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非小细胞肺癌术后表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗研究进展刘哲峰;焦顺昌【期刊名称】《解放军医学院学报》【年(卷),期】2015(036)007【摘要】非小细胞肺癌约占全部肺癌总数的85%。
早期非小细胞肺癌主要治疗手段是外科手术,术后进行辅助化疗有助于提高生存期,但Ⅱ期和ⅢA期患者的总生存仅有4%~15%的临床获益,而其带来的不良反应严重影响患者生活质量,并增加非肿瘤相关性病死率。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）是EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段,但能否应用于早、中期肺癌辅助治疗仍有待进一步证实,本文将对EGFR-TKIs应用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的相关热点问题进行阐述。
【总页数】4页(P751-754)【作者】刘哲峰;焦顺昌【作者单位】解放军总医院肿瘤内科,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.表皮生长因子受体分子标记物及其检测方法在非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效预测中的研究进展 [J], 梁乃新;杨华夏;李单青2.非小细胞肺癌术后表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗研究进展 [J], 刘哲峰;焦顺昌3.表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂继发性耐药机制及靶向治疗新策略的研究进展 [J], 潘亚强; 李振华; 李定彪4.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的研究进展[J], 邬麟;蒲兴祥5.真实世界中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼或埃克替尼)在非小细胞肺癌患者术后辅助治疗中的临床疗效分析 [J], 王化锋;艾江山;胡世宇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的应用【摘要】抑制表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导通路是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效策略。
现在临床上应用的主要是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的第一代产品-吉非替尼(Gefitinib) 和埃罗替尼(erlotinib)。
临床前和早期临床试验已经证明第二代TKIs可以提高患者的生存率。
因此，本文重点讨论治疗NSCLC 最具发展前途的四种第二代TKIs：EKB-569、HKI-272、CI-1033和ZD-6474。
【关键词】表皮生长因子;酪氨酸激酶抑制剂;非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)信号传导通路在肿瘤细胞的生成、增殖和生存方面起着重要的作用。
因此，EGFR一直是抗肿瘤药物的一个重要的靶标。
吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)是第一代的TKIs，在过去几年中，已经在NSCLC的生物学研究和临床治疗方面进行了较多的研究［1］。
在临床实践中发现，肿瘤患者对第一代TKIs的敏感性较低，在北美大概是10%的患者有效，在亚洲约是20%。
这就暗示，大多数的患者都对第一代的TKIs存在着天然耐药性［2］。
现在第二代的TKIs已经进入临床试验阶段。
第二代药物与靶标的结合是一种不可逆的共价结合。
这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，从而提高药物的阻断效率。
体外试验已经证实，这种不可逆性结合的TKIs 能够杀死那些对第一代TKIs耐药的肿瘤细胞［3］。
第二代TKIs的另一个优点是多靶性。
肿瘤细胞的信号传导具有多样性，第二代TKIs除了阻止EGFR信号转导通路以外，还可以阻止像HER-2这样的ErbB家族的信号转导通路。
西妥昔单抗(EKB-569)，是全球第一个在多个国家批准上市的EGFR单克隆抗体，是EGFR的不可逆TKIs。
动物试验证实，虽然这种药物在血浆中很快就被清除，但是EGFR信号传导的时间仍然延长［4］。
RET 基因在肺癌中的研究进展马晨璐;俞婷婷;单莉【摘要】RET 原癌基因已经逐渐被证实与多种恶性肿瘤的发生、发展具有相关性，伴着分子靶向研究的热潮， RET 基因的融合突变在肺癌患者中被发现，提示肺癌精准治疗的新靶点出现。
RET 突变更易出现于较年轻、分化程度较低、非吸烟的非小细胞肺腺癌患者。
靶向治疗由于对致癌基因的特异性阻断，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长，而 RET 抑制剂的问世，为肺癌分子治疗研究领域带来新的曙光。
%RET proto-oncogene has gradually been associated with the occurrence and development of a variety of malignant tumors,along with the upsurge of molecular targeted study,the fusion mutation of RET genes is found in lung cancer patients,suggesting a new target for the precision treatment of lung cancer. RET mutations are more likely to occur in the patients featured with non-small cell lung adenocarcinomas with younger age,less differentiated,non-smokers. Targeted therapy can effectively inhibit the growth of tumor cells with specific blocking oncogene. With the birth of RET inhibitors, molecular therapy of lung cancer may usher a new dawn.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)003【总页数】5页(P474-478)【关键词】非小细胞肺癌;RET 基因;融合突变;靶向治疗【作者】马晨璐;俞婷婷;单莉【作者单位】新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科，乌鲁木齐 830000;新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科，乌鲁木齐 830000;新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科，乌鲁木齐 830000【正文语种】中文【中图分类】R734.2近年来，随着恶性肿瘤的发生率逐年上升，肺癌已成为全球发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。
表皮生长因子受体检测在非小细胞肺癌中的临床意义
王继灵
【期刊名称】《安徽医科大学学报》
【年(卷),期】2011(46)6
【摘要】非小细胞肺癌(NSCLC)是危害人类生命最常见的恶性肿瘤之一.表皮生长因子受体(EGFR)基因突变及过表达与NSCLC的发生、发展、侵袭等密切相
关.EGFR突变是最有前途的NSCLC靶向治疗分子机制之一,EGFR检测指导选择合适的患者进行靶向治疗成为靶向治疗成败的关键.本文就EGFR检测方法及其在NSCLC中的应用作一综述.
