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肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展许智婷【摘要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC 治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)002【总页数】5页(P276-280)【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼【作者】许智婷【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。
全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。
常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。
靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。
酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。
在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt /m-TOR)、血管生成(如VEGF、PDGF、FGF),有助于肿瘤生长和转移[3],为HCC 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。
2024年原发性肝癌分子诊断市场发展现状引言原发性肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型之一，也是全球肝癌导致死亡的主要原因。
其发病率和死亡率逐年上升，给全球医疗健康事业带来了巨大挑战。
传统的肝癌诊断主要依赖于临床症状、肝功能指标以及影像学检查，然而，这些方法在早期诊断和预测疾病进展方面存在一定的限制。
分子诊断技术的出现为原发性肝癌的诊断和治疗带来了新的希望。
本文将对原发性肝癌分子诊断市场的发展现状进行探讨。
原发性肝癌分子诊断市场概述原发性肝癌分子诊断市场是指通过检测和分析患者血液或组织样本中的分子标记物，以辅助肝癌的早期诊断、分型和预后预测。
该市场主要包括分子标记物检测技术、诊断试剂和设备、以及相关的临床应用和服务。
原发性肝癌分子诊断技术基因组学技术基因组学技术的发展为原发性肝癌的分子诊断提供了多种途径。
例如，通过基因芯片和下一代测序技术可以对肿瘤基因突变、基因表达和DNA甲基化等进行全面分析，发现与原发性肝癌相关的潜在标记物。
蛋白质组学技术蛋白质组学技术主要关注肿瘤相关蛋白的表达和修饰变化。
通过质谱和免疫组化等技术，可以筛选和鉴定与原发性肝癌发生和发展相关的蛋白标记物，从而提高诊断的准确性和敏感性。
微小RNA技术微小RNA在肝癌发生和发展中扮演重要角色。
利用高通量测序和实时荧光定量PCR等技术，可以检测和定量肝癌相关的微小RNA，为肝癌的早期诊断和进展预测提供可靠的分子标记。
原发性肝癌分子诊断市场的发展现状市场规模原发性肝癌分子诊断市场是一个快速增长的市场。
根据市场研究机构的数据，该市场的年复合增长率预计将超过10％，并在未来几年内达到数十亿美元。
主要参与者原发性肝癌分子诊断市场涉及众多公司和机构。
其中，一些大型跨国医疗器械公司在该市场具有较强竞争力，如Roche、Siemens Healthineers和Thermo Fisher Scientific等。
原发性肝癌新型血清标志物研究进展与应用原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌三种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC 占75%～85%、ICC 占10%～15%。
本文中的“肝癌”一般指HCC。
原发性肝癌诊断传统的血清标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。
血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP 轻度升高者，应结合影像学检查或进行动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。
异常凝血酶原（PIVKAⅡ；DCP）、血浆游离微RNA（microRNA，miRNA）和血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）也可以作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP 阴性人群（证据等级1，推荐A）。
基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3 构建的GALAD 模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为85.6%和93.3%，有助于AFP 阴性肝癌的早期诊断（证据等级2，推荐A）。
目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类GALAD 模型用于肝癌的早期诊断。
原发性肝癌新型血清标志物miRNA近年来，“液体活检”（Liquid biopsy）包括循环游离微RNA（Circulating cell-free microRNA）、循环肿瘤细胞（ CTC ）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值。
