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目标外显子组捕获测序发现INPP5E突变致Joubert综合征1例罗敏娜;彭芸;马旭;刘志敏;沈玥;王昊;曹宗富;陈西华;马斯禹;高华方;徐保平【摘要】Objective:To identify the genetic mutations and its mutation site of a Chinese family with Joubert syndrome.Methods:Target exome sequencing was applied to examine the DNA sample of a male patient in the Chinese family with Joubert syndrome.Candidate variants were selected by bioinformatics analysis.Polymerase chain reaction followed by Sanger sequencing was used to verify the candidate variant.Results:The chromosome 9 INPP5E had two hybrid mutation site,which were c.1524C＞G,p.Asp508Glu and c.1688G＞A,p.Arg563His.The two mutation sites of the family members were conform to the genetic co-segregatedpound heterozygous variants were identified inINPP5E.Conclusion:Target exome sequencing combined with Sanger sequencing find site of c.1524C＞G and c.1688G＞A of INPP5E gene cause Joubert syndrome.This is the first report that the case of Chinese Joubert syndrome caused by INPP5E gene mutation,c.1524C＞G is a novel mutation site for disease.%目的:鉴定一个中国Joubert综合征家系的致病基因及位点.方法:对该Joubert综合征家系的先证者进行目标外显子组捕获测序,通过生物信息学分析找到候选的致病基因及位点,利用聚合酶链式反应(PCR)和Sanger测序进行验证.结果:在先证者的9号染色体INPP5E基因上存在2个杂合变异位点,分别为c.1524C＞G,p.Asp508Glu以及c.1688G＞A,p.Arg563His.这两个位点在家系中符合遗传共分离规律.结论:目标区域捕获测序结合Sanger测序发现INPP5E基因的c.1524C＞G以及c.1688G＞A位点为引起该Joubert综合征家系临床病变的变异位点,这是国内首次报道的由INPP5E基因突变导致的Joubert综合征病例,且c.1524C＞G为首次发现的新致病位点.【期刊名称】《中国计划生育学杂志》【年(卷),期】2018(026)005【总页数】6页(P400-404,424)【关键词】Joubert综合征;INPP5E;目标外显子组捕获测序;小脑蚓部发育不良;纤毛相关疾病【作者】罗敏娜;彭芸;马旭;刘志敏;沈玥;王昊;曹宗富;陈西华;马斯禹;高华方;徐保平【作者单位】国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;首都医科大学附属北京儿童医院;国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;首都医科大学附属北京儿童医院;国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;首都医科大学附属北京儿童医院;国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;北京协和医学院研究生院;国家卫生计生委科学技术研究所,北京,100081;首都医科大学附属北京儿童医院【正文语种】中文Joubert综合征(JS)是一种罕见的颅脑发育畸形疾病,发病率约为1∶100 000[1-2]。
gilbert综合征诊断标准(一)Gilbert综合征诊断标准简介•Gilbert综合征是一种常见的遗传性疾病，主要表现为间断性的高胆红素血症。
•该综合征通常是由于肝脏中UDP-葡萄糖苷酸葡萄糖转运蛋白的缺陷引起的。