【总页数】4页(P608-611)
【作者】王继灵
【作者单位】安徽医科大学附属省立医院呼吸内科,合肥,230001
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2;R392.11;R394.2
【相关文献】
1.ARMS法检测非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变及临床意义 [J], 徐慧英;洪炜龙;谢双双;潘晓东;白永恒;林向阳;陈必成
2.表皮生长因子受体表达与突变亚型在非小细胞肺癌中的临床意义 [J], 张竞;王彬;王云喜;王波;初向阳
3.非小细胞肺癌患者血浆表皮生长因子受体基因突变检测及其临床意义 [J], 孙晓军;李杰
4.表皮生长因子受体分子标记物及其检测方法在非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效预测中的研究进展 [J], 梁乃新;杨华夏;李单青
5.非小细胞肺癌患者外周血表皮生长因子受体基因突变的检测及临床意义 [J], 何臣;刘明;周承志;徐军
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非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展王汉萍张力 #北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。
传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。
其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。
作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。
免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。
PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。
关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :Adoi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。
而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。
而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。
对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。
近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得晚期 NSCLC 的中位生存时间得到显著提高。
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【摘要】本文报道1例女性肺腺癌患者,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、V-Ki-ras2 鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因突变及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)检测结果均为阴性；一线接受贝伐珠单抗(15 mg/kg)联合常规剂量紫杉醇、卡铂方案6周期化疗以及后续贝伐珠单抗的维持治疗.共应用贝伐珠单抗42周期,应用总剂量达44,730 mg,患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)长达39个月,患者的长期生存获益远超出了不良反应所带来的危害.%We report an advanced stage Chinese female lung adenocarcinoma patient who was negative for epidermal growth factor receptor (EGFR),V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene mutations,also negative for chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) gene rearrangement and treated with bevacizumab (15 mg/kg) in combination with 6 cycles of conventional doses of paclitaxel and carboplatin chemotherapy.She was then treated with maintenance bevacizumab for a total of 42 cycles,the total dose of bevacizumab is 44,730 mg.The progression-free survival was 39 months.Our findings suggest that maintenance bevacizumab for the treatment of non-small celllung cancer (NSCLC) is safe and its benefit for long-term survival overwhelms its side effects.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)006【总页数】5页(P325-329)【关键词】贝伐珠单抗;化疗;肺肿瘤【作者】武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【作者单位】101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科【正文语种】中文1 临床资料患者女性,59岁,无吸烟史,因刺激性干咳6月余于2007年12月17日入院.咳少量白色泡沫痰,无发热、胸痛、胸闷、痰中带血等不适.既往体健,否认高血压、肾脏病等慢性病史.胸部CT检查显示双肺多发团块状阴影,右侧胸膜多发结节影,双侧纵隔淋巴结肿大.经CT定位下肺穿刺活检病理诊断为腺癌,分期T4N3M1.右锁骨上淋巴结活检病理诊断为转移性腺癌,免疫组化结果支持来源于肺.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、V-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KせS)基因突变检测以及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因表达结果均为阴性.