肝癌“液体活检”也取得较多进展，相比于血清AFP 等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特异性。
CTC 检测可以成为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新工具。
有报道，外周血EpCAM+ CTC 具有干细胞样特性，是肝癌切除术后早期复发的独立预测指标；检测CTC对经导管动脉化疗栓塞术治疗后及放射治疗后肝癌复发和进展具有预测作用；不同部位的CTC 能预测不同转移类型；动态检测CTC 可以用于监控肝癌肝移植术后肿瘤复发。
肝细胞癌主体治疗手段的现状及进展作者：田蓝天姚珂刘连新姜洪池【摘要】肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系统性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上。
随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。
本文就目前HCC综合治疗领域内应用最为广泛、临床应用检验效果相对较好的诸多方法、技术作简要综述，同时作相互间的简要比较，力求对我国原发性肝癌的临床治疗有所启迪。
【关键词】癌，肝细胞·治疗学肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系恶性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上，每年约110 000人死于HCC［１］。
2000年全球因HCC死亡者高达548 600人，且有上升趋势［２］。
HCC早期症状不典型，临床上难以发现。
事实上，早期发现的HCC多数为体检或对不典型症状深究后的无意发现，患者主动就诊而发现者很少［３］。
晚期HCC治疗手段匮乏，治疗效果欠佳。
随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。
HCC治疗手段的选择取决于肿瘤位置、病变范围、是否转移及肝功能等因素。
手术是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝脏部分切除和原位肝移植（orthotopic liver transplant, OLT）等。
系统或局部姑息手段常用于因肝功能较差难以耐受手术或因肿瘤多发不能手术的患者，或在等待肝移植过程中控制肿瘤生长。
姑息手段有中医药、饮食疗法；局部治疗如肝动脉栓塞、经皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融（radio frequency ablation，RA）及冷冻术；放疗有内源性及外源性；系统治疗如拮抗激素疗法、生物治疗等。
1 手术治疗1.1 肝脏部分切除术实践表明，肝部分切除术对可切除HCC的疗效是肯定的，其目的是完整切除肿瘤及周边部分正常组织并确保剩余肝脏可再生和维持生理需要。
2019 Nov. , 46(6)814复S 学推(医学版)Fudan Univ J Med Sci 肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗肝细胞癌(HCC)的研究进展许书榕2(综述)陈荣新1⑵(审校)(1复旦大学附属中山医院肝内科 上海200032； 2复旦大学肝癌研究所 上海200032)【摘要】 肝动脉化疗栓塞、分子靶向治疗和免疫治疗是目前晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma ,HCC)的推荐治疗方法,但尚缺乏治疗无效或失败后的补救治疗。
晚期HCC 患者接受肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)有生存获益，提示HAIC 可能是各种肝癌治疗无效或失败后的一种补救治疗方法。
尽管既往研究表明HAIC 对晚期HCC 治疗有效，但是缺少大样本随机对照临床试验的数据。
为了使HAIC 成为晚期HCC 推荐治疗方法，须将HAIC 与其他标准治疗方法进行比较;寻找对HAIC 治疗有反应的预测指标，优化和统一 HAIC 治疗方案等。
本综述旨在提供HAIC 临床应用的研究进展。
【关键词】肝细胞癌(HCC)；肝动脉；经动脉灌注；化疗【中图分类号】 R735. 7【文献标识码】Bdoi ： 10. 3969/j. issn. 1672-8467. 2019. 06. 016Research advances in the treatment of hepatic arterial infusionchemotherapy (HAIC) for hepatocellular carcinoma (HCC)XU Shu-rong 1*2, CHEN Rong-xin 1,2^C 1 Department of Hepatology ,Zhongshan Hospital ,Fudan University ,Shanghai 200032,Chinas2Liver Cancer Institute , Fudan University , Shanghai 200032 ,CAina)[Abstract! Hepatic arterial chemoembolization , molecular targeted therapy and immunotherapy are currently recommended treatments for advanced hepatocellular carcinoma ( HCC). However , there is alack of remedial treatment after these treatments are ineffective or failed. Some studies