的miRNA为靶点,通过克服耐药性开辟新的途径,可以改进肿瘤治疗的结果.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)022【总页数】4页(P3401-3404)【关键词】miRNA;肿瘤;耐药性【作者】马维娜【作者单位】上海交通大学医学院附属第三人民医院药剂科,上海,201900【正文语种】中文【中图分类】R730.5miRNA是一类广泛存在于生物体内、长度在19～25 bp之间、高度保守的非编码小RNA，通过碱基配对与相应的靶mRNA的3'非编码区结合，导致靶mRNA 降解或转录后翻译抑制。
靶向OPN的miRNA对人肺腺癌细胞株A549顺铂敏感性的影响的开题报告背景:肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和高死亡率在全球范围内都有明显的增加趋势。
在中国，肺癌是最常见的肿瘤，其发病率和死亡率排名第一。
因此，寻找肺癌的治疗新靶点，提高肺癌的治疗效率具有重要的临床意义。
甲硫氨酸酸性磷酸酶（OPN）是一种由个体发生的单个多聚体蛋白质，参与多种生理和病理过程，包括肺癌的生长、侵袭、转移和耐药性的发展。
因此，针对OPN表达及其相关分子的调节是肺癌治疗重要的研究领域。
miRNA是一类非编码RNA分子，可以通过在转录调控中的作用，参与多种疾病和肿瘤的进程。
在肺癌中，miRNA已被证实作为肿瘤抑制剂或促进剂的角色。
因此，调控miRNA在肺癌治疗中具有很高的潜在利用价值。
在本文中，我们将探讨针对OPN调控的miRNA（miR-940，miR-206, miR-124，miR-542-3p）对人肺腺癌细胞株A549顺铂敏感性的影响。
研究方法:在本次实验中，我们将应用qRT-PCR和Western Blot技术检测采用芳香族化合物诱导的A549细胞系的OPN表达，并确定最佳转染剂和转染浓度。
通过Transfection实验诱导miRNA高表达，比较miRNAs与miRNA阴性对照的模拟转录效率和转录效果。
最后，我们将进行细胞增殖实验，以评估miRNA的作用对细胞增殖能力的影响。
预期结果:我们希望通过实验结果进一步研究miRNA对肺腺癌细胞株A549的顺铂敏感性的影响。
我们预期，这些miRNA可以对A549细胞系中的OPN表达产生负面调控作用，并且使细胞对顺铂敏感性增加。
我们将提高这些miRNA在肺癌治疗中的研究潜力，并提供有关利用miRNA进行个体化治疗的依据。
miRNA调控肿瘤多药耐药的研究进展安艳新;赵青川【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2017(025)017【摘要】耐药导致肿瘤化疗失败的分子机制至今尚未完全阐明.多项研究发现miRNA广泛参与了肿瘤增殖、转移、凋亡等多个生物学过程.近年来研究证实,miRNA在多种肿瘤耐药过程中发挥重要调节作用.通过阅读文献,本文旨在汇总miRNA调控肿瘤耐药的分子机制.%Drug resistance leads to the failure of chemotherapy and its molecular mechanism has not been fully elucidated.A number of studies have found that miRNA is involved in many biological processes of tumor,such asproliferation,metastasis,apoptosis and so on.In recent years,it has been confirmed that miRNA also plays an important role in regulating multidrug resistance of tumor.This paper aims to summarize the molecular mechanisms of miRNA in regulating multidrug resistance of tumor.【总页数】4页(P2848-2851)【作者】安艳新;赵青川【作者单位】济南军区总医院普通外科,山东济南 250031;第四军医大学西京消化病医院,陕西西安 710032【正文语种】中文【中图分类】R730.53【相关文献】1.二甲双胍调控miRNAs抑制恶性肿瘤机制研究进展 [J], 刘萤照;冯雁;王琪2.miRNAs调控肿瘤干细胞的研究进展 [J], 冯娟;于风燕;宋尔卫3.肿瘤 miRNAs 调控机制的研究进展与展望 [J], 黄辰;刘利英;倪磊;宋土生4.MiRNA调控肿瘤多药耐药的研究进展 [J], 吕浩;5.肿瘤源性外泌体miRNAs调控骨恶性肿瘤血管化的研究进展 [J], 丁聚贤;谢兴文;许伟;李鼎鹏;苏积亮;柳博因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
microRNA与肿瘤细胞耐药的研究进展化疗是恶性肿瘤综合治疗的一个重要方面，但在化疗的同时，肿瘤细胞对某一种或多种化疗药物产生耐药性，是化疗失败的主要原因之一。
耐药机制在细胞学上十分广泛，包括各种途径。
这些途径中的关键基因在遗传学水平的变异可以导致肿瘤细胞耐药现象的发生，其中，microRNA是这些关键基因之一。
本文简要综述了miRNA与肿瘤细胞耐药性的相关研究进展。
MicroRNA（miRNA）是一类长度为18～25个核糖核苷酸的非编码内源性单链小分子RNA，由基因组DNA编码，通过与靶mRNA特异性的碱基配对引起靶mRNA的降解或者抑制其翻译，从而对基因进行转录后表达的调控[1]。
microRNA在多种生理和病理过程中发挥作用。
大约50%的microRNA位于肿瘤相关的基因组区[2]。
据研究肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药，是导致肿瘤化学治疗失败的常见因素，肿瘤细胞耐药性机制相当复杂，近来有研究发现microRNA 通过调节一些相关的基因可以导致肿瘤细胞耐药现象的发生。
1 microRNA的功能miRNA可参与生命过程中的一系列重要进程，包括早期胚胎发育、细胞周期、细胞凋亡、细胞分化调控、伤口愈合和免疫系统等。