患者于2008年1月参加了SAiL 研究,行6周期紫杉醇(paclitaxel, PTX)、卡铂(carboplatin, CBP)联合贝伐珠单抗(安维汀,Avastin)方案化疗以及化疗后的贝伐珠单抗维持治疗.贝伐珠单抗15mg/kg d1,PTX 175 mg/m2 d1,CBP AUC=6.化疗期间有4级中性粒细胞下降、3级血小板下降、1级鼻出血及齿龈出血、指趾麻木等毒副反应.每2周期复查胸部CT,评价疗效.基线及2、4、6周期化疗后靶病灶长径之和分别为17.0 cm、15.4 cm、11.4 cm及13.1 cm,提示靶病灶与基线相比分别缩小9.4%、32.9%及22.9%,非靶病灶稳定,无新病灶发现,最佳疗效评价为部分缓解(partial response, PR).6周期化疗后继续应用贝伐珠单抗15 mg/kg,每3周1次,维持治疗至2011年3月30日,在贝伐珠单抗维持治疗期间每6周进行全面复查,评价疗效(图1A-图1D).前后共应用贝伐珠单抗42周期,贝伐珠单抗总剂量为44,730 mg.于2011年4月19日复查胸部CT,显示靶病灶与最佳疗效相比增大20%,且非靶病灶增多增大,肺内出现新发转移结节,疗效评价进展(progressive disease, PD)(图1E,图1F).患者末次随访时间为2012年9月,PFS为39个月,总生存期(overall survival, OS)为57个月.患者在贝伐珠单抗维持治疗期间体力状况评分(performance status, PS)为1分,治疗期间不良反应见表1,主要副反应为蛋白尿、继发性高血压和自发性气胸等.继发性高血压出现在治疗第6个月,最高达160 Hg/100 mmHg,应用硝苯地平控释片口服治疗后血压控制在正常范围.2011年1月患者曾患轻度自发性气胸,未行特殊治疗,后气胸自行吸收.患者于2008年7月即贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现蛋白尿,当时尿常规检查显示尿蛋白(++).按照方案贝伐珠单抗未减量,继续维持治疗.以后每3周复查24 h尿蛋白定量,尿蛋白定量<2.0 g/kg时继续应用,否则暂停贝伐珠单抗治疗,每3周复查,至24 h尿蛋白定量符合应用标准时继续应用.患者从贝伐珠单抗治疗第19个月开始,尿蛋白开始出现>2 g/24 h,故予以第1次暂停贝伐珠单抗.自2009年8月至治疗结束共发生因尿蛋白副反应暂停贝伐珠单抗应用7次,其中最长一次停药时间持续约3个月.24 h尿蛋白定量的最高值为3,926mg/24 h,按照国立癌症研究所常规毒性评价标准(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria, NCI-CTC)分级3级,出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.采用中西医结合治疗蛋白尿,先后曾应用贝那普利及口服百令胶囊等中药治疗,结果显示贝伐单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.表 1 贝伐珠单抗治疗期间的主要不良反应Tab 1 Adverse events occurred during maintenance therapy with bevacizumab*from the first bavacizumab infusion. **one year after stop use of bavacizumab treatment.Adverse event Occurrence time* (month) Grade Recovery time* (month)Gum bleeding 1 1 12 spontaneous pneumothorax 36 1 43 Hypertension 6 2 41 Proteinuria 6 3 Proteinuria(+)**图 1 患者治疗前后的胸部CT表现.A、B:基线检查显示双肺多发结节影(2007-12-10);C、D:6周期贝伐珠单抗合用化疗后显示双肺病变明显缩小及空洞改变(2008-05-19);E、F:贝伐珠单抗维持治疗39个月时CT显示双肺病变增多增大,病情进展且右肺出现自发性气胸(2011-03-04).Fig 1 The computed tomography scans before and after treatment. A, B: The CT scans (10-Dec-2007) of the baseline showed multiple massive and nodular shadows in both lungs; C, D:The CT scans (19-May-2008) after six cycles of chemotherapy and bevacizumab showed that the tumor began shrinking obviously with cavity formation; E, F: The CT scans of the maintenance therapy with bevacizumab for 39 monthes (04-Mar-2011). The tumor sizes had been increasing, pneumothorax in the right lung can be seen and new metastatic nodules were also found in the lungs.2 讨论贝伐珠单抗联合化疗目前成为非鳞型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者标准的一线治疗方案.许多肿瘤治疗指南推荐将化疗联合贝伐珠单抗作为晚期NSCLC的一线治疗方案[1,2].贝伐珠单抗作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路,可通过精确抑制VEGF,使肿瘤新生血管退化,存活血管正常化及抑制血管再生,从而持续抑制肿瘤生长和转移[3-5].2 0 0 6年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG4599研究[6]采用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC,结果显示:与紫杉醇+卡铂联合安慰剂相比,紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗方案改善了患者的有效率、PFS和OS,化疗联合贝伐珠单抗方案可使中位OS延长2个月.2年后的AVAiL研究[7]从有效率和中位无进展生存期方面证实了ECOG4599的结果.