have found thathepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) has a survival benefit in patients with advanced HCC,suggesting that HAIC may be a salvage treatment for the failure or ineffectiveness of varioustreatments. Although previous studies have shown that HAIC is effective in the treatment of advancedHCC,data from large randomized controlled clinical trials are missing. In order to make HAIC as a recommended treatment for advanced HCC ?much more work needs to be done ： HAIC to be comparedwith current standard treatments for advanced HCC ； to delineate predictive indicators for efficacy ofHAIC ? to optimize and standardize HAIC treatment. This review aims to provide an introduction of theresearch progresses in clinical applications of HAIC treatment ・【Key words Jhepatocellular carcinoma ( HCC ) ； hepatic artery ； infusion, intra-arterial ；chemotherapy* This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81272723) and the Supporting Project of MedicalGuidance (traditional Chinese and Western Medicine) of Shanghai Science and Technology Commission (19411970400).国家自然科学基金(81272723)；上海市医学引导类(中、西医)科技支撑项目(19411970400)Corresponding author E-mail ： chen. rongxin@zs-hospital, sh. cn许书榕，等.肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗肝细胞癌(HCC)的研究进展815肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第4位癌症死亡原因⑷，25%〜70%的患者诊断时已为晚期，中位生存期仅为4.2-7.9个月［2-3\约75%的HCC发生在亚洲，中国占世界负担的50%以上⑷。
论文题目：肝癌放射治疗的新技术和效果评估摘要肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在亚洲和非洲地区。
随着医学技术的进步，放射治疗在肝癌的治疗中发挥了越来越重要的作用。
本文将详细探讨肝癌放射治疗的新技术及其临床效果评估，包括立体定向放射治疗（SBRT）、体部伽马刀、质子治疗和碳离子治疗等新兴技术，以及这些技术在肝癌治疗中的应用效果。
1. 引言肝细胞癌（HCC）是一种高度侵袭性的癌症，早期诊断困难，晚期治疗效果不佳。
传统的治疗手段包括手术切除、肝移植、经动脉化疗栓塞（TACE）和药物治疗。
然而，由于大多数患者在确诊时已处于晚期，手术切除和肝移植的适应症有限。
放射治疗因其对肝癌局部控制和症状缓解的优势，逐渐成为重要的治疗手段。
近年来，新技术的引入进一步提升了放射治疗的效果和安全性。
本文将重点介绍肝癌放射治疗的新技术及其临床效果评估。
2. 肝癌放射治疗的新技术2.1 立体定向放射治疗（SBRT）立体定向放射治疗（SBRT）是一种高精度放射治疗技术，能够在较短的时间内使用高剂量放射线集中照射肿瘤，同时最大程度地保护周围正常组织。
SBRT通过多方向、多角度的放射线束实现高精度定位，适用于小于5厘米的肝癌病灶。
2.1.1 技术原理SBRT通过计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）进行肿瘤的三维重建，精确定位肿瘤位置，设计最佳的放射线入射路径。
治疗过程中，放射线束从多个方向集中照射肿瘤，实现高剂量的局部治疗。
2.1.2 临床效果研究表明，SBRT在局部控制和症状缓解方面效果显著。
治疗后1年和2年的局部控制率分别达到90%以上，生存期显著延长。
由于其高精度和高效能，SBRT在早期肝癌和不可手术患者中应用广泛。
2.2 体部伽马刀体部伽马刀是一种非侵入性、高精度的放射治疗技术，利用多个放射源同时照射肿瘤，实现高剂量集中于病灶区域，适用于小体积的肝癌。
2.2.1 技术原理体部伽马刀通过多个伽马射线源同时照射肿瘤，射线在肿瘤部位交汇，形成高剂量区，而周围正常组织受到的射线剂量较低。
2024基于TACE联合治疗原发性肝细胞癌的研究进展（全文）肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）是常见的恶性肿瘤之一。
2020年统计显示，HCC是第六大常见癌症，病死率位居第三［1］。
根据病理学分类，HCC、肝内胆管细胞癌、混合型肝癌都是肝癌的亚型，其中HCC占原发性肝癌的75%～95%［2］。