miRNA序列结构和表达方式的多样性，在基因表达调控领域中起着非常重要的作用。
近年研究不断发现具有致癌或抑癌作用的miRNA的表达谱在不同类型的肿瘤中存在显著差异。
Let—7 miRNA家族是是目前研究最为详细的miRNA之一，Johnson等[3]发现，肺癌中Let—7的表达水平降低，而其靶点癌基因Ras表达增加，从而导致肿瘤细胞增值，患者预后差；Lawrie等[4]研究发现，弥漫性B细胞淋巴瘤患者血清中的miR21的表达水平升高并且与无病生存期相关；Iorio和Michael等[5—6]发现，miR—143、miR—145在结、直肠癌中表达下调，miR—141在前列腺癌患者血浆中表达水平很高；Ciafre和Chan等[7—8]研究发现，具有致癌活性的miR—21在恶性胶质瘤和乳腺癌中的表达上调，而miR—145在乳腺癌中表达下调；He等[9]研究发现，miR—221/222/146在乳头状甲状腺癌中显著上调。
miRNA在肺癌及肺癌耐药中的作用机制及治疗的研究进展冯涛;肖向茜;盛望【摘要】With the obvious increase in the incidence of lung cancer ,it has become the malignant tumor with the high-est mortality worldwide and in China .In recent years ,it has largely been shown that the abnormal expression of microRNA (miRNA) is closely related to theoccurrence ,development and prognosis of lung cancer .Therefore,miRNAs are currently considered as diagnostic markers and particular therapeutic targets against lung cancer which play important roles in the early diagnosis,treatment,prognosis and pathogenesis study of lungcancer .Targeting miRNA provides novel opportunity for lung cancer treatment .Encapsulation of potent tumor suppressive miRNAs by nanoparticles not only prevents miRNA degra -dation but also mediates targeted delivery of miRNA to tumor tissues , which offers novel technical strategy for the lung cancer treatment.%随着肺癌的发病率在全球范围内的明显升高,肺癌已成为全球及我国病死率最高的恶性肿瘤.近年来,大量研究表明微RNA(miRNA)的异常表达与肺癌的发生、发展和预后及耐药密切相关.因此,miRNA在一定程度上被视为肺癌的诊断标志及治疗的特异性靶点并在肺癌的早期诊断、治疗、预后以及发病机制的研究中发挥重要作用.以miRNA为药物靶点的肺癌治疗迎来了新的契机.由纳米材料包载的具有较强抑癌活性的miRNA不仅可以降低miRNA分子的降解还可以实现其向肿瘤组织的靶向递送,为肺癌的治疗提供了新的技术思路.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)001【总页数】5页(P61-65)【关键词】肺癌;微RNA;顺铂;纳米材料;靶向递送【作者】冯涛;肖向茜;盛望【作者单位】北京工业大学生命科学与生物工程学院,北京 100124;北京工业大学生命科学与生物工程学院,北京 100124;北京工业大学生命科学与生物工程学院,北京 100124【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌已成为我国最常见的癌症，多年位居我国癌症发病率和病死率首位[1]。
世界最新医学信息文摘 2019年第19卷第50期 123作者简介：方亚妮，女，陕西中医药大学助理实验师，研究方向为肿瘤的个体化用药。
·综述·miRNA与非小细胞肺癌顺铂耐药的研究进展方亚妮（陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳）摘要：以顺铂为基础的化疗是治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的主要临床手段，而患者对其产生的耐药现象严重影响了顺铂的治疗效果。
近年来的研究表明，miRNA在非小细胞肺癌的发生和发展中扮演着关键的角色，并参与了调节顺铂的药物敏感性。
本文就将miRNA与非小细胞肺癌的相关研究做一综述，希望可以为NSCLC的临床研究提供新的方向。
关键词：非小细胞肺癌；顺铂耐药；miRNA中图分类号：R73 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.50.059本文引用格式：方亚妮. miRNA与非小细胞肺癌顺铂耐药的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘,2019,19(50):123-124.Research Progress of MiRNA and Cisplatin Resistance of Non-small Cell Lung CancerFANG Ya-ni(Department of medical technology, Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang Shaanxi) ABSTRACT: Cisplatin-based chemotherapy is the main clinical method for the