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2024代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（全文）《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》是对《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》进行的修订，主要针对代谢相关脂肪性肝病的筛查和监测、诊断和评估、治疗和随访等临床问题提出了指导性建议。
指南推荐意见一览推荐意见1：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是我国最常见的慢性进展性肝病，应该加强筛查和防治（B，1）。
推荐意见2：肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征（MetS）组分、过量饮酒、无症状性转氨酶增高等高风险人群应该筛查脂肪肝和纤维化（B，1）。
推荐意见3：MAFLD 患者应该筛查并监测肝纤维化（B，1）。
推荐意见4：合并进展期纤维化的MAFLD 患者应该筛查肝细胞癌（ HCC），明确诊断肝硬化时还应筛查食管静脉曲张和肝脏失代偿事件（B，1）。
推荐意见5：MAFLD 患者应该筛查并监测MetS 组分和T2DM（B，1）。
推荐意见6：MAFLD 患者应该筛查慢性肾脏病（CKD）和亚临床动脉硬化，并评估心血管病（CVD）风险（B，1）。
推荐意见7：MAFLD 患者应该坚持参加基于年龄分层的各种常见恶性肿瘤的筛查（C，1）推荐意见8：诊断MAFLD 基于以下 3 个标准：（1）影像学诊断脂肪肝和/ 或肝活检发现≥5% 肝细胞大泡性脂肪变性；（2）存在 1 项及以上MetS 组分；（3）排除过量饮酒、营养不良、肝豆状核变性等可能导致脂肪肝的其他原因（B，1）。
推荐意见9：酒精性肝病（ALD）和其他原因脂肪肝患者有肥胖和/或T2DM、MetS 时需要考虑合并MAFLD（C，1）。
推荐意见10：MAFLD 可以与慢性病毒性肝炎等其他类型肝病合并存在（B，1）。
推荐意见11：超声显像是影像学诊断脂肪肝以及筛查和监测HCC 的首选方法（B，1）。
推荐意见12：瞬时弹性成像检测的受控衰减参数/超声衰减参数（ CAP/ UAP）和肝硬度值（LSM）可以用于慢性肝病患者脂肪肝和肝纤维化的无创诊断与评估（B，1）。
!O"!代谢相关脂肪性肝病的内科治疗进展刘素彤１，２，苏凯奇１，赵晨露１，张丽慧１，２，赵文霞１，２１河南中医药大学第一临床医学院，郑州４５００４６；２河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科，郑州４５００００摘要：代谢相关脂肪性肝病（ＭＡＦＬＤ）是目前全球范围内最重要的肝病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。
总结了目前内科治疗ＭＡＬＦＤ的研究现状，其治疗方式包括生活方式的改变和个体化药物的治疗。
其中生活方式的改变有饮食管理、运动干预、生物钟调整和心理干预，个体化药物治疗有胰岛素增敏剂、维生素Ｅ、减肥降脂药、保肝降酶药及中医药治疗等。
同时，多学科协作的治疗方式是临床治疗ＭＡＦＬＤ的大势所趋。
关键词：代谢相关脂肪性肝病；生活方式；药物疗法中图分类号：Ｒ５７５．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０４－０９４７－０４ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＵＳｕｔｏｎｇ１，２，ＳＵＫａｉｑｉ１，ＺＨＡＯＣｈｅｎｌｕ１，ＺＨＡＮＧＬｉｈｕｉ１，２，ＺＨＡＯＷｅｎｘｉａ１，２．（１．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００４６，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＳｐｌｅｅｎ－Ｓｔｏｍａｃｈ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＭＡＦＬＤ）ｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｗｏｒｌｄｗｉｄｅ，ａｎｄｉｔｓｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭＡＦＬＤ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｌｉｆｅｓｔｙｌｅｃｈａｎｇｅｓａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄｉｅｔｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ｅｘｅｒｃｉｓｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｏｃｋａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ，ａｎｄｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｌｕｄｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ，ｖｉｔａｍｉｎＥ，ｗｅｉｇｈｔ－ｌｏｓｓａｎｄｌｉｐｉｄ－ｌｏｗｅｒｉｎｇｄｒｕｇｓ，ｌｉｖｅｒ－ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇａｎｄｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ－ｌｏｗｅｒｉｎｇｄｒｕｇｓ，ａｎｄｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈｅｔｒｅｎｄｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭＡＦＬＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＭｅｔａｂｏｌｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＬｉｆｅＳｔｙｌｅ；ＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０４．０４８收稿日期：２０２０－１１－２３；修回日期：２０２１－０１－１１基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１４７３６５１）；河南省中医药科学研究专项课题（２０１８ＪＤＺＸ００５，２０１９ＪＤＺＸ２０５１）；河南省科技攻关计划项目（２０２１０２３１０４９５）作者简介：刘素彤（１９９１—），女，在读博士，主要从事中医药防治脾胃肝胆疾病的临床和基础研究通信作者：赵文霞，ｚｈａｏ－ｗｅｎｘｉａ＠１２６．ｃｏｍ 代谢相关脂肪性肝病（ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＭＡＦＬＤ）的患病率呈逐年上升的趋势［１］。
非酒精性脂肪性肝病国内外诊疗指南的区别及治疗展望
黎翔;陈弋;刘霞;孙旸
【期刊名称】《中国动脉硬化杂志》
【年(卷),期】2024(32)4
【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的、肝脏脂肪过度堆积的代谢应激性肝脏损伤。
据估计,目前世界上25%的人口被诊断患有NAFLD,对社会经济发展和人们的健康水平造成巨大影响。
基于不同地区的生活习俗和人群基因差异,NAFLD在各国/地区的流行率不同,并且在NAFLD 诊断标准和治疗方案上各国/地区诊疗指南给出的推荐也存在一定差异。
该综述旨在对比国内外最新指南在NAFLD诊断与治疗方面的异同点,汇总最新诊疗手段研究进展,以期对NAFLD的临床诊疗提供借鉴。
【总页数】8页(P347-354)
【作者】黎翔;陈弋;刘霞;孙旸
【作者单位】海军军医大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊疗指南亚太地区非酒精性脂肪性肝病工作组(2006年11月修订)
2.国内外儿童与成人非酒精性脂肪性肝病诊疗指南的比较与解
析3.国内外非酒精性脂肪性肝病诊疗指南的异同4.非酒精性脂肪性肝病的3个诊疗要点——《2017年美国肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指导》解读
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,- . ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０５．０２１非酒精性脂肪性肝病儿童肝组织病理特征分析刘 敏ａ，陈卫坚ａ，周峥珍ａ，覃小梅ｂ，文 容ａ，姜 楠ａ，匡林芝ａ，郑台青ａ，张丽琼ａ，李双杰ｂ湖南省儿童医院ａ．病理科，ｂ．肝病中心，长沙４１００００通信作者：李双杰，２２７３８５８９５１＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７９２－６７９３）关键词：非酒精性脂肪性肝病；病理学，临床；儿童基金项目：湖南省卫生健康委科研项目计划（２０２２０６０１４２６７）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＵＭｉｎａ，ＣＨＥＮＷｅｉｊｉａｎａ，ＺＨＯＵＺｈｅｎｇｚｈｅｎａ，ＱＩＮＸｉａｏｍｅｉｂ，ＷＥＮＲｏｎｇａ，ＪＩＡＮＧＮａｎａ，ＫＵＡＮＧＬｉｎｚｈｉａ，ＺＨＥＮＧＴａｉｑｉｎｇａ，ＺＨＡＮＧＬｉｑｉｏｎｇａ，ＬＩＳｈｕａｎｇｊｉｅｂ．（ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂ．ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒ，ＨｕｎａｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＳｈｕａｎｇｊｉｅ，２２７３８５８９５１＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７９２－６７９３）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ；ＣｈｉｌｄＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔＰｌａｎｏｆＨｕｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｅａｌｔｈＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（２０２２０６０１４２６７） 非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）已成为全球儿童发生率最高的慢性肝病［１－２］。
·指南与规范·DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.010《2023年国际多学科专家共识：代谢相关脂肪性肝病和心血管疾病风险》摘译周晓东1a，田娜1b，郑明华1b，2，31 温州医科大学附属第一医院 a.心脏中心，心血管内科， b.感染内科，浙江温州 325000；2 温州医科大学肝病研究所，浙江温州 325000；3 浙江省慢性肝病重症化精准诊治与转化重点实验室，浙江温州325000通信作者：郑明华，***************.cn（ORCID： 0000－0003－4984－2631）摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球范围内常见的慢性肝病，影响全球超过四分之一的成年人口。
MAFLD特征是肝脏脂肪变性和代谢紊乱共存。
作为一种代谢功能障碍性疾病，MAFLD与心血管疾病（CVD）有着相似的发病机制。
这两种疾病都与肥胖、2型糖尿病和致动脉粥样硬化性血脂异常等公认的心血管危险因素密切相关。
越来越多的证据支持MAFLD与CVD之间存在密切联系。
然而，作为一种新兴的CVD危险因素，MAFLD与传统的CVD危险因素不同，仍待进一步研究。
在这一背景下，本共识使用德尔菲法则，通过两轮调查就MAFLD和CVD风险之间的联系达成一致意见，并探讨了MAFLD与CVD流行病学及临床特征的相关性，以及病理生理机制、监测和管理等一系列问题。