诊断标准根据专家共识，以下是Gilbert综合征的诊断标准：1.患者年龄通常在10至30岁之间。
2.患者血清胆红素浓度持续升高，但总胆红素不超过μmol/L。
3.患者在禁食48小时后，血清胆红素水平应上升至少50%，而未达到100%。
4.患者肝脏中的UDP-葡萄糖苷酸葡萄糖转运蛋白活性降低。
诊断方法以下是Gilbert综合征的常规诊断方法：•血液检查：测定患者血清胆红素水平和其他相关指标，如血红蛋白、肝功能等。
•基因检测：通过分析UGT1A1基因的变异，确认患者是否携带Gilbert综合征相关的突变。
临床表现Gilbert综合征患者的临床表现通常较轻，可能包括以下症状：•皮肤和白眼部分黄疸•可能有疲劳、食欲不振、消化不良等非特异性症状治疗方法目前针对Gilbert综合征，尚无特效治疗方法。
以下是一些常见的治疗方法：•对症治疗：针对患者的症状进行缓解治疗，如保持良好的生活规律、适度锻炼等。
•避免诱因：患者应避免暴饮暴食、过度劳累、长时间禁食等可能导致症状加重的诱因。
•药物治疗：某些药物可以在病发期间缓解症状，但需要在医生指导下使用。
结论Gilbert综合征是一种常见的遗传性疾病，诊断主要依据血清胆红素水平和肝脏转运蛋白活性。
尽管目前没有特效治疗方法，但保持良好的生活规律和避免诱因可以在一定程度上减轻症状。
个体化的治疗方案需要根据患者的具体情况来确定。
62·中国CT和MRI杂志 2023年03月 第21卷 第03期 总第161期【第一作者】张小旭，男，住院医师，主要研究方向：神经影像。
E-mail：*****************【通讯作者】余 晖，男，副主任医师，主要研究方向：神经影像。
E-mail：****************MRI Diagnosis of Joubert SyndromeCopyright ©博看网. All Rights Reserved.·63CHINESE JOURNAL OF CT AND MRI, MAR. 2023, Vol.21, No.03 Total No.161表1 正常对照组中脑峡部前后径与大脑脚间池深度测值及其比值序号 年(月)龄 中脑峡部前后径(cm) 大脑脚间池深度(cm) 峡池比1 6月 0.74 0.62 1.192 1岁 0.76 0.57 1.333 5岁 0.77 0.64 1.204 5岁 1.02 0.91 1.125 7岁 0.92 0.82 1.126 8岁 1.02 0.85 1.207 11岁 0.88 0.82 1.07表2 病患组中脑峡部前后径与大脑脚间池深度测值及其比值序号 年(月)龄 中脑峡部前后径(cm) 大脑脚间池深度(cm) 峡池比1 5月 0.65 0.70 0.932 1岁 0.66 0.75 0.883 5岁 0.66 0.74 0.894 5岁 0.68 0.78 0.875 7岁 0.71 0.90 0.796 8岁 0.73 0.83 0.887 11岁 0.82 0.91 0.90失，伴有中脑、脑桥、延髓发育不良，小脑上脚和锥体束交叉缺如[6]。
弥散张量成像(DTI)能够证明双侧小脑上脚纤维束缺乏交叉[7]。
JS的临床表现复杂多样，主要包括[8]：(1)肌张力减低，主要发生早新生儿及婴儿期，是本病主要的神经系统表现，往后逐渐进展为共济失调；(2)智能发育障碍，主要包括智力发育障碍，运动和语言的发育落后；(3)呼吸异常，主要发生在新生儿期，表现为发作性呼吸过度或(和)呼吸暂停；(4)眼球异常运动，表现为震颤、斜视等。
Joubert综合征简介Joubert综合征是一种常染色体隐性遗传病，表现为小脑蚓发育不全/发育不良和共济失调、肌张力过低、眼运动障碍和新生儿呼吸失调。
已经将Joubert综合征的突变基因定位于9号染色体。
Joubert综合征的另外一种形式出现视网膜发育不良和囊性发育不良性肾病，叫“小脑－眼－肾综合征”，其遗传学基础未明。
加利福尼亚大学圣地亚哥研究小组用连锁遗传分析了3个有血缘关系的家庭，并将CORS基因定位于11号染色体。
Joubert综合征主要是小脑蚓部发育不良加上其他异常，常见症状是发作性气喘，在新生儿期出现发作性呼吸急促或呼吸暂停。
眼球常有急促运动，智力发育迟钝，由于小脑蚓部发育不良而致共济失调和平衡障碍，某些患者的视网膜发育不良或缺失，导致先天性失明，也有脉络膜脱失者。
此外，尚可有多指（趾）畸形、舌部肿瘤等。
该病的致病基因种类较多，因而Joubert综合征的显性表现差异较大,甚至在同胞间也可以表现不一。
其发病率为1:100,000。
50%的患者可以从以下基因查出问题，大部分患者为隐性遗传，极少数罕见患者为X连锁遗传。
临床上，该病还常伴随视网膜疾病或者肾病或者肝病或者是OFD(orofaciodigital features)综合征:NPHP1、CEP290和TMEM67等10个基因大部分定位于常染色体上(其中OFD1定位于X染色体上)，共有243个外显子，它们分别编码Nephrocystin-1、Nephrocystin-6和Meckelin等10种蛋白质，由于这些基因的缺失突变、插入突变和剪切突变等从而导致其所编码的蛋白无功能或功能改变，最终引起Joubert综合征。