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国肝癌发病的主要危险因素［3］。
由于早期症状无特异性，大部分患者在确诊时已经处于疾病中晚期，只有约1/3的患者能够获得根治性治疗［4- 5］。
目前，以经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）为代表的局部疗法是原发性肝癌常用的治疗方式之一［6］。
HCC 主要由肝动脉供血，TACE治疗的机制是在栓塞肝动脉的同时局部注射化疗药物以达到治疗效果［7］。
随着医学研究的发展，各种先进的治疗方法逐步纳入指南中，如肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、靶向治疗、免疫治疗联合TACE等，这些也是近年来HCC临床研究的重点［8］。
研究表明，与单一疗法相比，TACE 联合疗法能提供更好的治疗反应［9- 11］。
现介绍以TACE为主的联合治疗HCC的最新进展及前景。
1TACE1978年，日本学者Yamada提出了TACE，通过使用碘油和明胶海绵栓塞肝动脉，并在局部注射化疗药物以诱导肿瘤缺血坏死以防止肝癌复发和转移［12］。
相较于系统治疗，TACE可以避免更多的不良反应。
TACE 主要适用于中晚期HCC患者，对于一些老年、肝功能不全或合并严重心脑血管疾病且无法耐受手术或肝移植等治疗的早期肝癌患者也是一个很好的选择［13］。
目前TACE主要有3种术式，①常规TACE（c- TACE）：通过碘油、化疗药物栓塞肿瘤血管床，再使用明胶海绵栓塞供血动脉。
②载药微球TACE（DEB- TACE）：将化疗药物载在可缓释的微球上作为栓塞剂，可以改善碘油不沉积的问题。
肝门部胆管癌治疗方式的研究现状肝门部胆管癌（Hilar cholangiocarcinoma，HCC）又称Klatskin瘤［1］，占肝外胆管癌的60%～70%，发病率有逐年升高的趋势。
根治性切除手术是肝门部胆管癌根治的唯一希望。
然而由于其早期诊断困难，肝门部解剖结构特殊及容易早期侵犯周围组织等原因，根治性切除率较低。
针对已失去根治机会的病例，有效的胆汁引流、延缓肿瘤生长速度是提高患者生活质量、延长患者生存期的关键。
手术治疗术前评估：术前评估不仅要评估患者的全身情况、肝脏代偿能力、胆道重建难度，更要进行肿瘤大小、部位、与周围组织侵犯程度的判斷。
B超、CT、MRCP 相结合可准确判断肿瘤的位置、周围组织浸润情况、肝内转移及肝组织萎缩情况、淋巴结肿大及腹膜转移情况，可准确显示肝动脉及门静脉有无受累。
完善相关检查后对HCC进行分型及分期，常用Bismuth分型和T分期，结合全身情况制定适当的治疗方案。
术前准备：根治性手术常需联合肝叶切除，应考虑残存肝脏代偿能力的问题，日本学者最早实施术前右肝门静脉栓塞，使术后肝功能衰竭发生率明显下降。
Tsuda等［2］报道对22例肝门部胆管癌患者术前行患侧门静脉栓塞后，余肝体积增加8.6%，19例患者肝切除术后无肝功能衰竭发生。
Hemming等［3］对80例患者进行回顾性研究，得出类似结论。
术前减黄是否进行及其价值一直存在争议。
减黄可改善肝功能，所以大多数学者认为减黄应作为肝叶切除术前常规处理措施［4］。
然而Ferrero等［5］的研究表明术前减黄增加了并发症的发生率。
因此有选择的进行术前减黄的观点已渐渐被关注。
Laurent等［6］认为TB＜200μmol/L、梗阻性黄疸时间少于2～3周的患者无需常规进行术前减黄。
根治性手术：Iwasaki等［7］提出HCC行根治性手术的标准：肿瘤未侵犯静脉及肝动脉主干；非病变侧门静脉和肝动脉无肿瘤侵犯；肿瘤侵犯远端胆管，但仍有足够的正常胆总管以便切除；肿瘤侵犯近侧胆管，但至少有一侧胆管的二级分支联合部正常。
全球肝癌流行病学现状原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是2020年全球癌症死亡的第三大原因。
最新数据显示，全球范围内约有90.6万例新发病例，发病率为9.5/10万，其中83万例死亡，死亡率为8.7/10万。
这些趋势在很大程度上反映了肝细胞癌（HCC）的趋势，但也有显著的例外。
在泰国，HCC占肝癌的30%，自2000年以来，HCC的发病率急剧下降，而原发性肝癌的发病率持续上升。
此外，在以前风险较低的国家，大多数欧洲、北美、澳大利亚/新西兰和南美国家的发病率近年来已增加或稳定在较高水平。
肝癌的主要病因包括肝炎乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
过去十年中，肝病的负担和病因发生了很大的变化。
乙肝疫苗接种覆盖率的提高，加上抗病毒治疗的广泛使用，已在全球范围内降低了乙肝病毒相关肝癌的负担。
自2014年以来，安全有效的口服抗病毒药物已可用于HCV，同样可以显著降低肝细胞癌的风险。
然而，肝癌的病因并非一成不变，而是受到多种因素的影响。
不断增长的经济财富推动了全球人均酒精消费量的增加，这可能增加了与酒精相关的肝癌的负担。
而在美国、欧洲和亚洲，NASH的患病率也与肥胖和糖尿病同步上升，导致与NASH相关的肝癌发病率明显上升。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也是一种常见的肝癌病因，特别是在西方国家，其与酒精性肝炎一样，主要与代谢相关。
这些因素导致肝癌的流行病学趋势发生了变化。
为了应对肝癌的流行病学变化，全球正在努力采取措施来预防和治疗肝癌。
例如，在疫苗接种方面，除了乙肝疫苗外，还有针对HCV的疫苗正在研发中。
此外，针对NASH的药物也在研发中，这些药物有望降低与NASH相关的肝癌发病率。
同时，全球也在推动健康生活方式的教育和宣传，如控制饮酒、健康饮食和增加运动等，以降低肝癌的风险。
然而，尽管有一些应对措施已经取得了一些成果，但肝癌的流行病学趋势仍然是一个全球性的挑战。