关键词：代谢相关脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝病；心血管疾病；共识基金项目：国家自然科学基金项目（82070588）；浙江省卫生厅高层次创新人才项目（2032102600032）Excerpt of an international multidisciplinary consensus statement on MAFLD and the risk of CVD （2023）ZHOU Xiaodong1a，TIAN Na1b，ZHENG Minghua1b，2，3.（1. a. Department of Cardiovascular Medicine，The Heart Center，b. Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang 325000，China；2. Institute of Hepatology，Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang 325000，China；3. Key Laboratory of Diagnosis and Treatment for the Development of Chronic Liver Disease in Zhejiang Province， Wenzhou， Zhejiang 325000， China）Corresponding author： ZHENG Minghua，***************.cn（ORCID： 0000－0003－4984－2631）Abstract：Metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is a common chronic liver disease around the world， affecting more than a quarter of the adult population worldwide. MAFLD is characterized by the co-occurrence of hepatic steatosis and metabolic disturbance. As a metabolic disorder， MAFLD shares a similar pathogenesis with cardiovascular disease （CVD），and both diseases are closely associated with the well-established cardiovascular risk factors such as obesity，type 2 diabetes， and atherogenic dyslipidemia. An increasing amount of evidence has shown that MAFLD is closely associated with CVD； however， as a new risk factor for CVD， MAFLD differs from traditional risk factors for CVD， which requires further investigation.In this context，this consensus statement used the Delphi method to achieve a consensus on the association between MAFLD and the risk of CVD through two rounds of surveys and discussed the association between MAFLD and CVD in terms of epidemiological and clinical characteristics， as well as a range of topics including pathophysiological mechanisms，surveillance， and management.Key words：Metabolic （dysfunction）－Associated Fatty Liver Disease；Non－Alcoholic Fatty Liver Disease；Cardiovascular Diseases； ConsensusResearch funding：National Natural Science Foundation of China （82070588）；High Level Creative Talents from the Department of Public Health in Zhejiang Province （2032102600032）亚太肝病学会官方杂志Hepatology International在2023年在线正式发布了“代谢相关脂肪性肝病和心血管疾病风险的国际多学科专家共识”［1］。
doi：10.3969/j.issn.1005-0264.2021.06.004代谢相关脂肪性肝病的中西医诊疗思考与对策张国红1李晓东2°周亚娜徐曦2,3肖明中2M1•湖北省中医院徐家棚分院（湖北武汉，430061）2.湖北省中医院肝病研究所3.湖北省中医院中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室摘要2020年5月，国际专家小组发布了《代谢相关脂肪性肝病的诊断和管理共识》，提出采用MAFLD取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”的立场声明，进一步明确了MAFLD的临床诊疗指导意见。
本文就MAFLD的广泛疾病谱、治疗应答不佳、易感基因与表观遗传因素、医患对疾病认识不足等现状以及MAFLD的西医诊断评估进行阐述，并通过学习仝小林团队创建的脾痒理论，从代谢综合征（膏浊病）的整体角度思考中医肝癖（MAFLD）的病因病机，中医诊治MAFLD的优势等方面，探讨MAFLD （肝癖病）的中西医诊疗对策。
关键词代谢相关脂肪性肝病;肝癖病;脾痒；膏浊病；中西医诊疗对策中图分类号R575文献标志码AConsiderations and countermeasures for the treatment of metabolic associated fatty liver disease in Chinese and Western medicineZHANG Guo-hong,LI Xiao-don『0,ZH0U Ya-nc^'3,XIA0Ming-zhong19et al.1.Xujiapeng Branch,Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine(Wuhan Hubei,430061)China.Abstract In May2020,the international expert panel released the"Consensus on the Diagnosis and Management of Metabolic Associated Fatty Liver Disease(MAFLD)",proposing the use of the term*'MAFLD'1to replace the existing name"Non-Alcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)".The position statement further clarifies the clinical diagnosis and management guidelines for MAFLD.In this paper,we discuss the broad disease spectrum of MAFLD,the poor response to treatment,susceptibility genes and epigenetic factors,and the insufficient understanding of the disease by doctors and patients,as well as the Western diagnostic evaluation of MAFLD.We will discuss the Chinese and Western medicine treatment and countermeasures for MAFLD.Key Words:Metabolic associated fatty liver disease；fatty liver；Pi-dan；Gao Zhuo disease；treatment strategy2020年5月，国际专家小组发布了《代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的诊断和管理共识》，提出采用MAFLD 取代原有命名“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”的立场声明⑷，共识确定了更适用于临床情境且简便的诊断评估标准，即提示在脂肪肝的基础上，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可定义为MAFLD,并将血压、血脂、血糖受损、胰岛素抵抗和超敏C反应蛋白等纳入代谢功能障碍范围，进一步从临床实践出发，关注肝外合并的代谢相关问题。
苦荞醋饮的安全性初步研究张昕1，王晨尧1，司霞1，朱瑞芳1，2，曹妍3，冯耀清1，韩世范1，2*1.山西医科大学护理学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院；3.山西医学期刊社有限责任公司Preliminary study on safety of tartary buckwheat vinegar drinkZHANG Xin, WANG Chenyao, SI Xia, ZHU Ruifang, CAO Yan, FENG Yaoqing, HAN Shifan Nursing College of Shanxi Medical University, Shanxi 030001 ChinaCorresponding Author HANShifan,E⁃mail:*******************.cnAbstract Objective：To study whether buckwheat vinegar drink fermented from buckwheat for both medicine and food has acute oral toxicity and subacute oral toxicity，to provide animal test basis for safe food.Methods：In the acute oral toxicity test，the dose group was given 100 times of the recommended intake of the Tartary buckwheat vinegar drink by intragastric administration at a volume of 20 mL/kg，and the control group was given distilled water by gavage.The mice were observed for 14 days after gavage.To record the data on general observation，body weight changes，gross anatomical examination results，and organ coefficients data of the mice.In the 28⁃day oral toxicity test，the high，medium，and low dose groups were respectively given 100 times，50 times，25 times of the recommended intake of the Tartary buckwheat vinegar drink by intragastric administration at a volume of 10 mL/kg for 28 days continuously，and the control group was given distilled water by gavage.During the experiment，the general observation，body weight change，food intake，and food utilization rate of each group were recorded.At the end of the experiment，hematology examination，blood biochemical examination，gross anatomy examination，organ coefficient measurement，and histopathological examination were performed.Results：The mice did not appear symptoms of poisoning，and no pared with the control group，there was no significant difference in the body weights and organ coefficients of major organs of the mice in the dose group （P>0.05）.The rats did not appear symptoms of poisoning，and no death.The WBC of female rats in the low⁃dose group and the absolute weight of the spleen of male rats in the middle⁃dose group were significantly different from those in the control group （P<0.05）， but they were all within the normal range，so they had no clinical significance.There was no significant difference in other indicators compared with the control group （P>0.05）.Conclusion：This study proves that the Tartary buckwheat vinegar drink has no acute oral toxicity and subacute oral toxicity，and it is a safe and non⁃toxic food.Keywords tartary buckwheat vinegar drink； acute oral toxicity test； 28⁃day oral toxicity test； safety； medicinal and edible substance摘要目的:研究药食两用物质苦荞发酵而成的苦荞醋饮有无急性经口毒性和亚急性经口毒性，为安全的食品提供动物实验依据。