由于这10个基因外显子长度和数目很大，这使得常规应用Sanger测序检测成本以及难度大大加强。
Joubert综合征物特异疗法，主要是康复训练及对症治疗，前者包括运动训练、语言治疗、特殊教育等。
本病患者对镇静剂、麻醉剂非常敏感，甚至可以导致呼吸抑制，故要慎用。
MRI"动物"征象1、蝴蝶征（butteryfly pattern）：胶质母细胞瘤GBMs通常通过胼胝体累及到对侧大脑半球，左图显示了一个典型的双半球受累的呈蝴蝶样的胶质瘤，也可以形象的称之为蝶形胶质瘤2、熊猫脸征：Wlison’s病熊猫脸征：被盖(黑色箭头)中的高信号，大熊猫脸的上半部轮廓是红核周围的内侧丘系、红核脊髓束、皮质脑干束表现T2高信号；大熊猫脸的下半部是双侧上丘、导水管周围灰质T2低信号，以及导水管T2高信号。
3、小猪脸征：中央桥脑髓鞘溶解脑桥外观类似于鼻子，ICAs和第四脑室分别构成仔猪的眼睛和嘴巴。
4、纽扣样死骨征（公牛眼征）：嗜酸性肉芽肿纽扣样死骨征是中央高密、周围低密度显示出“公牛眼外观”。
中央高密度代表残存死骨。
在嗜酸性肉芽肿的情况下，低密度代表增生的组织细胞。
在骨髓炎的情况下，低密度区代表被脓性物质和肉芽组织取代骨质破坏区。
5、蝙蝠翼第四脑室：Joubert综合症6、Joubert综合征是一种常染色体隐性遗传，与不同程度的小脑蚓部发育不全有关。
蚓部缺失导致蝙蝠翼形第四脑室。
6、蝙蝠翼外侧裂：戊二酸血症I型戊二酸血症I型的额叶、颞叶广泛的萎缩导致脑外间隙增宽，形似蝙蝠翼。
7、公牛眼征：脑弓形虫病公牛眼征（或靶征）具有三个区域，低信号核心、中间高信号区域和外周低信号边缘。
周围水肿有助于观察到外周低信号环。
8、大熊猫幼崽：wilson's 病有时，Wilson病患者背部脑膜内会出现信号改变，这种情况通常被称为“大熊猫幼崽”。
有学者认为铁比铜在T2加权扫描的信号强度减低程度更高。
9、猫头鹰：脑桥中央髓鞘溶解症脑桥中央髓鞘溶解影响脑桥，保留下行皮质脊髓束以及外周脑桥组织。
10、小脑虎纹征：小脑发育不良性神经节细胞瘤LDD在MRI TIWI上表现为等低信号相间构成的条纹状排列结构，T2表现为在高信号区域内有可低信号的条纹状排列结构，这种条纹状排列结构称之为“虎纹征”，增强扫描无明显强化。
Joubert 综合征（附一例报告）Joubert Syndrome （one case ）蒋中灿，遵义县人民医院 563100刘国武（通讯作者），先正元，遵义医学院附属医院影像科 563003Joubert 综合征是一种较为罕见的脑发育畸形,影像学文献报道不多，经中文检索，国内报道不足10例，现将具有典型临床、CT 和MRI 表现的一例报道如下。
病史：患者女，7岁，因“外伤致头痛一天”入院，行头颅CT 检查未见颅脑外伤征象。
患者幼时出现走路不稳，说话吐字不清，智力低下等，发育较同龄人迟缓，两年前行CT 及MRI 诊断为dandy －walker 综合征，未予特殊治疗，查体：肌力4级，不自主眼球震颤。
CT 和MRI 表现：第四脑室中部、小脑半球间脑脊液和枕大池形成“高脚酒杯”征（图①）；小脑蚓部较小，中间为裂隙，在脑桥和中脑连接水平，第四脑室呈蝙蝠翼状，与小脑间裂隙共同形成雨伞状（图②、⑤）；小脑上脚变长增粗，相应脑干呈磨牙状（图③、⑥）；MRI 矢状位小脑上脚延长、增粗与脑干近似垂直（图④），大脑未见异常，中脑水管以上无积水扩张。
图1：第四脑室中部、小脑半球间脑脊液和枕大池形成“高脚酒杯”征；图2、5：第四脑室扩张，呈蝙蝠翼状，与小脑间裂隙共同形成雨伞状，呈“雨伞征”；图3、6：第四脑室向上增大，小脑上脚增粗，相应脑干呈磨牙状，呈典型的“磨牙征”；图4：颅脑矢状位，见小脑上脚增粗，与脑干近似垂直。
探讨：Joubert 于1969年报道了一例较为罕见的中脑和小脑发育异常，以后Boltshauser和Isler等做了相同的病例报告并命名为Joubert综合征(JS) 。
JS 属常染色体隐性遗传性疾病，典型神经病理学改变为小脑蚓部发育不良或不发育,还可有小脑核的发育不全和异位、下橄榄核和脑干束异常，以及锥体交叉缺如[1]。
Joubert 综合症以男性较多,Maria等[4 ]报道男女比例约3∶2。
案例分享基因检测辅助诊断罕见病——Joubert综合征展开全文临床信息：受检者，女性，4岁。
先心病：自幼智力运动发育落后，站立不稳，不能行走，共济失调，眼外肌麻痹。
检测内容：全外显子测序本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。
检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。