treatment of advanced NSCLC patients, however，acquired resistance to cisplatin-based chemotherapy had been one of the major obstacles in the clinical treatment of NSCLC. Recently, it has been reported that miRNAs play critical roles in the development and progression of cancer, and they were also involved in regulating the drug sensitivity of cisplatin. In this paper, the relevant studies on miRNAs and non-small cell lung cancer were reviewed, hoping to provide a new direction for clinical research on NSCLC.KEY WORDS: Non-small cell lung cancer; Cisplatin resistance; MicroRNA0 引言肺癌是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一。
miRNA与肺癌顺铂耐药相关性的研究进展陈力【摘要】顺铂因其具有抗癌效果显著、抗癌谱广等特点,广泛应用于肺癌的临床治疗中.然而,顺铂化疗常受到内在的和获得性的耐药性的限制.越来越多的研究发现,miRNA通过调控肿瘤细胞对顺铂的转运、细胞周期、上皮细胞-间充质细胞转换和细胞凋亡等过程,与肺癌顺铂耐药存在密切联系.本文将对miRNA与肺癌顺铂耐药相关性的研究进展作一综述.%Cisplatin is widely used in the clinical treatment of lung cancer because of its remarkable anti-cancereffect,broad anticancer spectrum and othercharacteristics.However,cisplatin chemotherapy is limited to the intrinsic and acquired resistance.Recently,more and more studies have found that miRNA regulates the transport of cisplatin,cell cycle,epithelial mesenchymal transition and cell apoptosis,and plays critical roles in cisplatin resistance of lung cancer.This article will review the research progress on the relationship between miRNA and cisplatin resistance in lung cancer.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)002【总页数】5页(P245-249)【关键词】顺铂;肺癌;miRNA;耐药【作者】陈力【作者单位】复旦大学附属中山医院胸外科上海200032;四川大学华西医院骨科成都610041【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤的首位,严重威胁人类健康。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最主要的类型,占肺癌总数约85%。
我国2015年《非小细胞肺癌临床实践指南》显示,以顺铂为基础的化疗方案被推荐用于NSCLC患者。
但某些患者对顺铂具有先天耐药性还有更多早期敏感的患者在顺铂治疗过程中逐渐产生耐药性。
近年来多项研究表明,miRNA在肺癌顺铂耐药机制中起着重要的作用,影响着顺铂在细胞内转运、细胞周期、上皮细胞-间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)、细胞凋亡等。
我们通过查阅近年来国内外有关miRNA在肺癌顺铂耐药中作用的相关文献(表1),对其研究进展作一综述。
表1 miRNA在肺癌顺铂敏感性的作用Tab 1 Effects of miRNAs in cisplatin resistance of lung cancermiRNADownstreamfactorResponsetocisplatinMechanismReference miR-10a-5pMDR1ResistanceTransportSunW,etal.2015[26]miR-15b-5pPEBP4ResistanceEMTZhaoZ,etal.2015[15]miR-17-5p、20a-5p、20b-5pTGF-βR2SensitizationEMTJiangZ,etal.2014[14]miR-21-5pMDR1ResistanceTransportDongZ,etal.2015[4]miR-24-3pATG4ASensitizationAutophagyPanB,etal.2015[25]miR-25-3pCyclinE2/CDC42ResistanceCellcycleYangT,etal.2015[9]miR-26a-5pHMGA2SensitizationCellcycleYangY,etal.2015[10]miR-27a-3pRKIPResistanceEMTLiJ,etal.2014[27]miR-31-5pABCB9ResistanceTransportDongZ,etal.2014[28]miR-92b-3pPTENResistanceEMTLiY,etal.2013[29]miR-98-5pHMGA2SensitizationCellcycleXiangQ,etal.2013[30]miR-106a-5