DOI：10.19368/ki.2096-1782.2023.14.055肝功能与血脂血清学指标水平检验在脂肪肝中的应用价值分析赵祥雷，江菊青，林立群南京市溧水区中医院/扬州大学医学院附属医院检验科，江苏南京211200 [摘要]目的研究分析肝功能与血脂血清学指标水平检验在脂肪肝中的应用价值。
方法选取2020年9月—2022年9月期间南京市溧水区中医院收治的脂肪肝患者80例设为研究组，按照脂肪肝严重程度分为轻度组（n=30）、中度组（n=30）、重度组（n=20），选取同期进行体检的健康者80例设为对照组。
对各组受检者的肝功能、血脂血清学指标进行检测与比较，分析肝功能与血脂血清学指标与脂肪肝严重程度的相关性。
结果研究组丙氨酸转氨酶水平（67.33±5.82）U/L、天冬氨酸转氨酶水平（66.49±5.88）U/L，高于对照组，差异有统计学意义（t=68.032、68.903，P<0.05）。
研究组总胆固醇、三酰甘油水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
重度组、中度组、轻度组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、三酰甘油水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、三酰甘油水平与脂肪肝严重程度呈正相关（r=0.91、0.94、0.92、0.90，P<0.05）。
结论肝功能与血脂血清学指标水平检验在脂肪肝中的应用价值非常高，可在一定程度上反映患者病情严重程度，为其治疗提供了可靠的指导依据。
[关键词]脂肪肝；肝功能；血脂；血清学指标[中图分类号]R446 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）07(b)-0055-04Analysis of the Application Value of Liver Function and Blood Lipid Sero⁃logical Index Level Testing in Fatty Liver DiseaseZHAO Xianglei, JIANG Juqing, LIN LiqunDepartment of Laboratory Medicine, Nanjing Lishui District Hospital of Traditional Chinese Medicine/Affiliated Hospi‐tal of Yangzhou University School of Medicine, Nanjing, Jiangsu Province, 211200 China[Abstract] Objective To study and analyze the application value of liver function and blood lipid serological index levels in fatty liver disease. Methods 80 patients with fatty liver admitted to the Hospital of Traditional Chinese Medi‐cine in Lishui District, Nanjing from September 2020 to September 2022 were selected as the research group. Accord‐ing to the severity of fatty liver, the patients were divided into mild group (n=30), moderate group (n=30), and severe group (n=20). 80 healthy subjects who underwent physical examination during the same period were selected as the control group. The liver function and blood lipid serological indicators of subjects in each group were detected and compared. The correlation between liver function and serum lipid index and the severity of fatty liver was analyzed.Results The levels of alanine aminotransferase ( 67.33±5.82 ) U/L and aspartate aminotransferase ( 66.49±5.88 )U/L in the study group were higher than those in the control group, and the difference was statistically significant (t= 68.032, 68.903, P<0.05 ). The levels of total cholesterol and triglyceride in the study group were higher than those in the control group, and the difference was statistically significant ( P<0.05 ). There was statistically significant differ‐ence in alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total cholesterol and triglyceride levels among severe group, moderate group and mild group ( P<0.05 ). The levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, [作者简介] 赵祥雷（1984-），男，本科，主管检验师，研究方向为检验生化。
∗基金项目:山东省中医药科研研究项目(编号:2020Q063)作者单位:261042山东省烟台市滨州医学院附属烟台医院检验科(蔡欣);血液内科(辛春红);肝胆胰脾外科(牛洪凯);烟台市中医医院检验科(兰春祥)第一作者:蔡欣,女,35岁,医学硕士,主管检验师㊂E-mail:li-uhuikk1977@通讯作者:兰春祥,E-mail:1256447326@ ㊃非酒精性脂肪性肝病㊃代谢相关脂肪性肝病患者血清HIF-1α、Chemerin和脂联素水平变化及临床意义探讨∗蔡欣,辛春红,牛洪凯,兰春祥㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀分析代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患者血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)㊁Chemerin和脂联素(ADPN)水平变化及其临床意义㊂方法㊀2020年3月~2022年10月我院诊治的MAFLD患者86例和同期经年龄和性别匹配的健康体检者43例,应用超声检查评估肝脂肪变程度,采用ELISA法检测血清HIF-1α㊁Chemerin和ADPN水平,应用受试者工作特征曲线下面积(AUC)分析血清指标评估MAFLD患者肝重度脂肪变的效能㊂结果㊀MAFLD组血清HIF-1α和Chemerin水平分别为(16.6ʃ3.1)μg/L和(92.7ʃ8.9)μg/L,均显著高于对照组ʌ分别为(9.2ʃ2.1)μg/L和(60.4ʃ9.5)μg/L,均P<0.05ɔ,而血清ADPN水平为(15.1ʃ3.8)mg/L,显著低于对照组ʌ(25.4ʃ6.2)mg/L,P<0.05ɔ;35例重度脂肪变MAFLD患者血清HIF-1α和Chemerin水平分别为(19.9ʃ3.7)μg/L和(107.9ʃ10.5)μg/L,显著高于29例中度脂肪变患者ʌ分别为(16.3ʃ1.9)μg/L和(92.9ʃ8.7)μg/L,P<0.05ɔ或22例轻度脂肪变患者ʌ分别为(10.5ʃ1.8)μg/L和(84.0ʃ8.3)μg/L,P<0.05ɔ,而血清ADPN水平为(12.3ʃ2.8)mg/L,显著低于中度脂肪变患者ʌ(16.4ʃ4.8)mg/L,P<0.05ɔ或轻度脂肪变患者ʌ(24.2ʃ4.2)mg/L,P<0.05ɔ;多因素Logistic回归分析显示,空腹血糖㊁甘油三酯㊁总胆固醇㊁低密度脂蛋白胆固醇㊁HIF-1α和Chemerin高水平及ADPN低水平是MAFLD患者发生肝重度脂肪变的独立危险因素(P<0.05);联合应用血清HIF-1α㊁Chemerin和ADPN水平评估肝重度脂肪变的AUC为0.920,显著高于三项指标单一评估的0.846㊁0.742和0.795(P<0.05)㊂结论㊀MAFLD患者存在血清HIF-1α和Chemerin升高及ADPN水平下降,且三者变化与肝脂肪变程度相关,其临床意义值得进一步探究㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀代谢相关脂肪性肝病;缺氧诱导因子-1α;Chemerin;脂联素;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.013㊀㊀Changes of serum HIF-1α,Chemerin and adiponectin levels in patients with metabolic-associated fatty liver diseases㊀Cai Xin,Xin Chunhong,Niu Hongkai,et al.Clinical Laboratory,Yantai Hospital Affiliated to Binzhou Medical College,Yantai 261042,Shandong Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to explore the changes of serum hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α),chemerin and adiponectin(ADPN)levels in patients with metabolic-associated fatty liver diseases(MAFLD).Methods㊀86patients with MAFLD and43healthy individuals at physical healthy examination matched by age and gender were consecutively encountered in our hospital between March2020and October2022.Serum levels of HIF-1α,Chemerin and ADPN were detected by ELISA,and the hepatic steatosis was evaluated by ultrasonography.The area under the receiver operating characteristic curve (AUC)was applied to analyze the diagnostic performance of serum indicators on severe steatosis in patients with MAFLD.Results ㊀Serum HIF-1αand chemerin levels in patients with MAFLD were(16.6ʃ3.1)μg/L and(92.7ʃ8.9)μg/L,both significantly higher than[(9.2ʃ2.1)μg/L and(60.4ʃ9.5)μg/L,P<0.05]in the control,while serum ADPN level was(15.1ʃ3.8)mg/L, significantly lower than[(25.4ʃ6.2)mg/L,P<0.05]in the control;serum HIF-1αand chemerin levels in35patients with severe hepatic steatosis were(19.9ʃ3.7)μg/L and(107.9ʃ10.5)μg/L,both significantly higher than[(16.3ʃ1.9)μg/L and (92.9ʃ8.7)μg/L,P<0.05]in29patients with moderate liver steatosis or[(10.5ʃ1.8)μg/L and(84.0ʃ8.3)μg/L,P<0.05]in22patients with mild steatosis,while serum ADPNlevel was(12.3ʃ2.8)mg/L,much lower than[(16.4ʃ4.8)mg/L,P<0.05]in patients with moderate steatosis or[(24.2ʃ4.2)mg/L,P<0.05]in patients with mild steatosis;themultivariate Logistic regression analysis showed that the fastingblood glucose,triglyceride,total cholesterol,low-densitylipoprotein cholesterol,HIF-1αand chemerin and low level ofADPN were the independent risk factors for severe steatosis inpatients with MAFLD(P<0.05);the AUC was0.920by the combination of serum HIF-1α,chemerin and ADPN levels in predicting severe steatosis in patients with MAFLD,much larger than0.846,0.742and0.795(P<0.05)by the three parameter alone.Conclusion㊀Serum HIF-1αand chemerin levels increase,while serum ADPN level decrease in patients with MAFLD,and the changes of the above three parameters are related to the steatosis degree in patients with MAFLD,and their clinical implications are worthy of further investigation.