基团的化合物,与生物大分子(DNA,RNA或酶) 中含有丰富电子的基团,亲电共价结合,使大分子 失活,阻碍其正常生理功能。 缺点: • 烷化剂属细胞毒作用,故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制,产生严重的副反应。 • 易产生耐药性 烷化剂的分类 目前该类药物,按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物 作用机制:同环磷酰胺,体外无效,需体内代谢活化, 不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去,生成单氯乙基环磷酰 胺(有神经毒性),抗瘤谱不同。 O O P N H N Cl Cl O O P N H NHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ Cl 二、乙撑亚胺类 • 合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑 亚胺活性中间体发挥烷基化作用,故合成 直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 5.环磷酰胺(癌得星)* 1O O P2 N Cl ·H2O NH Cl 命名:P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质:白色结晶,乙醇中易溶,水中溶解 度不大,且不稳定,遇热易分解 一、氮芥类 设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考 虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细 胞,利用前体药物起到靶向作用。 一、氮芥类 N 1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺,盐酸盐 性质:对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉 注射,并防止外漏) pH>7发生水解,失活,故制成盐酸 盐,使pH在3.0~5.0 临床应用:用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤 的化学治疗 缺点:抗瘤谱窄,毒性大,不能口服,选 择性差。 Cl HCl O 第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents 概述 • 恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见 病和多发病。细胞异常增殖引起。 • 因恶性肿瘤引起的死亡率,居所有疾病死 亡率的第二。 • 手术治疗 • 目前治疗方法 放射治疗 疗 单一化 • 药物治疗(主要)联合化 疗 • 综合化 化疗药物分类 按作用靶点分: 1.以DNA为作用靶点:烷化剂,抗代谢物等(直接作用 作用机制:失去氯原子,形成碳正离子中间体,与亲 核中心作用,属于SN1单分子亲核取代反应 4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁 美法仑 溶肉瘤素 氮甲* HO O O Cl HO N H NH2 Cl O HO Cl N H NH Cl O Cl N Cl 用其钠盐,水溶 引入氨基酸,以 降低毒性 性好,易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性 O NO Cl Cl N N H 卡莫司汀的临床用途 O NO Cl Cl N N H 脑瘤及转移性脑瘤、急性白血病、霍奇金病 副作用:恶心、呕吐和静脉炎;骨髓抑制,肺部纤维 化、肾损伤; 四. 磺酸酯及卤代多元醇类 • 白消安Busulfan,马利兰 O S O O O O S O 1,4-丁二醇二甲磺酸酯 作用机制 O S OO OO S +RNH2 1.塞替派 硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,分布快),对酸不稳, 不能口服,需静脉注射。 代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派,发挥作用,可看作替派 的前药。 与DNA作用时,氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤 的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药,直接注入膀胱效果佳。 S O P N N N P N N N 三、亚硝基脲类 CIH 2CH 2C O R NCN H ON 三、亚硝基脲类 • 1.结构通式和作用机理--mustine CIH 2CH 2C O R NCN H ON 2.作用特点 • 有较强的亲脂性,易通过血脑屏障进入脑脊 液,适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系 统肿瘤和恶性淋巴瘤; • 迟发性骨髓抑制,6-8W后毒性最大; Cl 作用机制: 氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体内的药 代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香 氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 一、氮芥类 脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强,β-氯原子可离去,生成高 度活泼的乙撑亚胺离子,成为亲电性的强烷 化剂,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应 于DNA, 干扰DNA和核酸合成) 2.以有丝分裂过程为靶点:天然活性成分等 按作用机制和来源分(本书大纲) • 生物烷化剂 • 抗代谢物 机制 • 抗肿瘤抗生素 • 抗肿瘤植物药 来源 • 抗肿瘤金属化合物 第一节 生物烷化剂(bioalkylating agents) • 也称烷化剂,抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理: • 在体内形成缺电子活泼中间体,及其它有活泼亲电 CIH 2CH 2C O R NCN H ON 3.典型药物 卡莫司汀Carmustine, BCNU,卡氮芥 CIH 2CH 2C O N C N CH 2CH 2CI H ON 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 卡莫司汀的理化性质 无色或微黄色结晶; Mp.30-32。C; • 不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇;聚乙二醇注 射液 • 某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降 低其反应性,达到降低毒性的作用 环磷酰胺的临床用途 • 广谱抗肿瘤药,对恶性淋巴癌疗效显著, 小细胞肺癌、 对多发性骨髓瘤、急性淋巴 白血病、卵巢癌、乳腺癌有效; • 恶心和呕吐,静脉给药面部发黑,视物模 糊;骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激, 引起血尿; 二、乙撑亚胺类 2. 磷酰基吸电子作用,降低N 上电子云密度, 从而降低烷基化能力。 体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被 细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺, 最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥, 都是较强的烷化剂。 • 合成方法 一、氮芥类 一、氮芥类 异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子 上,结构改造得到。 一、氮芥类 对其进行结构改造:通过减少氮原子上的电 子云密度以降低其反应性,达到降低毒性 的作用,但同时也降低了抗肿瘤活性。 一、氮芥类 2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧(吸电子),使N上电子 云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低,所以烷基化能力降低,毒性及活性 Cl N O Cl 一、氮芥类 3.芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭,减弱了N的 碱性。