近期发表了两篇荟萃分析[8,9],对所有已发表的比较化疗联合贝伐珠单抗与单纯化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC疗效的随机对照研究进行系统评价和分析,结果均在不同程度上证实了贝伐珠单抗的治疗益处.在目前NSCLC的维持治疗中,抗肿瘤血管生成治疗已经成为维持治疗的模式之一.多项大型临床研究证实在一线含铂化疗结束后,继续应用贝伐珠单抗维持治疗可使患者获得最长的生存获益.我们回顾总结了近期含贝伐珠单抗治疗临床试验的结果(表2),其中应用贝伐治疗最长的是在SAiL研究中,时间为132.3周.2010年8月发表了大型IV期临床研究SAiL的结果[10],包括中国在内的2,212例患者参加了该项研究,其中1,332例患者接受了贝伐珠单抗的维持治疗.结果显示,中位疾病进展时间(time to progression, ヰP)为7.8个月,中位OS为14.6个月.其中亚洲患者314例,TTP为8.3个月,中位OS为18.9个月,明显高于总体人群.SAiL 研究进一步验证了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的生存优势.表 2 贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的主要临床试验Tab 2 Clinical trials combining bevacizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancerCP: Carboplatin/Paclitaxel; CG: Cisplatin/Gemcitabine; Bev: Bevacizumab; CPem: Cisplatin/Pemetrexed; NA: not applicable.Study Patient enrolled Treatment regimen Median PFS(month)MedianOS(month)Median cycles of Bev Median duration of Bev (week)E4599: Sandler et al.[6] 878 CP-Bev 6.2 12.3 7 NA AVAIL: Reck et al.[7] 1,043 CG-Bev 7.5 mg 6.8 13.6 6 (1->18) 19.6 CG-Bev 15 mg 6.6 13.4 5 (1->18) 17.6 SAiL: Crinò et al.[10] 2,212 Carboplatin doublets-Bev 7.6 (7.2-8.1) 14.3 (13.2-15.6) 7 (1-43) 21.3 (0.1-132.3)JO19907: Niho et al.[11] 180 CP-Bev 6.9 (6.1-8.3) 22.8 (17.4-28.5) NA NA AVAPERL: Barlesi et al.[12] 376 CPem-Bev Bev maintenance 6.6 15.7 NA NA CPem-Bev Pem+Bev maintenance10.2 >15.7 NA NA ABIGAIL: Mok et al.[13] 303 CG or CP Bev 7.5 mg 6.8 13.4 NA NA CG or CP Bev 15 mg 6.7 13.7 NA NA AVF0705: Johnson et al.[14] 99 CP-Bev 7.5 mg 4.3 (0.2-12.9) 11.6 (0.2-56.8) 10 (1-18) 12 (0.2->24)CP-Bev 15 mg 7.4 (0.7-12.5) 17.7 (0.8-57.8)Patel et al. [15] 50 CP-Bev 7.8 (5.2-11.5) 14.1 (10.6-19.6) 7 (1-51) NA BRIDGE: Hainsworth et al.[16] 31 CP-Bev 6.2 (5.32-7.62) NA 6 (1-18) NA本例患者治疗按照标准的紫杉醇与卡铂联合方案化疗及贝伐珠单抗15 mg/kg治疗6周期.化疗结束后继续应用贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展.该患者共应用贝伐珠单抗42周期,PFS达39个月,取得了较长的生存期;经检索,这是首例肺癌患者接受贝伐珠单抗治疗(含维持)超过36个月的病例报道,该病例也说明了对于化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后疾病缓解及稳定的患者,可能会受益于贝伐珠单抗的维持治疗.本例患者在贝伐珠单抗治疗过程中出现的主要不良反应为继发性高血压和无症状蛋白尿.高血压是常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率为8%-67%,其中多数患者为3级以下的轻中度血压升高,3级以上的严重高血压发生率为5%-18%[17].本文患者应用贝伐珠单抗治疗共39个月,其中单药维持治疗35个月.在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现了NCI-CTC分级2级的继发性高血压,应用一种抗高血压药物治疗,血压可控制在正常范围,血压增高程度未随贝伐珠单抗的应用时间及累计剂量增加而加重.蛋白尿是另一类常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率约为0.7%-38%,大部分为无症状蛋白尿,3级蛋白尿的发生率<3%,4级蛋白尿的发生率<1%[17].荟萃分析[18]显示蛋白尿的发生与贝伐珠单抗呈剂量依赖性.本文患者在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现无症状蛋白尿,初始蛋白尿CTC分级为1级.贝伐珠单抗治疗第14个月时首次出现CTC分级2级蛋白尿.24 h尿蛋白定量的最高值3,926 mg/24 h(CTC分级3级)出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.贝伐珠单抗维持治疗期间的尿蛋白呈现随药物应用时间及累计剂量增加的进行性上升趋势.治疗过程中遵循24 h尿蛋白>2 g即暂停贝伐珠单抗治疗的原则.治疗经验显示贝伐珠单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.值得关注的是在患者停用贝伐珠单抗1年后的尿常规检查仍显示尿蛋白为1+.有文献[19]报道在应用贝伐珠单抗治疗肺癌的过程中可能会出现自发性气胸,可能的原因主要为病变位于肺外周,甚至已经侵犯了胸膜,损伤胸膜形成支气管胸膜瘘;其次,与肿瘤近远端气道的单向阀原理及肿瘤栓子引起的肺梗塞可能形成气体渗漏等因素有关.综上所述,本例患者应用贝伐珠单抗15 mg/kg治疗39个月,与贝伐珠单抗长期使用的相关主要不良反应为继发性高血压、蛋白尿及自发性气胸.