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Metabolic-associated fatty liver disease;Hypoxia-inducible factor-1α;Chemerin;Adiponectin;Diagnosis㊀㊀代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction as-sociated fatty liver diseases,MAFLD)既往被称为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD),2020年亚太肝病学会将其更名为MAFLD,其疾病谱包括非酒精性脂肪肝㊁非酒精性脂肪性肝炎及其相关的肝纤维化和肝硬化等[1]㊂近年来,随着大众生活方式和饮食结构的改变,如久坐不动㊁高脂饮食等,糖尿病㊁肥胖及其代谢功能障碍人群增多,MAFLD患病率逐年升高,已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一[2]㊂早诊断并及时采取有效防治措施是延缓MAFLD病情进展㊁改善患者预后的重要方法,但MAFLD发病机制尚未完全阐明,临床仍缺乏积极有效的治疗手段㊂因此,分析影响MAFLD 疾病进展的相关因素,探究治疗的新方向,已成为国内外学者研究的热点[3,4]㊂脂肪负荷过重使MAFLD 患者肝细胞肿胀,引起肝窦变形及微循环障碍,血流减慢,局部组织缺氧,而缺氧是脂肪组织功能障碍的关键因素,可诱导脂肪纤维化及肝脏脂肪代谢异常,加剧MAFLD进展㊂缺氧也是MAFLD发生㊁发展的风险因素[5]㊂缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor1α,HIF-1α)是细胞及组织缺氧标志㊂近年研究发现[6],HIF-1α可通过上调血管内皮生长因子和血管生成素-2表达,促进肝纤维化发展,诱导肝细胞癌变㊂脂联素(adiponectin,ADPN)为脂肪细胞特异性分泌蛋白,具有抗炎作用,还可增强肝脏对胰岛素的敏感性,延缓脂肪性肝炎进程,可能是MAFLD 疾病进展的保护因子[7]㊂另外,Chemerin是一种新发现的脂肪因子,与机体血脂㊁血压㊁胰岛素抵抗等均存在相关性,参与代谢功能障碍的发生㊂近年研究指出[8],Chemerin可能通过调节脂代谢㊁炎症和胰岛素等通路,参与MAFLD的发病过程㊂本研究检测了MAFLD患者血清HIF-1α㊁Chemerin和ADPN水平变化,现将结果报道如下㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2020年3月~2022年10月我院诊治的MAFLD患者86例,男性52例,女性34例;年龄为30~63岁,平均年龄为(38.6ʃ6.9)岁㊂符合2020年亚太肝病学会更新的MAFLD诊断标准[9]:基于血生化㊁影像学检查,同时符合⑴超重/肥胖;⑵Ⅱ型糖尿病;⑶代谢功能障碍㊂3项中任一项阳性,支持诊断㊂排除标准:⑴既往有肝脏㊁脾脏或胆道手术史;⑵合并病毒性肝炎;⑶合并自身免疫性㊁酒精性肝病或药物性肝损害;⑷合并甲状腺功能亢进或减退症㊁血液系统疾病㊁心肺功能不全㊁恶性肿瘤;⑸妊娠或哺乳期女性;⑹入组前1个月内应用过非甾体类抗炎药物㊂另选择同期经年龄和性别匹配的健康体检者43例作为对照组,男性26例,女性17例;年龄为30~62岁,平均年龄为(38.2ʃ6.5)岁㊂本研究获得我院医学伦理委员会审核㊁批准㊂1.2肝脏脂肪变程度判断㊀使用日本佳能Aplio i900彩色多普勒超声诊断仪(探头频率为1~8MHz)探测肝脏,参考‘非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)“[9]将肝脏脂肪变程度分为轻度(肝实质回声密集增强,肝内管道结构及膈肌清晰可见)㊁中度(肝脏形态饱满,近场回声增强,远场回声稍衰减,光点密集,肝内管道结构显示不清,膈肌回声中断)和重度(肝脏增大,近场回声明显增强,远场回声明显衰减,肝内管道结构和膈肌不可见)㊂1.3实验室指标检测㊀使用日本奥林巴斯株式会社提供的全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)和其他血生化指标;采用ELISA 法检测血清HIF-1α㊁Chemerin和ADPN水平(武汉新启迪生物科技有限公司)㊂1.4统计学方法㊀应用R4.1.2软件进行统计学分析㊂对计量资料先行Shapiro-Wilk检验,判断是否服从正态分布㊂对符合正态分布者,以(xʃs)表示,采用t检验㊂应用Logistic回归分析影响MAFLD患者发生重度肝脂肪变的危险因素,并建立受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,以曲线下面积(areas under curve,AUC)分析血清指标评估MAFLD患者重度肝脂肪变的效能㊂可信区间为95%,所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组血糖和血脂水平比较㊀MAFLD组FPG㊁血清TG㊁TC和LDL-C水平显著高于对照组(P<0.05,表1)㊂表1㊀两组血糖和血脂水平(x ʃs )比较例数FPG(mmol /L)TG(mmol /L)TC(mmol /L)LDL -C(mmol /L)HDL -C(mmol /L)MAFLD 86 5.8ʃ0.9① 2.9ʃ0.4① 5.6ʃ0.8① 3.4ʃ0.6① 1.1ʃ0.3对照组435.0ʃ0.81.6ʃ0.34.3ʃ0.82.7ʃ0.51.2ʃ0.3㊀㊀与对照组比,①P <0.052.2两组血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 水平比较㊀MAFLD 组血清HIF -1α和Chemerin 水平显著高于对照组,而血清ADPN 水平显著低于对照组(P <0.05,表2)㊂表2㊀两组血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 水平(x ʃs )比较例数HIF -1α(μg /L)Chemerin (μg /L)ADPN(mg /L)MAFLD 8616.6ʃ3.1①92.7ʃ8.9①15.1ʃ3.8①对照组439.2ʃ2.160.4ʃ9.525.4ʃ6.2㊀㊀与对照组比,①P <0.052.3不同肝脂肪变的MAFLD 患者血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 水平比较㊀重度肝脂肪变的MAFLD 患者血清HIF -1α和Chemerin 水平显著高于中度或轻度脂肪变患者,而血清ADPN 水平显著低于中度肝脂肪变或轻度肝脂肪变患者(P <0.05,表3)㊂表3㊀不同脂肪变患者血清HIF -1α㊁Chemerin和ADPN 水平(x ʃs )比较肝脂肪变例数HIF -1α(μg /L)Chemerin (μg /L)ADPN(mg /L)轻度2210.5ʃ1.884.0ʃ8.324.2ʃ4.2中度2916.3ʃ3.9①92.9ʃ8.7①16.4ʃ4.8①重度3519.9ʃ3.7①②107.9ʃ10.5①②12.3ʃ2.8①②㊀㊀与轻度组比,①P <0.05;与中度组比,②P <0.052.4影响MAFLD 患者肝脂肪变程度的多因素Logistic 回归分析㊀经Logistic 回归分析显示,血清FPG㊁TG㊁TC㊁LDL -C㊁HIF -1α和Chemerin 高水平及血清ADPN 低水平是影响MAFLD 患者肝重度脂肪变的独立危险因素(P <0.05,表4)㊂表4㊀影响MAFLD 患者肝脂肪变程度的Logistic 回归分析β值SE 值Wald x 2值OR 值95%CI P FPG 0.8210.2967.693 2.273 1.105~4.6760.006TG 0.7660.2777.647 2.151 1.033~4.4780.006TC 0.6390.267 5.728 1.895 1.012~4.4010.017LDL -C0.6120.259 5.583 1.844 1.009~4.3470.018HIF -1α0.8050.2758.569 2.237 1.118~4.4740.018Chemerin0.7530.2817.181 2.123 1.024~4.5110.007ADPN-0.8060.2897.7780.4470.155~0.8400.0052.5血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 评估MAFLD 患者肝重度脂肪变的效能情况㊀经ROC 曲线分析显示,联合应用血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 水平评估MAFLD 患者肝重度脂肪变的AUC 显著大于三项指标单一评估(P <0.05),其评估效能最高(表5㊁图1)㊂表5㊀血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 评估MAFLD 患者肝重度脂肪变的效能截断点AUC 95%CI 敏感度(%)特异度(%)P 值HIF -1α17.7μg /L 0.8460.754~0.93880.080.4<0.001Chemerin 93.0μg /L0.7420.632~0.85374.366.7<0.001ADPN15.8mg /L0.7950.703~0.88788.664.7<0.0013项联合-0.9200.862~0.97894.362.7<0.001图1㊀血清HIF -1α㊁Chemerin 和ADPN 评估MAFLD 患者肝重度脂肪变的效能3㊀讨论目前,MAFLD 发病机制尚在探索阶段,但普遍认为其主要与脂代谢紊乱㊁胰岛素抵抗和氧化应激反应有关[10]㊂MAFLD 患者胰岛素敏感性显著降低,导致其对糖脂代谢的调节作用减弱,造成血糖及血脂水平异常,而这种改变越明显,肝脏脂肪沉积就越重,肝损伤也进一步加剧[11]㊂Chemerin 作为本世纪初期发现的脂肪因子,与肥胖和代谢综合征发生机制密切相关,可募集单核细胞源性巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞聚集于炎症反应部位,调控局部炎症反应[12]㊂近年来有报道称[13],Chemerin可通过蛋白激酶B磷酸化及磷酸腺苷活化激酶活化,影响胰岛素敏感性,且能募集中性粒细胞和淋巴细胞聚集于肝内,加剧肝组织炎症反应,而作为胰岛素敏感性调节因子和炎症反应介质,参与MAFLD的发生和发展㊂Chemerin与疾病发生机制的相关报道主要集中在肥胖和代谢综合征[14],其是否通过影响胰岛素敏感性及肝内炎症反应,调控MAFLD的发生㊂健康人群血浆含有丰富的ADPN,而在代谢综合征㊁肥胖和糖尿病人群ADPN水平显著下降[15]㊂MAFLD患者肝组织和血浆ADPN水平均显著下降㊂ADPN可通过影响肝组织炎症反应,参与MAFLD的发生[16]㊂在慢性乙型肝炎合并MAFLD患者,肝脂肪变越严重者血清ADPN水平越低[17]㊂肝脂肪变不仅可引起肝细胞处于缺氧状态,脂肪沉积于肝组织也可导致肝脏对缺血缺氧的耐受性下降,更易发生肝损伤㊂据文献报道[18],MAFLD患者肝细胞处于缺氧状态,可诱导HIF-1α上调,激活转化生长因子β1和血管内皮生长因子信号通路,诱导血管新生,加速病情进展[19]㊂在小鼠模型实验发现,酒精性脂肪性肝病肝组织HIF-1α表达也显著上调,并通过调节炎症反应及氧化应激水平,参与肝损伤的发生㊂研究发现[20,21],缺氧诱导HIF-1α激活,使核因子κB亚基向核转运,诱导一系列炎症因子的分泌和释放,增强炎症反应㊂ʌ参考文献ɔ[1]Eslam M,Sanyal AJ,George J,et al.MAFLD:A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver dis-ease.Gastroenterology,2020,158(7):1999-2014. [2]包静文,朱宇莉,徐庆玥,等.超声声衰减成像评估代谢相关脂肪性肝病肝脂肪变程度的应用价值.中华超声影像学杂志, 2021,30(10):868-873.[3]夏巧云,鲁迪,张建民,等.MAFLD不同病变阶段动物模型中肠道菌群的多态性.中华肝脏病杂志,2021,29(11):1069-1076.[4]Subramanian P,Hampe J,Tacke F,et al.Fibrogenic pathways inmetabolic dysfunction associated fatty liver disease(MAFLD).Int J Mol Sci,2022,23(13):6996.[5]Sarkar S,Bhattacharya S,Alam MJ,et al.Hypoxia aggravates non-alcoholic fatty liver disease in presence of high fat choline deficient diet:A pilot study.Life Sci,2020,260(1):e118404. [6]孙建英,陈禧钰,王理,等.缺氧诱导因子-1α介导和调控肝癌相关血管生成因子的表达.中华肝脏病杂志,2020,28(11): 942-948.