D甘露醇多晶型的研究

20%甘露醇注射液结晶溶解方法研究进展尤炜[摘要] 20%甘露醇注射液是临床常用的高渗性脱水剂和降压药，常用于由各种原因引起的脑水肿、药物逾量蓄积的排泄、早期肾衰、眼内和肠道手术的术前准备等。

当室温低于15℃时极易产生甘露醇微粒，甚至析出结晶，因此应用前应通过热水浴方法、热接触方法、电热台板方法、暖气片、暖液袋、预真空灭菌器的余热、高压蒸气锅、恒温箱、太阳能以及电磁炉和微波加热等方法溶解甘露醇结晶，待结晶完全溶解后再使用。

本文将近年来有关甘露醇注射液结晶溶解方法进行了综述。

[关键词] 20%甘露醇注射液；结晶；溶解；方法doi:10.3969/j.issn.1009-4393.2012.19.012作者单位：300192 天津市传染病医院 天津市肝病医学研究所 （尤炜）20%甘露醇注射液是临床常用的高渗性脱水剂，具有降低颅内压、眼内压等作用，常用于由各种原因引起的脑水肿、药物逾量蓄积的排泄、早期肾衰、眼内和肠道手术的术前准备等。

因为其疗效确切，作用安全，所以在临床得到广泛应用，但是由于甘露醇是一种多元醇，在水中溶解度为1:5.5，是过饱和溶液，当室温低于15℃时极易产生甘露醇微粒，甚至析出结晶，有引起血栓或静脉炎的危险[1]，当温度继续降低时结晶体加大，呈大的柱状、絮状结晶。

20%甘露醇注射液使用说明书指出：20%甘露醇遇冷易结晶，故应用前应仔细检查，如有结晶，可置热水中或用力震荡，待结晶完全溶解后再使用。

本文将近年来有关甘露醇注射液结晶溶解方法进行归纳，综述如下。

1 甘露醇结晶微粒对静脉输液的危害输液中的微粒对人体的危害性已引起人们普遍关注，在临床上常可引起肺肉芽肿、静脉炎，较大的微粒可直接造成血管闭塞。

20%甘露醇在20℃时，直径≥25μm微粒6个/ml，直径≥10μm的微粒58个/ml，随着液体温度升高，微粒数目明显减少。

当液体温度达到35℃时，微粒数降到最低水平[2]。

如果20%甘露醇输注前不加热，特别在气温低时，就会有大量的微粒在短时间内进入静脉，可能引起血栓，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。

程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。 • 关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。

药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。

对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。

溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。

将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。

共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。

使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。

反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。

用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。

1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。

研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。

1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。

研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。

二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。

比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。

1232018.07临床经验探究甘露醇在眼科疾病治疗中的临床疗效分析张　玲河北省永清县中医医院眼科 河北省永清县 065600【摘　要】目的：本文主要对甘露醇在眼科疾病治疗中的临床疗效进行探究、分析。

方法：选取2017年3月到2018年2月间在我院治疗眼科疾病的患者98例作为主要探究对象，按照患者入院的时间顺序将全部患者划分为实验组与对照组，每组患者49例，对照组患者采用眼科疾病常规的治疗方式进行治疗，实验组患者在对照组患者治疗的基础上加用甘露醇治疗，对比分析两组患者的治疗有效率、眼压变化情况。

结果：实验患者的治疗有效率显著高于对照组，差异具有显著性，统计学意义存在（P<0.05）；两组患者的眼压变化情况比较，实验组患者显著优于对照组，统计学意义存在（P<0.05）。

结论：甘露醇治疗眼科疾病效果良好，尤其能使患者的眼压情况得到改善，甘露醇应广泛应用在眼科疾病治疗中。

【关键词】甘露醇；眼科疾病；眼压甘露醇是一种还原型六碳糖类药物，临床中多用该药物治疗神经性疾病以及眼科疾病。

判断患者是否存在眼科疾病，眼压是临床医师最常用的判断依据之一，眼压过高能够使患者的视觉神经功能受损，严重的情况下，能够使患者致盲。

甘露醇具有起效快、降压显著的特点[1]。

因此本文主要对甘露醇在眼科疾病治疗中的临床疗效分析进行探究、分析，探究结果将在下文中进行详细探讨。

1 资料与方法1.1 一般资料选取2017年3月到2018年2月间在我院治疗眼科疾病的患者98例作为主要探究对象，按照患者入院的时间顺序将全部患者划分为实验组与对照组，每组患者49例。

实验组患者中，男性患者为25例，女性患者为24例；患者最大年龄为78岁，患者最小年龄为18岁，平均年龄为（51.34±3.97）岁，其中青光眼患者20例、眼外伤患者18例、继发性青光眼患者11例；对照组患者中，男患者为23例，女性患者为26例；患者最大年龄为77岁，患者最小年龄为17岁，平均年龄为（51.34±3.97）岁，其中青光眼患者21例、眼外伤患者18例、继发性青光眼患者10例；两组患者上述年龄、性别等一般资料组间数据比较，差异性不显著，无统计学意义（P>0.05），可以比较。