患者的治疗相关不良反应可以耐受,未影响生存质量,反映出该患者长期应用贝伐珠单抗维持治疗的安全性良好,患者得到的长期生存获益远远超出了不良反应所带来的危害.参考文献【相关文献】1 Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. American society of clinical oncology clinical practice guidline update on chemotherapy for stage IV non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(36): 6251-6266.2 D'Addario G, Felip E, ESMO Guidelines Work Group. Non-small-cell lung cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2009, 20(Suppl 4): 68-70.3 Ferrara N. Vascular endothelial growth factor as a target for anticancer therapy. Oncologist, 2004, 9(Suppl): 2-10.4 Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specif i c antibody bevacizumab has antivascular effiects in human rectal cancer. Nat Med, 2004, 10(2): 145-147.5 Gerber HP, Ferrara N. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res, 2005, 65(3): 671-680.6 Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006, 355(24):2542-2550.7 Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsmall-cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol, 2009, 27(8): 1227-1234.8 Yang K, Wang YJ, Chen XR, et al. Effiectiveness and safety of bevacizumab for unresectable non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Clin Drug Investig,2010, 30(4):229-241.9 Botrel TE, Clark O, Clark L, et al. Efficacy of bevacizumab (Bev) plus chemotherapy (CT) compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): Systematic review and meta-analysis. Lung Cancer, 2011, 74(1): 89-97.10 Crino L, Dansin E, Garrido P, et al. Safety and efficacy of fi rst-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol, 2010, 11(8): 733-740.11 Niho S, Kunitoh H, Nokihara H, et al. Randomized phase II study of fi rstline carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer. Lung Cancer,2012, 76(3): 362-367.12 Barlesi F, deCastro J, Dvornichenko V, et al. AVAPERL (MO22089): Final Efficacy Outcomes for Patients (pts) With Advanced Non-squamous Nonsmall Cell Lung Cancer (nsNSCLC) Randomised to Continuation Maintenance (mtc) with Bevacizumab (bev) or Bev+Pemetrexed (pern) After First-line (1L) Bev-cisplatin (cis)-pem Treatment (Tx). Eur J Cancer, 2011,47(Suppl 2): 16.13 Mok T, Gorbunova V, Juhasz E, et al. Biomarker analysis in BO21015 (ABIGAIL), a phase II randomised study of first-line bevacizumab combined with carboplatin-gemcitabine or carboplatin-paclitaxel in patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer, presented in EMCC meeting 24 Sept 2011.http://www.ecco-org.eu/ecco_content/ECCO16_AbstractBook/f i les/assets/seo/page620.html14 Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2004, 22(11): 2184-2191.15 Patel JD, Hensing TA, Rademaker A, et al. Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with maintenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(20): 3284-3289.16 Hainsworth JD, Fang L, Huang JE, et al. BRIDGE: An open-label phase II trial evaluating the safety of bevacizumab+carboplatin/paclitaxel as fi rst-line treatment for patients with advanced, previously untreated, squamous nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2011, 6(1): 109-114.17 Avastin(bevacizumab) pakage insert. South San Francisco, CA: Genentech Inc, July 2009. /downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevel opedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm080453.pdf.18 Zhu X, Wu S, Dahut WL, et al. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab,an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2007, 49(2): 186-193.19 Srinivas S, Varadhachary G. Spontaneous pneumothorax in malignancy: a case report and review of the literature. Ann Oncol, 2000, 11(7): 887-889.。
ALK新抗体D５F３在非小细胞肺癌患者中的临床应用价值发表时间：2016-03-01T14:43:45.590Z 来源：《中国综合临床》2015年12月供稿作者：林清华１吴联平１陈丽珠１谢强２刘加夫１林玉琼１[导读] 福建省福州市肺科医院 EML４－ALK基因是NSCLC的一个潜在治疗靶点,目前已有了ALK 抑制剂－克唑替尼。
林清华１吴联平１陈丽珠１谢强２刘加夫１林玉琼１黄小红１福建省福州市肺科医院１病理科;２肿瘤科福建福州３５０００８基金项目:福州市卫生系统科技计划青年科研项目(２０１３－S－wq２４) 作者简介:林清华,女,主治医师.【摘要】目的探究ALK新抗体D５F３在非小细胞肺癌患者中的临床应用价值.方法选择经RT－PCR检测的２００例非小细胞肺癌患者的石蜡包埋标本(包括EML４－ALK突变型和野生型),应用ALK新型抗体D５F３(CST公司生产)检测该基因蛋白表达情况,分别从阴性、阳性(＋~３＋)进行对比其敏感性和特异性.结果检测结果显示,(＋)符合率为１５．７８％,(＋＋)符合率为２３．０７％,(＋＋＋)符合率为１００％,差异有统计学意义(P＜０．０５).结论D５F３新抗体在NSCLC患者高度的敏感性及特异性,具有筛选价值,节约社会资源,为广大肺癌患者服务. 【关键词】D５F３; 非小细胞肺癌; 临床应用价值; EML４－ALK; EffectoftheantibodyD５F３innonsmallcelllungcancerpatients 【Abstract】objective:ToinvestigatetheeffectoftheantibodyD５F３innonsmallcelllungcancerpatient．Method２００paraffinembeddedspecimensofpatientswithnonsmallcelllungcancertestedbyRT－PCR(includingEML４－ALKmutantandwildtype)wereselected．ThegeneproteinexpressionweretestedbyALKnewantibodyD５F３andthesensitivityandspecificitywerecomparedbynegativeandpositive(＋~３＋)．ResultTestresultsshow (＋)thecoincidencerateis１５．７８％,(＋＋)thecoincidencerateis２３．０７％and(＋＋＋)complianceratewas１００％,(P＜０．０５)．Conclusion:D５F３newantibodyinNSCLCpatientswithahighdegre【eKoefysweonrsidtsiv】ityandspecificity,withthescreeningvalue,savesocialresources,forthemajorityoflungcancerpatients． D５F ３;nonsmallcelllungcancer;clinicalapplicationvalue;EML４－ALK; 【中图分类号】R７３４．２【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－００５６－０２前言肺癌是全世界死亡率最高的恶性肿瘤,每年新增肺癌人群超过６５万人, 其中８０－８５％为非小细胞肺癌(non－smallcelllungcancer,NSCLC)患者,治疗以铂类药物化疗为主,疗效不到１５％[１].随着基因组学的不断进步发展,分子靶细胞已成为治疗非小细胞肺癌(non－smallcelllungcancer,NSCLC)的研究热点,其中棘皮动物微管相关蛋白样４－间变性淋巴瘤激酶(echinoderm miＧcrotubule －associatedprotein－like４－anaplasticlymphomakinase,EML４－ALK)继EGFR肺癌基因之后发现的新的肺癌分子靶点,临床已寻找到显效的靶向药物应对[２－３].临床上筛选ALK 融合阳性的患者成为主要关注的问题[４],因此本研究入组经RT－PCR检测的２００例非小细胞肺癌患者的石蜡包埋标本,应用ALK新型抗体D５F３(CST公司生产)检测该基因蛋白表达情况, 从阴性,阳性(＋,２＋,３＋)等方面分析其敏感性和特异性,进而评估其临床应用价值.１资料与方法１．１临床资料收集２０１３年６月~ ２０１５年３月福州肺科医院病理科经RT－PCR检测的２００例非小细胞肺癌(NSCLC)患者的石蜡标本,其中包括经支气管镜活检、CT 引导经皮肺穿刺、内科胸腔镜胸膜活检、闭式胸膜活检标、淋巴结活检、手术切除等标本.男性１１２例,女性８８例,年龄为３０~８６岁,平均年龄(６０．２４±３．７５)岁,两组患者的一般资料相仿,差异无统计学意义(P＞０．０５). １．２纳入标准所有患者均符合以下条件:?非小细胞肺癌指南?[５]具有以下部分临床特点:胸部胀痛、痰血、低热、咳嗽等症状;晚期可出现疲乏、体重减轻、食欲下降以及呼吸困难等症状;X 线胸片显示肺内异常,组织活检病理确诊为非小细胞肺癌,并且经RT－PCR检测EML４－ALK 融合基因突变情况. 所有患者在检测前均未接受过放疗以及化疗治疗. １．３方法１．３．１检测方法采用免疫组化法.首选优化实验条件,每批染色设阳性对照.将已知阳性片作为阳性对照,正常肺组织为阴性内对照.免疫组化染色采用EliVision两步法,一抗ALK(D５F３)XP兔单抗试剂购自美国CST 中国分公司,EliVision试剂盒购自福州迈新公司.ALK(D５F３)抗体按１:２５０稀释,新鲜配制DAB 显色剂显色.染色步骤按照试剂盒说明书进行操作(手工操作).１．