[7]Shabalala SC,Dludla PV,Mabasa L,et al.The effect of adiponec-tin in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)and the potential role of polyphenols in the modulation ofadiponectin signaling.Biomed Pharmacother,2020,131(12):e110785.[8]An X,Liu J,Li Y,et al.Chemerin/CMKLR1ameliorates nonalco-holic steatohepatitis by promoting autophagy and alleviating oxidative stress through the JAK2-STAT3pathway.Peptides,2021,135(1):e170422.[9]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版).实用肝脏病杂志,2018,21(2):177-186.[10]Cai GS,Su H,Zhang J.Protective effect of probiotics in patientswith non-alcoholic fatty liver disease.Medicine(Baltimore), 2020,99(32):e21464.[11]Taheri E,Pourhoseingholi MA,Moslem A,et al.The triglyceride-glucose index as a clinical useful marker for metabolic associated fatty liver disease(MAFLD):a population-based study among Ira-nian adults.J Diabetes Metab Disord,2022,21(1):97-107.[12]Tan SK,Mahmud I,Fontanesi F,et al.Obesity-dependent adipo-kine chemerin suppresses fatty acid oxidation to confer ferroptosis re-sistance.Cancer Discov,2021,11(8):2072-2093. [13]Simeone PG,Costantino S,Tripaldi R,et al.Baseline interleu-kin1beta expression in peripheral blood monocytes predicts the extent of weight loss and nonalcoholic fatty liver improvement in obese subjects with prediabetes or type2diabetes.Eur Heart J, 2020,41(2):3033.[14]Barbe A,Mellouk N,RaméC,et al.A grape seed extract maternaldietary supplementation in reproductive hens reduces oxidative stress associated to modulation of plasma and tissue adipokines expression and improves viability of offsprings.PLoS ONE,2020,15(4):e0231131.[15]胡红琳,刘瑞侠,孙蓉,等.脂联素与2型糖尿病乳腺癌发生的相关性及其机制研究.中华糖尿病杂志,2021,13(2):162-168.[16]Mavilia MG,Wu GY.Liver and serum adiponectin levels in non-alcoholic fatty liver disease.J Dig Dis,2021,22(4):214-221.[17]徐亮,钟燕,苏淑婷,等.反应性氧化物㊁脂联素在慢性乙型肝炎病毒感染合并非酒精性脂肪性肝病中的研究.中华肝脏病杂志,2020,28(3):247-253.[18]Alshebli M,Moya EA,Breen EC,et al.Hepatocyte HIF and inter-mittent hypoxia independently increase liver fibrosis in a mouse model of nonalcoholic fatty liver disease.FASEB J,2020,34 (S1):11.[19]Wang Z,Li B,Jiang H,et al.IL-8exacerbates alcohol-inducedfatty liver disease via the Akt/HIF-1αpathway in human IL-8-ex-pressing mice.Cytokine,2021,138(1):e155402. [20]Chang SN,Dey DK,Oh ST,et al.Phorbol12-myristate13-acetate induced toxicity study and the role of tangeretin in abrogating HIF-1α-NF-κB crosstalk in vitro and in vivo.Int J Mol Sci, 2020,21(23):9261-9282.[21]He Y,Yang W,Gan L,et al.Silencing HIF-1αaggravates non-alcoholic fatty liver disease in vitro through inhibiting PPAR-α/ ANGPTL4singling pathway.Gastroenterol Hepatol,2021,44(5): 355-365.(收稿:2022-12-18)(本文编辑:刘波)。
㊃综述㊃基金项目:甘肃省级自然科学基金赞助项目基于肠道菌群探究膳食结构对非酒精性脂肪性肝病风险分级的影响(21J R 7R A 629)通信作者:魏小果,E m a i l :1322273042@q q.c o m 肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展杨小雄1,杨 帆2,魏小果2(1.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院干部消化科,甘肃兰州730000) 摘 要:代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e rd i s e a s e ,MA F L D )的特征是肝细胞发生脂肪变性的同时合并任何一种代谢性疾病,如超重或肥胖㊁2型糖尿病㊁代谢功能障碍等㊂MA F L D 患病率随着肥胖㊁2型糖尿病等代谢性疾病的流行而增加㊂肠-肝轴于1998年被首次提出,被认为是维持肝脏代谢和肠道内环境稳态的关键,最近的研究发现它在MA F L D 的致病过程中起到重要作用㊂此外,肠道微生物群作为一个 虚拟的器官 ,对维持肠-肝轴的稳态也具有重要的意义㊂因此,我们将从肠-微生物群-肝轴这一角度出发,探讨三者间的相互作用与MA F L D 的相关性,从而为MA F L D 的预防控制㊁早期诊断及治疗等提供一定的参考价值㊂关键词:代谢相关脂肪性肝病;肠-微生物群-肝轴;胃肠道微生物组;治疗中图分类号:R 575.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0559-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.015 非酒精性脂肪性肝病(n o n -a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e ,N A F L D )是指除外酒精和其他明确肝损害因素的,以肝脏脂肪变性为特征的病理综合征,其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变㊁非酒精性脂肪性肝炎㊁肝硬化和肝细胞癌㊂目前关于N A F L D 患者过量饮酒的定义尚不明确,2020年经亚太肝病学会研究决定将N A F L D 重命名为代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e r d i s e a s e ,MA F L D )[1]㊂关于MA F L D 发病机制尚不明确,目前比较认可的是多重打击学说,即胰岛素抵抗㊁线粒体功能障碍㊁氧化应激㊁肠道菌群失调等多种因素共同作用于遗传易感者㊂主要表现为当机体能量摄入和消耗间出现不平衡时,会使各组织产生胰岛素抵抗和肠道微生物群的改变,进而加速肝脏中的脂肪堆积,导致肝细胞损伤㊁肝脏炎症㊁纤维化和癌变等㊂据统计,MA F L D 的患病率已累及全球约25%的人口[2]㊂研究发现,肠-肝轴紊乱㊁肠道微生物群失调与MA F L D 发病密切相关,包括肠黏膜屏障破坏㊁肠道细菌移位㊁胆汁酸(b i l e a c i d s ,B A s)代谢紊乱㊁肝脏炎性反应等[3]㊂因此,本文基于肠-肝轴,对肠-微生物群-肝轴在MA F L D 患者的发病机制及疾病防治中的重要作用展开综述㊂1 肠-微生物群-肝轴基本概念肠-肝轴是指肠道和肝脏之间的一条经胆管㊁门静脉和体循环进行双向交流的通路㊂肝脏可将B A s 和许多生物活性介质通过门静脉释放体循环中,或通过胆道与肠道相通[4]㊂同时肠道将消化吸收的营养物质㊁肠道细菌及其产物㊁内毒素和炎性介质等多种肠源性因子通过门静脉系统转移到肝脏㊂近年来,随着对肠道微生物群的不断深入研究发现,肠道微生物群作为一个新的概念,被当作一个 虚拟的代谢器官 ,与肠-肝轴有着密切的联系,二者共同参与机体的多项病理生理过程,其结构和功能的稳定对维持肠道和肝脏的正常功能至关重要[5]㊂肠-微生物群-肝轴失衡引起MA F L D ,主要表现为微生物群落之间的不平衡㊁肠道与宿主之间共生关系的破坏,以及肠道通透性增加和肝脏炎症的发生等[6]㊂因此,在肠道㊁微生物群和肝脏之间建立稳定的联系是很有必要的,维持肠道内稳态及肝脏代谢的平衡,可防止肠道通透性的增加㊁微生物及其产物的易位,从而延缓MA F L D 的进展㊂2 肠-微生物群-肝轴与M A F L D 的相关性肝损害2.1 肠-微生物群-肝轴与肠道屏障功能的变化肠道屏障主要包括物理屏障㊁生化屏障和免疫屏障,是机体外环境和宿主内部环境之间的界面[4]㊂而肠道微生物群在维持上皮屏障完整性方面具有重要意义,肠道屏障中的一种或多种成分的分解会破坏其完整性,导致肠道通透性增加㊂促使肠道通透性增加的主要驱动因素包括肠道炎症和微生物群失调[7],这与高脂肪饮食㊁长期饮酒㊁长期使用抗生素[8],以及免疫介导的炎症性疾病[9],如MA F L D ㊁炎症性肠病等有关㊂在MA F L D 中,肠道微生物群失调和肠道通透性增加导致微生物及其产物易位,主要包括由细胞壁成分脂多糖和细菌D N A 等组成的㊃955㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病原体相关分子模式,它们通过门静脉系统转移到肝脏后,可特异性与肝K u p f f e r细胞和星状细胞上的模式识别受体相结合从而诱导局部炎症,最终导致肝脏炎症和损伤,同时促进肝脏纤维化的发生[10]㊂因此,由微生物群代谢产物介导的炎症细胞因子的表达以及肝脏炎症反应与MA F L D的发生发展密切相关[11],所以维持肠道屏障的完整性,减少微生物群及其代谢产物易位对于MA F L D的诊治具有重要的意义㊂2.2肠道微生物群代谢产物的变化2.2.1胆碱和胆碱相关代谢物胆碱主要从饮食中获得,肝脏也可少量产生㊂临床研究已证实,胆碱是人体所必需的营养素,它的缺乏是导致机体发生MA F L D的主要原因,因为胆碱在维持肝功能的同时参与机体的新陈代谢[12]㊂其中磷脂酰胆碱通过促进极低密度脂蛋白(v e r y l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, V L D L)从肝脏中排泄和胆盐的溶解㊁分泌,从而减少甘油三酯在肝脏中积累及肝脏脂肪变性的发生[13-15]㊂研究表明,异常V L D L介导的甘油三酯分泌是MA F L D发生的主要机制[16]㊂因此,肝细胞中V L D L排泄的减少可降低体内的胆碱水平从而导致MA F L D的发生[17]㊂另外,胆碱在肠道细菌相关酶的作用下转化为三甲胺,经门静脉循环到达肝脏后转化为氧化三甲胺,大量氧化三甲胺的产生导致机体产生的磷脂酰胆碱水平降低,加剧甘油三酯在肝脏中的累积,导致MA F L D等肝损伤相关性疾病的发生[18]㊂2.2.2 B A s B A s是以肝细胞中的胆固醇为原料合成的两亲性类固醇分子,经肠道细菌相关酶代谢,对于维持肠道微生物群稳态㊁脂质代谢㊁胰岛素敏感性和机体固有免疫至关重要,在肠-微生物群-肝轴的调节中发挥了重要的作用㊂当B A s通过十二指肠到达小肠时,可结合胆道中的其他成分促进甘油三脂㊁胆固醇和脂溶性维生素等的乳化和吸收,大约95%的B A s在回肠末端被重吸收并运回肝脏,其余5%被肠道微生物群分解形成次级B A s,经被动运输进入门静脉循环最后到达肝脏,肝脏回收B A s并将其分泌到胆道,完成B A s的 肝肠循环 [19]㊂B A s除了具有维持肠上皮屏障完整性从而防止肠道细菌过度生长的抗菌特性,还可与相应受体结合,如法尼醇X受体(f a r n e s o i dXr e c e p t o r,F X R)和G蛋白偶联受体(g-p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r,G P C R),作为信号分子来调节糖脂代谢和能量稳态[20]㊂B A s与肠细胞中表达的F X R结合,促进成纤维细胞生长因子19的转录,成纤维细胞生长因子19通过门静脉到达肝脏,抑制肝细胞中胆固醇转化为B A s的限速酶(胆固醇7α羟化酶)的表达,从而导致肝细胞内胆固醇和血清低密度脂蛋白水平升高,形成调节B A s产生的反馈系统[21-22]㊂当B A s代谢紊乱则无法抑制肠道细菌的过度生长,从而加重肝脏的炎症免疫反应,最终导致肝脏的脂肪变性向炎症和纤维化方向进展㊂虽然B A s激活受体被视为治疗代谢紊乱性疾病的潜在治疗靶点,但具体机制尚不清楚[23]㊂肠道微生物群与肠-肝轴通过复杂的相互作用及严格的调控机制维持B