pABCA1ResistanceTransportMaY,etal.2015[3]miR-107CDK8SensitizationCellcycleZhangZ,etal.2014[11]miR-135a-5pMCL1SensitizationApoptosisZhouL,etal.2013[31]miR-137KITSensitizationTransportLiP,etal.2014[32]miR-138-5pERCC1SensitizationApoptosisWangQ,etal.2011[22]miR-155-5pBaxResistanceApoptosisZhangYS,etal.2012[19]miR-181a-5pPTENResistanceEMTLiH,etal.2015[16]miR-192-5pBcl-2SensitizationApoptosisCaoJ,etal.2015[18]miR-212-3pAcetylcholinesteraseResistanceApoptosisLuL,etal.2013[33]miR-224-5pP21ResistanceCellcycleWangH,etal.2014[34]miR-373-3pRelA/PIK3CASensitizationApoptosisAdiHS,etal.2015[35]miR-495-3pATP7ASensitizationTransportSongL,etal.2014[7]miR-503-5pBcl-2/ERCC1SensitizationApoptosisWuY,etal.2014[36]miR-512-5pTEAD4SensitizationApoptosisAdiHS,etal.2015[35]miR-513a-3pGSTP1SensitizationDetoxicationZhangX,etal.2012[23]Resistance or sensitization was the response of cisplatin in cells when the miRNA was up-regulated.顺铂的抗肿瘤作用机制顺铂主要是作用于DNA,与DNA形成加合物,限制DNA 的解旋,阻碍DNA的复制,进而抑制癌细胞的分裂,使癌细胞凋亡和坏死。
顺铂进入体内,在低氯环境中氯解离,形成水合阳离子,主要与DNA等生物大分子结合形成共价键。
DNA上主要的结合位点是A和G的N7,顺铂在理论上可以和这两个位点结合形成链内交联、链间交联、DNA-蛋白质分子间交联,从而使DNA链局部扭结或解旋,阻止DNA聚合酶推进,致使DNA复制、转录失败,造成肿瘤细胞死亡,其中大部分为链内交联,链间交联的形成不足5%,故顺铂抗肿瘤作用是非特异性的[1]。
miRNA在肺癌顺铂耐药中的作用miRNA对顺铂转运的调节决定顺铂效果的一个关键点是顺铂在细胞内的浓度。
细胞大量泵出顺铂,使细胞内顺铂浓度降低,有效作用剂量减少而产生耐药。
ABC转运蛋白家族(ATP-binding cassette transporters family)是一组跨膜蛋白,具有ATP结合区域的单向底物转运泵,以主动转运方式完成细胞对顺铂的跨膜转运。
Ma 等[3]研究发现,在顺铂耐药的A549细胞中,miR-106a-5p的表达量明显高于普通A549细胞,而上调的miR-106a-5p作用于下游因子ABCA1基因,降低ABCA1蛋白的表达量,使得细胞内顺铂的有效浓度降低而诱导顺铂耐药。
miR-21-5p在肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色,在不同类型肿瘤中的表达均出现明显上升,与肿瘤细胞的侵袭、增殖、血管生成和耐药性等生物学行为相关。
研究表明,沉默肺癌细胞的miR-21-5p基因可使多药耐药1(multiple drug resistance 1,MDR1)基因表达产物P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)降低,而P-gp在肿瘤细胞中外泵顺铂的作用明确,因此沉默miR-21-5p最终导致肺癌细胞对顺铂的敏感性提高[4]。
铜转运P型三磷酸腺苷ATP7A和ATP7B是一对同源异构体,组织分布不同,是目前公认的促使铂类药物流出细胞的转运蛋白,ATP7A 和ATP7B 蛋白在顺铂耐药的细胞中明显高表达[5-6]。
Song等[7]研究发现,miR-495-3p可靶向下调ATP7A,使细胞内顺铂的有效浓度上升,从而致使细胞对顺铂的敏感性增强。
miRNA对细胞周期的调节周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,和周期蛋白cyclin协同作用,是细胞周期调控中的重要因子。
Cyclin E是G1期的周期蛋白,cyclin E与CDK2结合在G1期末发挥作用,促进细胞进入S期。
Cyclin E-Cdk2在肿瘤细胞中的表达量常高于正常细胞,可能与其高表达促进肿瘤发生发展相关。
miR-25-3p是一个在NSCLC和小细胞肺癌中都高表达的致癌基因。
Zhao等[8]在小细胞肺癌细胞和肿瘤组织中发现miR-25-3p表达量增高,在H510A细胞中下调miR-25-3p的表达可以降低肿瘤细胞对顺铂的耐药性,同时降低其生长速度和侵袭能力。
究其原因主要是下调miR-25-3p能导致下游因子cdk2和Cyclin E的表达量降低,从而诱导G1期细胞阻滞。
另有研究表明,在NSCLC中,miR-25-3p也可以作用于CDC42基因,通过下调miR-25-3p能上调CDC42基因的表达导致G1期细胞阻滞,从而增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性[9]。
Yang等[10]在研究顺铂耐药的NSCLC细胞中证实miRNA有抑制细胞周期G1/S 期转换的作用。
上调miR-26a-5p可以靶向抑制高迁移率族蛋白A2(high mobility group A2,HMGA2),从而抑制转录因子E2F1的活化,减弱E2F1促进细胞周期G1/S转换的功能,从而增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。