３．２结果判读[６－８] 由两名有经验的诊断医生进行结果判读.判读标准:肿瘤细胞明确无着色为(—);＞５％肿瘤细胞呈微弱或模糊的胞质着色为(＋);＞５％肿瘤细胞呈中等强度胞质着色为(２＋);＞５％肿瘤细胞呈颗粒状胞质强着色为(３＋).排除已知染色因素,具体分为以下几种:(１)巨噬细胞内颜色较淡的胞浆点状染色;神经来源细胞,如神经细胞以及神经节细胞;(３)排除出现正常黏膜内以及坏死组织区域的背景染色. １．４统计学分析计量数据以均数±标准差(X±s)表示,计 €€€数资料采用％表示,采用SPSS１７．０统计软件进行单因素方差分析法,即one－wayANOVA 进行差异性统计,使用Turkey检验进行组间检验、校正.所有数据比较,P＜０．０５认为有统计学意义. ２结果２．１EML４－ALK 蛋白在NSCLC 组织中表达情况EML４－ALK 蛋白在NSCLC组织中阳性表达主要存在于细胞浆,表现为强的颗粒状胞浆染色.检测２００例肺癌组织中腺癌１５１例,鳞癌４０例,腺磷癌２例,大细胞癌１例,复合型大细胞癌１例,类癌２例,巨细胞癌１例,难分型非小细胞癌２例,４６例阳性表达, 总阳性表达率为２３％(图１、２).所有患者EML４－ALK蛋白表达与年龄、病理分期以及分化程度均无显著差异,差异无统计学意义(P＞０．０５)见表１.３讨论EML４－ALK基因是NSCLC的一个潜在治疗靶点,目前已有了ALK 抑制剂－克唑替尼[９,１０],目前ALK常用的检测方法有荧光原位杂交(FISH)、聚合酶链反应法(PCR)以及免疫组织化学法(Immunohistochemistry,IHC).由于FISH 、PCR检测法的技术、设备、结果判读需求及条件较高,不易在我国得到广泛普及.本文通过对RT－PCR检测的２００例非小细胞肺癌患者的石蜡包埋标本进行ALK新型抗体D５F３免疫组化检测的研究,发现IHC对NSCLC病例进行ALK筛查,就能对阴性及IHC３＋病例做出初步判断,再对IHC１＋以上病例进行分子病理验证,能够快速、准确对融合基因突变位点做出判断.从而证实了D５F３在NSCLC患者中有高度的敏感性及特异性,具有筛选价值,能节约社会资源,为广大肺癌患者服务.同时由于免疫组化表达的不确定性,其最终结果还需要以分子表达为依据.本研究我们还发现ALK突变在腺癌患者中的比例远高于鳞癌及其他类型的NSCLC患者,差异具有统计学意义(P＜０．０５). 以往在肺癌检测相应的驱动基因中通常认为EGFR与EML ４－ALK融合基因存在排斥性,不能同时出现其EGFR 与EML４－ALK 融合基因的同时突变[１１].我们研究中发现了一例EGFR与ALK 同时突变的患者.同时王旭洲等[１２]也报道了六例两者同时发生突变的病例.此种现象值得我们进一步的研究,以进一步为临床广大患者服务.参考文献[１] 徐风华,郭荣荣,李欣,等．非小细胞肺癌患者ERCC１表达与铂类药物化疗敏感性的相关性的系统分析[J]．中国临床药理学与治疗学,２０１３,１８ (１):４５－５０． [２] ZhuJ,CaiL,YangH,etal．Echinodermmicrotubule‐associatedproteinlike４‐anaplasticlymphomakinaserearrangementandepidermalgrowthfactor receptor mutation coexisting in Chinese patients with lung[ adenocarcinoma[J]．ThoracicCancer,２０１４,５(５):４１１－４１６．３] 石远凯,孙燕．非小细胞肺癌分子靶向治疗的发展趋势[J]．中华肿瘤杂志,[ ２０１４,３６(７):４８１－４８４．４] 印永祥,时姗姗,马恒辉,等．非小细胞肺癌EML４－ALK 融合基因检测结果的初步分析[J]．临床肿瘤学杂志,２０１３,９(３):００３． [５] 屈若祎,周宝森．２００４－２０１０年中国肺癌死亡分布及趋势分析[J]．中国卫生统计,２０１４,３１(６):９３２－９３５． [６] ZhangXC,LuS,ZhangL,etal．Anaplasticlymphomakinase (ALK)－positivenon－smallcelllungcancerexpertconsensus(２０１３edition)ofChina．ZhonghuaBingLiXueZaZhi,２０１３,６(４２):４０２－４０６．[张旭超,陆舜,张力,等．中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊断专家共识(２０１３版)．中华病理学杂志,２０１３,６(４２):４０２－４０６．][７] ZhangNN,LiuYT,MaL,etal．ThemoleculardetectionandclinicalsignifiＧcanceofALKrearrangementinselectedadvancednon－smallcelllungcancer:ALKexpressionprovidesinsightsintoALKtargetedtherapy．PloSOne,２０１４,[ ９(１):e８４５０１．８] ParkHS,LeeJK,Kim DW,etal．ImmunohistochemicalscreeningforanaＧplasticlymphomakinase(ALK)rearrangementinadvancednon－smallcell[ lungcancerpatients．LungCancer,２０１２,７７(２):２８８－２９２．９] TianHX,WuYL,ZhangXC,etal．NonsmallcelllungcancerEML４－ALKfusionmethodinthetumorsamplesdiversity．ZhonghuaJianYanYiXueZaZhi,２０１２,３５(７):５９３－５９７．[田红霞,吴一龙,张绪超,等．非小细胞肺癌肿瘤样本中EML４－ALK融合方式的多样性．中华检验医学杂志,２０１２,３５(７):５９３－５９７．][１０] TakaH,SonobeMJ,KobayashiM,etal．ClinicopatholgicfeaturesofnonsＧmall－celllungcancerwithEML４－ALKfusiongene．AnnSurgOncol,[ ２０１０,１７(３):８８９－８９７．１１] KatayamaR,KhanTM,BenesC,etal．Therapeuticstrategiestoovercomecrizotinibresistanceinnon－smallcelllungcancersharboringthefusiononcoＧgeneEML４－ALK[J]．ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,[ ２０１１,１０８(１８):７５３５－７５４０．１２] 王旭洲,陈炜生,余英豪．非小细胞肺癌患者EML４－ALK融合基因突变研究．中国肺癌杂志,２０１５,１８(２):８０－８４．。