A s代谢的平衡,但二者在体内如何相互影响及其在MA F L D致病过程中的具体机制尚不明确,可能与F X R的激活有关,仍需进一步探索㊂2.2.3短链脂肪酸(s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d,S C F A) S C F A是饮食与肠道微生物群间相互作用的产物,是宿主的主要能量来源,可通过调节肠上皮细胞的增殖㊁分化以及内分泌等功能,从而影响肠道运动,加强肠道屏障功能和宿主代谢㊂目前关于肠道微生物群与MA F L D之间的研究多涉及肠道产生的S C F A的变化,最常见的如丙酸盐和丁酸盐[24]㊂丙酸盐可与G P C R43结合,维持机体的免疫防御系统[25]㊂丁酸盐具有双重作用,又称 丁酸盐悖论 ,它既可诱导结肠细胞增殖,影响结肠上皮再生,从而调节肠道屏障的完整性,也可通过调节肠内神经元直接影响肠道运动[26-27]㊂最新研究发现,循环中S C F A 的增加与脂肪细胞脂解增加和脂肪生成的减少有关[28],如单独使用丙酸盐可减少肝脏脂肪的增加[29]㊂S C F A通过与游离脂肪酸受体2结合从而抑制胰岛素刺激脂肪细胞的脂质积累,导致脂肪细胞的敏感性增高,从而减少脂肪细胞的炎症浸润[30]㊂S C F A也可特异性结合在脂肪组织和肝脏中表达G P C R,如G P C R41和G P C R43,从而抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导,减少脂肪组织中的脂肪堆积并促进其他组织中的糖脂代谢[31]㊂S C F A通过作用于肠道,促进肠L细胞分泌更多的胰高血糖素样肽-1,从而诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,改善胰岛素抵抗及全身葡萄糖代谢,降低肝脏脂质堆积的风险,并改善全身慢性炎症[32]㊂另外,S C F A除了可上调紧密连接蛋白的表达,还可加速紧密连接的形成,从而阻止细菌或其细胞壁成分的易位,降低肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢性疾病的炎症级联反应[33]㊂综上,肠道微生物群失调促使肠道S C F A含量进一步减少,从而加速代谢相关性疾病的进展㊂然而有研究发现,大量S C F A的产生加速机体从食物残渣中吸收更多的能量,导致肥胖的发生[34]㊂关于大量S C F A的产生对于MA F L D的预后是否有益,目前㊃065㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.尚无定论㊂2.2.4乙醇乙醇在肠道表达的酒精代谢酶如醇脱氢酶㊁醛脱氢酶等的作用下,代谢为乙醛及乙酸盐,肝脏可通过调节乙醇代谢途径影响机体乙醇的循环水平[35]㊂大多数MA F L D患者伴有内源性乙醇及其代谢物如乙醛和乙酸盐循环水平的增加,这些代谢物独立地与肝损伤性疾病有关[36]㊂其中乙醛除了与肠道屏障的破坏及微生物产物易位有关,还与下调肠道中抗菌肽的表达有关[37],从而引发全身炎症和适应性宿主免疫反应,加速代谢相关性疾病的进展[38]㊂乙酸在MA F L D中具有刺激和抑制食欲的双重作用,但二者如何在体内保持动态平衡及参与代谢性疾病的相关机制,我们目前尚不清楚㊂通过无菌小鼠的实验发现,乙醇代谢相关基因在肝脏中的表达增加,从而使肝脏脂肪变性加剧㊂因此推测肠道微生物群及其代谢产物乙醇等在MA F L D中的扮演重要角色[39]㊂3M A F L D基于肠-微生物群-肝轴的治疗3.1铁代谢及铁死亡抑制剂铁死亡是指铁过度积累和脂质过氧化,其特征是铁依赖性脂质过氧化引起的细胞程序性死亡的一种新形式㊂研究表明,铁超载在MA F L D患者中普遍存在,铁诱导的脂质过氧化是MA F L D的主要诱因之一[40]㊂在MA F L D 中,肝细胞中蓄积的大量脂质诱导肝细胞中的铁以细胞外囊泡的形式排出,然后进入邻近的肝星形细胞,最终使肝细胞缺铁和肝星状细胞铁超载㊂缺铁的肝细胞沿缺氧诱导因子-2α(h y p o x i ai n d u c i b l e f a c t o r s-2α,H I F-2α)-A T F4信号传导,增强肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂在肝星形细胞中,铁超载引起活性氧水平升高和氧化应激,从而促进铁死亡和肝纤维化的进程[41]㊂D a s等[42]通过小鼠实验发现,肠道微生物群可通过抑制H I F-2α的表达来限制铁的吸收㊂因为铁的吸收主要受H I F-2α的调节[43]㊂此外,肠道微生物群也可以通过抑制H I F2α-A T F4信号传导减轻肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂而铁超载会改变肠道微生物群多样性,使其抑制H I F2α的能力减弱㊂到目前为止,铁死亡在MA F L D中的作用尚未完全阐明㊂T o n g等[44]通过研究铁死亡抑制剂利普他汀-1在MA F L D小鼠模型中的治疗效果,发现利普他汀-1可降低MA F L D小鼠模型的肝脂肪变性㊁线粒体参与的氧化应激,减轻肝损伤和纤维化的程度㊂一些以铁死亡为靶标的药物,如索拉非尼㊁柳氮磺吡啶等也被广泛报道,这使得铁死亡可能成为治疗MA F L D的关键靶点[45]㊂这些证据表明,铁死亡在MA F L D的病理进展中起关键作用,抑制铁死亡可能有助于维持肠-微生物群-肝轴的稳定以及延缓MA F L D的进展㊂3.2微生态制剂肠道微生物群失衡和肠源性内毒素可改变肠道通透性,进而使肠源性内毒素通过肝肠循环吸收入血,最终导致肝脏炎症和MA F L D㊂益生菌㊁益生元及合生元等相互作用,共同参与肠道微生物群稳态的调节,为MA F L D提供了一个可能的治疗靶点㊂目前最常用的是传统益生菌,包括双歧杆菌属和乳酸杆菌属㊂周响等[46]通过临床研究发现,与对照组相比,加用益生菌辅助治疗2个月的MA F L D人群肝功能和炎症因子水平明显改善,肝脂肪变程度下降㊂这与钟明月等[47]的研究结果相一致,外源性补充益生菌可能起到辅助治疗MA F L D 的作用㊂荟萃分析发现,益生菌与谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶和谷氨酰转肽酶水平的降低密切相关,这表明益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群的组成和代谢对肝功能起保护作用[48]㊂在最近的小鼠实验中发现,人工益生菌如表达人A D H1B的益生菌,可减少肠道对酒精的吸收,减轻酒精引起的肝损害[49]㊂有关小鼠血清的非靶向代谢组学分析表明,罗伊乳杆菌作为一种肠道益生菌,可以显著增加肠道微生物衍生的代谢产物,如吲哚及其衍生物,从而调节c GM P/c AM P信号轴的作用途径,在减轻肝脏炎症㊁调节机体免疫和抑制肥胖方面发挥的重要作用[49]㊂此外,益生菌还可以通过产生S C F A来改善MA F L D[50]㊂最新研究发现,一类名为N G P s新型益生菌在治疗MA F L D方面显示出巨大的治疗潜力,但还需要大量的临床实验去证实[51]㊂3.3抗T细胞介导的免疫炎症反应目前,除了胰岛素抵抗㊁氧化应激和脂肪毒性等常见致病因素外,免疫细胞,特别是T细胞介导的免疫反应在MA F L D中的作用越来越受到重视㊂MA F L D和T 细胞介导的免疫反应之间的这种相互作用也与肝-肠免疫串扰和肠道微生物群失衡有关㊂临床试验表明,益生菌可减轻肠道C D8+T细胞对肝脏的影响,进而改善轻度㊁中度㊁重度MA F L D患者的肝脂肪变性[52]㊂动物实验中,益生菌表面的脂质抗原促进了小鼠肝脏自然杀伤细胞的增殖,进而改善小鼠肝脏脂质积累和胰岛素抵抗[53]㊂综上,说明通过T细胞介导的免疫反应调控肠道微生物群是治疗MA F L D 的潜在靶点㊂4小结与展望肠道微生物群参与机体多种生命活动,如肠道屏障的形成㊁糖脂代谢及全身抗炎免疫的调节㊂它不仅向邻近的器官和组织发出信号,而且向机体远㊃165㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.处的器官和组织发出信号,并干扰例如脑-肠轴㊁肝-肠轴以及宿主的免疫系统㊂宿主和肠道微生物群之间的共同代谢产物,如胆碱㊁B A s㊁S C F A㊁乙醇等的肝肠循环参与许多肠-肝轴疾病的发病机制,最典型的如MA F L D㊂因此,应用抗生素选择性地消耗不同的微生物群或使用铁死亡抑制剂㊁微生态制剂,甚至粪菌移植来调节肠道微生物群将可能成为预防和治疗MA F L D的潜在新靶点㊂肠道微生物群作为导致MA F L D患者肠道和肝脏损害的核心因素,试图通过肠-微生物群-肝轴的这样一个较为全面的概念,使我们对肠道微生物群在MA F L D患者肝损害致病过程中的重要作用有了新的认识,并为理解MA F L D的发病机制和防治措施提供新思路㊂参考文献:[1] E s l a m M,N e w s o m eP N,S a r i nS Ke t a l.An e wd e f i n i t i o n f o rm e t a b o l i c d y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e:A ni n t e r n a t i o n a le x p e r t c o n s e n s u s s t a t e m e n t[J].J H e p a t o l,2020,73(1):202-209.[2]薛芮,范建高.代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[J].临床肝胆病杂志,2020,36(6):1224-1227. [3] N e e l i sE,d eK o n i n g B,R i n g s E,e t a l.T h e g u tm i c r o b i o m e i np a t i e n t s w i t h i n t e s t i n a l f a i l u r e:C u r r e n t e v i d e n c e a n di m p l i c a t i o n s f o r c l i n i c a l p r a c t i c e[J].J P E NJP a r e n t e rE n t e r a lN u t r,2019,43(2):194-205.[4] M uQ,K i r b y J,R e i l l y C M,e ta l.L e a k yg u ta sad a n g e rs i g n a l f o r a u t o i mm u n e d i s e a s e s[J].F r o n t I mm u n o l,2017,8: 598.[5] W a n g R,T a n g R,L i B,e t a l.G u t m i c r o b i o m e,l i v e ri mm u n o l o g y,a n d l i v e r d i s e a s e s[J].C e l lM o l I mm u n o l,2021,18(1):4-17.[6] A r a bJ P,M a r t i n-M a t e o s R M,S h a h V H.G u t-l i v e r a x i s,c i r r h o s i sa nd p o r t a lh y pe r t e n s i o n:T h ec h i c k e na n dt h ee g g[J].H e p a t o l I n t,2018,12(S u p p l1):24-33.[7] C h o p y k D M,G r a k o u i A.C o n t r i b u t i o n o f t h e i n t e s t i n a lm i c r o b i o m e a n d g u t b a r r i e r t o h e p a t i c d i s o r d e r s[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2020,159(3):849-863.[8] Y o o n MY,Y o o n S S.D i s r u p t i o n o ft h e g u te c o s y s t e m b ya n t ib i o t ic s[J].Y o n s e iM ed J,2018,59(1):4-12.[9] F o r b e s J D,V a n D o m s e l a a r G,B e r n s t e i n C N.T h e g u tm i c r o b i o t ai ni mm u n e-m e d i a t e di n f l a mm a t o r y d i s e a s e s[J].F r o n tM i c r o b i o l,2016,7:1081.[10] H u a n g C,Z h o u Y,C h e n g J,e t a l.P a t t e r n r e c o g n i t i o nr e c e p t o r s i n t h e d e v e l o p m e n t o f n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s ea n d p r o g r e s s i o n t o h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a:A n e m e r g i n gt h e r a p e u t i c s t r a t e g y[J].F r o n t E n d o c r i n o l,2023,14: 1145392.[11] T o r r eP,M o t t a B M,S c i o r i o R,e ta l.I n f l a mm a t i o n a n df i b r og e n e s i s i n MA F L D:R o l eo f th eh e p a ti c i mm u n es y s t e m[J].F r o n tM e d(L a u s a n n e),2021,8:781567. [12] K a n s a k a r U,T r i m a r c o V,M o n e P,e t a l.C h o l i n es u p p l e m e n t s:A nu p d a t e[J].F r o n tE n d o c r i n o l(L a u s a n n e),2023,14:1148166.