检出1个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：KIAA0556基因IVS25+1G＞A纯合变异。
变异基因解读：注：“.”：未提示；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS；dbscsnv11_AdaBoost、dbscsnv11_RandomForest评分大于0.6表示可能影响剪接1. KIAA0556基因关联疾病表型简介KIAA0556基因编码微管相关的纤毛基底蛋白，可能与微管的稳定性相关。
匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：注：“AR”：常染色体隐性遗传；信息参见：/entry/6167842. 变异位点解析①本样本中检出KIAA0556基因IVS25+1G＞A纯合变异，为剪接突变，目前未被ClinVar数据库收录。
该变异位于经典剪接位点区，位于25号内含子剪接供体区域，可能影响mRNA正常剪接进而影响编码蛋白质功能，在多个人群数据库中未发现或频率极低，多种生物信息软件预测其有害。
②家系一代测序验证提示，在受检者父母样本中检出该位点杂合变异，符合常染色体隐性遗传模式，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为可能致病性的变异。
3. 遗传咨询建议①受检者父母再生育，其下一代有25%概率为纯合变异而导致相关疾病表现（纯合变异）；50%概率为无症状的致病变异携带者（杂合变异）；25%概率为无症状非携带者（无变异）。
②受检者将来婚育，其下一代有100%概率遗传到上述两个变异之一，为携带者，一般无疾病表现（杂合变异）。
gilbert综合征诊断标准
吉尔伯特综合征（Gilbert's syndrome）是一种常见的遗传性疾病，主要特征是患者体内的胆红素代谢异常，导致轻度高胆红素血症。
以下是吉尔伯特综合征的一般诊断标准：
1. 持续性高胆红素血症：患者血清胆红素水平持续轻度升高，通常在1.2-3.0 mg/dL范围内（正常范围一般为0.2-1.2 mg/dL）。
2. 家族史：患者有家族成员存在相似的高胆红素血症状。
3. 排除其他原因：需排除其他引起高胆红素血症的疾病，如溶血性贫血、肝病、胆道梗阻等。
诊断吉尔伯特综合征主要基于患者的临床表现、血清胆红素水平和家族史。
一般情况下，这些标准已足够进行吉尔伯特综合征的初步诊断。
然而，最终的诊断应由医生根据患者的病史、体格检查和实验室检查结果来确定。
请注意，本回答仅提供一般性信息，并不能取代医生的临床判断和诊断。
如果您怀疑自己或他人可能患有吉尔伯特综合征，建议咨询专业的医疗保健提供者以获取准确的诊断和建议。
首都儿科研究所附属儿童医院放射科袁新宇写在课前的话颅脑先天性畸形包括胎儿期或生后神经组织或器官形成、成熟异常，出生时损伤，即发育成长中产生的异常，表现为器官形成障碍、组织发生障碍、细胞或分子水平功能异常。
先天畸形主要发生于妊娠5个月以前。
随着中枢神经系统发育的阶段不同，所表现的畸形形式也各不相同，这些病变大多可应用CT、MRI 及超声做出正确诊断。
一、脑胚胎学与畸形发生在脑发育过程的不同阶段，若发育受到干扰，则会产生不同畸形。
1 ．妊娠3-4 周：无脑畸形、脑膨出、Chiari 畸形、脊髓裂；2 ．妊娠5-10 周：前脑无裂畸形、视隔发育不良、Dandy-Walker 畸形；3 ．妊娠2-5 月：巨脑或小脑、血管畸形、神经- 皮肤综合征，脑裂畸形、无脑回、巨脑回、多小脑回、灰质异位、胼胝体发育不良；4 ．妊娠6 月- 出生：髓鞘形成障碍、代谢障碍、感染等；常见的颅脑先天性畸形有哪些，可分为哪几类类，典型病变是什么？二、分类先天性颅脑畸形可分为器官形成障碍、组织发生异常和细胞发育异常。
（一）器官起源异常器官起源异常主要包括神经管闭合障碍、脑憩室/ 脑分裂障碍以及脑沟形成/ 细胞移行异常，此外还有头颅大小异常及破坏性病变。
1 ．神经管闭合障碍：主要包括Chiari 畸形、脑膨出、胼胝体发育不良、Dandy-Walker 综合征和颅裂畸形（脑膜膨出和脑膨出）。
（1 ）CHIARI 畸形①CHIARI 畸形（Ⅰ型）I 型CHIARI 畸形主要包括先天性扁桃体下疝，是指小脑扁桃体疝至上颈部椎管内，一般而言3 -4mm 临床意义不确定，> 5mm 时常具备临床症状。
大部分脑组织正常，约20-25% 病例可出现轻/ 中度脑积水，常见合并畸形包括脊髓积水空洞症（3-60% ）、颅底内陷（25-50% ）、Klippel-Feil综合征（5-10% ）及寰枕融合（1-5% ）。
②CHIARI 畸形（Ⅱ型）特点：a ．脊柱、颅骨硬膜和菱脑受累；b ．幕上畸形发生率高；c ．伴随畸形发生率高：包括神经管闭合不全、脑膜膨出、脊髓脊膜膨出和脑积水。