尼妥珠单抗治疗15例非小细胞肺癌临床疗效及不良反应的回顾性分析倪军;斯晓燕;王汉萍;张力【摘要】Objective To retrospectively analyze the therapeutic efficacy and adverse events of nimotuzumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Method Nimotuzumab was administrated to 15 cases of stage IV NSCLC, including 9 cases of adenocarcinoma and 8 cases of squamous cell carcinoma. All patients were confirmed by either histopathology or cytopathology, and were treated by nimotzumab (nimotuzumab 400 mg, i.v., qw). The ef-ficacy was evaluated after six weeks of treatment according to RECIST standards. For adverse events, the NCI-CTC 3.0 was applied. Result There were 11 cases that were qualified for efficacy evaluation and 15 cases for safety evaluation. Among the 11 cases included in efficacy evaluation, there were 8 cases achieving SD and 3 cases of PD. The disease control rate was 72.2% (8/11). The safety evaluation results showed that the incidence of skin rash relat-ed to nimotuzumab was low, and which was in no association with clinical benefit. All adverse events related with nimotuzumab were mild. Conclusion Nimotuzumab combined with chemotherapy or radiotherapy for patients with NSCLC increases disease control rate and has a better safety profile.%目的：回顾性分析尼妥珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效及不良反应。
BIM在晚期非小细胞肺癌治疗中的作用周凤格;冯阿磊;戴洪海;韩俊庆【摘要】肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型.随着对肺癌发病机制、生物学行为的深入研究及基因检测水平的提高,以表皮生长因子受体(epidermal growth fac-tor receptor,EGFR)和间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)为靶点药物的发现,在晚期NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑式的意义.BIM(Bcl-2 interaction mediator of cell death)是Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一员,参与细胞凋亡的重要介质.近年来,有研究证实BIM的表达水平及多态性会影响晚期NSCLC靶向治疗及化疗的疗效.本文就BIM及其在晚期NSCLC靶向治疗及化疗中的作用进行综述.%Lung cancer displays the highest morbidity and mortality worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most com-mon type of lung cancer. In-depth research was performed on the pathogenesis and biological behavior of lung cancer and the im-provement of genetic testing level. The discovery of drugs targeting epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase plays a significant role in individual treatment of advanced NSCLC. BIM is a protein in the Bcl-2 family that promotes apoptosis, which leads to cell death. The BIM expression level and polymorphism can influence the therapeutic effect of targeted therapy and chemo-therapy on advanced NSCLC. Therefore, this review summarizes BIM and its effects on targeted therapy and chemotherapy for ad-vanced NSCLC.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)021【总页数】5页(P1095-1099)【关键词】BIM;EGFR;ALK;非小细胞肺癌;靶向治疗【作者】周凤格;冯阿磊;戴洪海;韩俊庆【作者单位】山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心济南市250021;山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心济南市250021;山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心济南市250021;山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心济南市250021【正文语种】中文目前，肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC占全部肺癌的85%左右［1］。