[13] Z h a n g L,X i o n g L,F a nL,e t a l.V a s c u l a r l i p i d o m i c s a n a l y s i sr e v e a l e s i n c r e a s e d l e v e l s o f p h o s p h o c h o l i n e a n d l y s o p h o s p h o c h o l i n e i na t h e r o s c l e r o t i c m i c e[J].N u t r M e t a b(L o n d),2023,20(1):1.[14] L i Z,A g e l l o n L B,V a n c e D E.P h o s p h a t i d y l c h o l i n eh o m e o s t a s i sa n dl i v e rf a i l u r e[J].J B i o lC h e m,2005,280(45):37798-37802.[15] M e h e d i n tMG,Z e i s e lS H.C h o l i n e'sr o l e i n m a i n t a i n i n g l i v e rf u n c t i o n:N e w e v i d e n c ef o re p ig e n e t i c m e ch a ni s m s[J].C u r rO p i nC l i nN u t rM e t a bC a r e,2013,16(3):339-345. [16] L i n H,W a n g L,L i u Z,e t a l.H e p a t i c M D M2c a u s e sm e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e b y b l o c k i n g t r i g l y c e r i d e-V L D Ls e c r e t i o nv i aa p o Bd e g r a d a t i o n[J].A d vS c i(W e i n h), 2022,9(20):e2200742.[17] H e e r e nJ,S c h e j a L.M e t a b o l i c-a s s o c i a t e df a t t y l i v e rd i s e a s ea n dl i p o p r o t e i n m e t ab o l i s m[J].M o l M e t a b,2021,50:101238.[18] L i X,H o n g J,W a n g Y,e t a l.T r i m e t h y l a m i n e-n-o x i d ep a t h w a y:A p o t e n t i a l t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o fMA F L D[J].F r o n tM o l B i o s c i,2021,8:733507.[19] C háv e z-T a l a v e r aO,T a i l l e u x A,L e f e b v r eP,e t a l.B i l ea c i dc o n t r o lo f m e t a b o l i s m a n di n f l a mm a t i o ni n o b e s i t y,t y p e2d i a be t e s,d y s l i p i d e m i a,a n d n o n a l c o h o l i cf a t t y l i v e r d i s e a s e[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2017,152(7):1679-1694.[20] C h i a n g J Y L,F e r r e l l J M.B i l ea c i dr e c e p t o r sF X Ra n dT G R5s i g n a l i n g i n f a t t y l i v e r d i s e a s e s a n d t h e r a p y[J].A mJP h y s i o lG a s t r o i n t e s tL i v e rP h y s i o l,2020,318(3):G554-573.[21] C a i J,R i m a lB,J i a n g C,e ta l.B i l ea c i d m e t a b o l i s m a n ds i g n a l i n g,t h e m i c r o b i o t a,a n d m e t a b o l i c d i s e a s e[J].P h a r m a c o lT h e r,2022,237:108238.[22] P a t e r n o s t r oR,T r a u n e rM.C u r r e n t t r e a t m e n t o f n o n-a l c o h o l i cf a t t y l i v e r d i s e a s e[J].J I n t e r n M e d,2022,292(2):190-204.[23] M a n t o v a n iA,D a l b e n iA.T r e a t m e n t s f o rN A F L D:S t a t eo fA r t[J].I n t JM o l S c i,2021,22(5):2350.[24]I l yésT,S i l a g h iC N,C r췍c i u n AM.D i e t-r e l a t e dc h a n g e so fs h o r t-c h a i nf a t t y a c i d si n b l o o d a n d f e c e si n o b e s i t y a n dm e t a b o l i c s y n d r o m e[J].B i o l o g y,2022,11(11):1556. [25] C a n i P D.H u m a n g u t m i c r o b i o m e:H o p e s,t h r e a t s a n dp r o m i s e s[J].G u t,2018,67(9):1716-1725. [26] L iM,R a j a n i C,Z h e n g X,e t a l.T h em i c r o b i a lm e t a b o l o m e i nm e t a b o l i c-a s s o c i a t e df a t t y l i v e rd i s e a s e[J].J G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,2022,37(1):15-23.[27] C h r i s t i a n s e nC B,G a b eM B N,S v e n d s e nB,e t a l.T h e i m p a c to f s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d so n G L P-1a n dP Y Ys e c r e t i o nf r o mt h e i s o l a t e d p e r f u s e d r a t c o l o n[J].A mJP h y s i o lG a s t r o i n t e s tL i v e rP h y s i o l,2018,315(1):G53-65.[28] M a y K S,d e nH a r t i g hL J.M o d u l a t i o n o f a d i p o c y t em e t a b o l i s mb y m ic r o b i a l s h o r t-c h a i nf a t t y a c id s[J].N u t r ie n t s,2021,13(10):3666.[29] C h a m b e r s E S,V i a r d o t A,P s i c h a s A,e t a l.E f f e c t s o ft a r g e t e dd e l i v e r y o f p r o p i o n a t e t o t h eh u m a nc o l o no na p p e t i t e r e g u l a t i o n,b o d y w e i g h t m a i n t e n a n c e a n d a d i p o s i t y i n㊃265㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.o v e r w e i g h t a d u l t s[J].G u t,2015,64(11):1744-1754. [30] A lM a h r i S,M a l i kS S,A l I b r a h i m M,e t a l.F r e e f a t t y a c i dr e c e p t o r s(F F A R s)i n a d i p o s e:P h y s i o l o g i c a l r o l e a n d t h e r a p e u t i c o u t l o o k[J].C e l l s,2022,11(4):750.[31] N a k a j i m aA,N a k a t a n i A,H a s e g a w a S,e t a l.T h e s h o r t c h a i nf a t t y a c i dr e c e p t o r G P R43r eg u l a t e si n f l a mm a t o r y s i g n a l si na d i p o s e t i s s u eM2-t y p em a c r o p h a g e s[J].P L o SO n e,2017,12(7):e0179696.[32] C o p p o l aS,A v a g l i a n oC,C a l i g n a n oA,e ta l.T h e p r o t e c t i v er o l eo fb u t y r a t ea g a i n s to b e s i t y a n d o b e s i t y-r e l a t e d d i s e a s e s[J].M o l e c u l e s,2021,26(3):682.[33] B e l c h e v aA,I r r a z a b a lT,R o b e r t s o nS J,e t a l.G u tm i c r o b i a lm e t a b o l i s m d r i v e s t r a n s f o r m a t i o n o f M S H2-d e f i c i e n t c o l o ne p i t h e l i a l c e l l s[J].C e l l,2014,158(2):288-299.[34] N e y L M,W i p p l i n g e r M,G r o s s m a n n M,e ta l.S h o r tc h a i nf a t t y a c i d s:K e y r eg u l a t o r so f th e l o c a l a n ds y s t e mi c i mm u n er e s p o n s e i ni n f l a mm a t o r y d i s e a s e sa n di n f e c t i o n s[J].O p e nB i o l,2023,13(3):230014.[35] C h e n P,M i y a m o t o Y,M a z a g o v a M,e t a l.M i c r o b i o t ap r o t e c t s m i c ea g a i n s ta c u t ea l c o h o l-i n d u c e dl i v e ri n j u r y[J].A l c o h o l C l i nE x p R e s,2015,39(12):2313-2323.[36] O hJ H,L e eJ H,C h o M S,e ta l.C h a r a c t e r i z a t i o n o f g u tm i c r o b i o m e i nK o r e a n p a t i e n t sw i t hm e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e[J].N u t r i e n t s,2021,13(3):1013.[37] K o n g L,C h e nJ,J iX,e ta l.A l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s ei n h i b i t e d t h e c o-e x p r e s s i o n o f F m o5a n dP P A Rαt o a c t i v a t e t h eN F-κBs i g n a l i n g p a t h w a y,t h e r e b y r e d u c i n g l i v e ri n j u r y v i ai n d u c i n gg u t m i c r o b i o t ad i s t u r b a n c e[J].J E x p C l i n C a n c e rR e s.,2021,40(1):18.[38] D a v i sB T4t h,V o i g tR M,S h a i k h M,e ta l.C R E B p r o t e i nm e d i a t e sa l c o h o l-i n d u c e d c i r c a d i a n d i s r u p t i o n a n d i n t e s t i n a l p e r m e a b i l i t y[J].A l c o h o l C l i nE x p R e s,2017,41(12):2007-2014.[39] K i m D H,J e o n g D,K a n g I B,e t a l.D u a l f u n c t i o n o fl a c t o b a c i l l u s k e f i r i D H5i n p r e v e n t i n g h i g h-f a t-d i e t-i n d u c e do b e s i t y:D i r e c tr e d u c t i o n o fc h o l e s t e r o la n d u p r e g u l a t i o n o f P P A R-αi na d i p o s e t i s s u e[J].M o lN u t rF o o dR e s,2017,61(11).[40] W uJ,W a n g Y,J i a n g R,e t a l.F e r r o p t o s i s i n l i v e rd i s e a s e:n e wi n s i g h t s i n t od i s e a s em e c h a n i s m s[J].C e l lD e a t hD i s c o v, 2021,7(1):276.[41] G a o H,J i n Z,B a n d y o p a d h y a y G,e t a l.A b e r r a n ti r o nd i s t r i b u t i o n v i a he p a t o c y t e-s t e l l a t e c e l l a x i s d r i v e s l i v e rl i p o g e n e s i s a n d f i b r o s i s[J].C e l lM e t a b,2022,34(8):1201-1213.[42] D a sN K,S c h w a r t zA J,B a r t h e l G,e t a l.M i c r o b i a lm e t a b o l i t es i g n a l i n g i sr e q u i r e df o rs y s t e m i ci r o nh o m e o s t a s i s[J].C e l lM e t a b,2020,31(1):115-130.[43] L i uS,G a oZ,H e W,e ta l.T h e g u tm i c r o b i o t a m e t a b o l i t eg l y c o c h e n o d e o x y c h o l a t e a c t i v a t e s T F R-A C S L4-m e d i a t e df e r r o p t o s i st o p r o m o t e t h e d e v e l o p m e n t o f e n v i r o n m e n t a lt o x i n-l i n k e d MA F L D[J].F r e eR a d i cB i o lM e d,2022,193(P t1):213-226.[44] T o n g J,L a n X T,Z h a n g Z,e t a l.F e r r o p t o s i si n h i b i t o rl i p r o x s t a t i n-1a l l e v i a t e s m e t a b o l i cd y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e df a t t y l i v e r d i s e a s e i nm i c e:P o t e n t i a l i n v o l v e m e n t o f P A N o p t o s i s[J].A c t aP h a r m a c o l S i n,2023,44(5):1014-1028.[45] Y a n g Y,C h e n J,G a oQ,e t a l.S t u d y o n t h e a t t e n u a t e d e f f e c to f g i n k g o l i d e B o n f e r r o p t o s i s i n h i g h f a t d i e t i n d u c e dn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e[J].T o x i c o l o g y,2020,445: 152599.[46]周响,韩宇.益生菌辅助治疗代谢相关脂肪性肝病的临床观察[J].中国微生态学杂志,2023,35(1):78-83. [47]钟明月,刘春妍,颜妍,等.乳双歧杆菌V9对高脂饮食诱导的N A F L D大鼠的改善作用[J].生物技术通报,2022,38(3): 181-187.[48] L o m a nB R,H e r nán d e z-S a a v e d r a D,A n R,e ta l.P r e b i o t i ca n d p r ob i o t ic t r e a t m e n to fn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i se a s e:As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].N u t rR e v,2018,76(11):822-839.[49]J i a n g X,Y a n C,Z h a n g H,e ta l.O r a l p r o b i o t i ce x p r e s s i n gh u m a ne t h a n o ld e h y d r o g e n a s ea t t e n u a t e sd a m a g ec a u s e d b ya c u t ea l c o h o lc o n s u m p t i o ni n m i c e[J].M i c r ob i o l S p ec t r,2023,11(3):e0429422.[50] Z h iC,H u a n g J,W a n g J,e ta l.C o n n e c t i o n b e t w e e n g u tm i c r o b i o m e a n dt h ed e v e l o p m e n to fo b e s i t y[J].E u rJC l i nM i c r o b i o l I n f e c tD i s,2019,38(11):1987-1998. [51] A nU p d a t e o n t h eE f f i c a c y a n dF u n c t i o n a l i t y o f p r o b i o t i c s f o rt h e t r e a t m e n t o f n o n-a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e[J].E n g i n e e r i n g,2021,7(5):679-86.[52] E i c k m e i e r I,S e i d e l D,G rün J R,e t a l.I n f l u e n c e o f C D8Tc e l lp r i m i n g i n l i v e r a n d g u t o n t h e e n t e r o h e p a t i c c i r c u l a t i o n[J].JH e p a t o l,2014,60(6):1143-1150.[53] Z h e n g S,Y a n g W,Y a oD,e t a l.Ac o m p a r a t i v e s t u d y o n r o l e so fn a t u r a l k i l l e r T c e l l si n t w o d i e t-i n d u c e d n o n-a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s-r e l a t e d f i b r o s i s i nm i c e[J].A n nM e d,2022,54(1):2233-2245.收稿日期:2023-05-18编辑:张卫国㊃365㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
内脏脂肪在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展(完整版)非酒精性脂肪性肝病(non－alcoholic fatty liver disease, NAFLD)指除外大量酒精摄入和其他明确肝损伤因素所导致的肝细胞脂质过度沉积的肝脏疾病，其组织学分型包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(non－alcoholic steatohepatitis, NASH)，NASH甚至会进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等严重的肝脏疾病，全球约1/3的人口患有NAFLD [ 1 ]。
由于NAFLD与超重、肥胖、糖尿病和代谢功能障碍密切相关，2020年亚太肝病研究学会提出将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病[ 2 ]，但该命名在学术界仍存在争议。
2023年6月欧洲肝脏研究学会、美国肝病研究学会和拉丁美洲肝脏研究学会将NAFLD再次更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病，该命名强调了NAFLD患者发生肝脂肪变性且至少具有一种特定心脏代谢危险因素[ 3 ]。
NAFLD会增加多种肝外并发症的发生风险，如心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病和肝外恶性肿瘤[ 4 ]。
腹部脂肪组织主要由内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)和皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue，SAT)构成，与SAT相比，VAT的增多易诱发NAFLD等代谢性疾病[ 5 ]，现对内脏脂肪在NAFLD中作用的最新研究进展进行综述。
一、NAFLD的发病机制NAFLD的发生涉及多因素和多步骤的代谢异常机制。
经典"双重打击学说"认为，在肝细胞中脂质过度积累基础上，触发炎症反应和氧化应激的第二重打击，导致NASH和肝纤维化形成。
近年提出的"多重打击学说"进一步解释了NAFLD的发生和发展是胰岛素抵抗、脂肪因子失衡、饮食因素、肠道微生物群、脂肪组织等多种危险因素之间的相互作用，尤其是脂肪组织功能障碍有着至关重要的作用[ 6 ]。
·论著·AIFM2和MFN2与代谢相关脂肪性肝病患者胰岛素抵抗及进展性肝纤维化相关性的分析袁宇婷吴小勤薛全胜【摘要】目的探讨线粒体相关凋亡诱导因子2（AIFM2）和线粒体融合素2（MFN2）与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者胰岛素抵抗及进展性肝纤维化的相关性。
方法选择2020年12月至2022年12月在如皋市人民医院就诊的120例MAFLD患者作为研究对象（设为观察组），另选择同期于该院体检的120名健康体检者纳入研究（设为对照组）。
收集2组的一般资料，采集空腹静脉血，测定空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）水平，以及血清AIFM2和MFN2表达水平。
应用非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）评估受试者的肝纤维化程度，将NFS≥0.676者纳入进展性肝纤维化组（n＝31），将NFS＜0.676者纳入非进展性肝纤维化组（n＝89）。
采用Pearson相关性分析探讨MAFLD患者的血清AIFM2和MFN2表达水平与胰岛素抵抗及肝纤维化指标的关系。
采用多因素logistic回归模型分析MAFLD患者发生进展性肝纤维化的危险因素。
结果与对照组相比，观察组的平均BMI和平均腰臀比（WHR）均较大，血清AIFM2和MFN2表达水平均较低，血清CⅣ、PCⅢ、LN和HA水平均较高，FPG、FINS水平及稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均较高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。
Pearson相关性分析结果显示，MAFLD患者的血清AIFM2和MFN2表达水平均与HOMA-IR呈显著负相关（P均＜0.05），血清AIFM2和MFN2表达水平均与血清CⅣ、PCⅢ、LN和HA水平呈显著负相关（P均＜0.05）。
进展性肝纤维化组的血清AIFM2和MFN2表达水平均显著低于非进展性肝纤维化组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。
