ESBLs应对策略-中国专家共识

ESBLs应对策略：中国专家共识一、目的和意义（俞云松、周志慧、周华）肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。

耐药肠杆菌科细菌给临床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。

ESBLs 是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。

本文集中探讨产ESBLs大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌的诊治问题。

2011年CHINET耐药监测发现，大肠埃希菌产ESBLs比例为50.70%、肺炎克雷伯菌产ESBLs比例为38.50%。

产ESBLs肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、喹诺酮等抗菌药物耐药率高，增加了患者住院时间、治疗费用和病死率。

对产ESBLs肠杆菌科细菌感染早期诊断、合理治疗以改善患者预后、延缓耐药发展成为临床需要面临和急需解决的重要问题。

但是对产ESBLs细菌感染高危因素，尤其是社区获得ESBLs风险的评估；产ESBLs菌株的多样化、个体化治疗等问题尚未有直接的临床循征医学证据和权威的指南可供临床参考。

制定针对该问题的共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。

二、ESBLs流行概况（卓超、夏淑）自上世纪80年代首次发现产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）克雷伯菌后，产ESBLs 细菌的流行在世界各地广泛报道。

ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌中，多见于肠杆菌科细菌，尤以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见产ESBLs肠杆菌科细菌有产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等（1）。

中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识2014-07-28 15:44 来源：中华医学杂志作者：周华等字体大小- | +肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制足产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。

1. 产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌等[1]。

各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。

日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs[2-3]。

我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。

我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38. 9%上升至56. 2%；克雷伯菌从39. 1%上升至43. 6%；而奇异变形杆菌也从6%升至16% [4-9]。

2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55. 3%和33.9%[10]。

2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9. 67%和3. 68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35. 4%[11]。

临床重症与药学超说明书用药专家共识抗感染类药物药品说明书是临床医师开立药物的主要依据。

但随着循证医学的日益发展，药物临床试验周期长，药品说明书更新慢等问题使许多药品说明书中的使用适应证、用量及用法远远落后于临床实际应用。

药物治疗是抢救重症患者必不可少的重要治疗手段。

而重症患者是一个特殊群体，疾病谱涉及多个学科，病情危重复杂，常合并多器官功能损害，甚至需要使用体外生命支持设备。

上述多种复杂因素均导致重症患者体内药物的分布、代谢、治疗反应等与普通患者之间存在较大差异。

临床上许多药品说明书的用法及用量依据主要来自于以普通患者为主要研究对象的药物临床试验。

在重症患者治疗时按照普通患者的用药方式进行治疗，常常难以保证疗效。

以抗菌药物为例，有文献报道，19%~43%的成人重症患者抗菌药物使用为超说明书用药。

因此，在重症患者诊治过程中，超说明书用药常常无法避免。

其实，超说明书用药不仅在重症患者中常见，在其他学科也是非常普遍的现象。

风湿性疾病、儿科疾病、肿瘤性疾病等均在各专科领域中发表了多个相关超说明书用药的专家共识。

目前我国关于超说明书用药的法规不健全，临床医师选择超说明书用药承担的风险更大。

本共识的宗旨在于提供常用且有参考价值的药品超说明书使用循证医学证据，不涉及超说明书用药审批程序等。

临床医师应该时刻评估重症患者的获益及风险，在遵循国家、地方政府及医院有关法规前提下，参考本专家共识的意见进行个体化治疗。

需要强调的是，按照常规说明书可获得较好疗效时，应尽量避免超说明书用药。

超说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。

本专家共识根据目前循证医学证据，对临床常用重症治疗的常用药物的超说明书用法进行部分总结。

本共识收录药品标准参考《2019广东省药学会超说明书用药目录》的收录标准，满足以下条件之一：①美国、欧洲、日本说明书收录；②《中国药典临床用药须知》《临床诊疗指南》（中华医学会著，人民卫生出版社出版）收录；③国际主流指南或共识收录；④Micromedex®有效性、推荐等级在Ⅱb、证据等级B级或以上；⑤本专业SCI的Ⅰ区期刊发表的RCT研究。

近一个世纪以来，抗菌药物在人类战胜各种感染性疾病的过程中发挥了关键作用，但日益突出的多重耐药菌问题已给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。

如何有效减缓多重耐药菌的产生，阻断多重耐药菌传播，已引起医学界、政府与社会的广泛关注。

为加强多重耐药菌的医院感染管理，有效预防和控制多重耐药菌在医院的产生和传播，保障患者的安全，由中国感染控制杂志组织， 58 位国知名专家共同发起，邀请全国 165 位专家参预，历时 10 个月，召开了 9 场专题讨论会，在充分采集意见和讨论的根抵上，最终形成为了 "多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识"。

共识荟萃了国外多重耐药菌医院感染防控的最新发展，总结了我国大多数权威专家防控方面的珍贵经历，旨在规和指导我国多重耐药菌医院感染的防控，提高我国多重耐药菌感染防控水平。

1.1 定义及临床常见类型多重耐药菌(multi-drug resistance bacteria， MDRO)指对通常敏感的常用的 3 类或者 3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，多重耐药也包括泛耐药(e*tensive drugresistance，*DR)和全耐药(pan-drug resistance，PDR)。

临床常见 MDRO 有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌〔MRSA〕、耐万古霉素肠球菌〔VRE〕、产超广谱β酰胺酶〔ESBLs〕肠杆菌科细菌〔如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌〕、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌〔 MDR-PA〕、多重耐药鲍曼不动杆菌〔MDR-AB〕等。

1.2 流行病学不同监测网、地区、医院以及同一医院不同科室、不同时期 MDRO 的监测结果均可能存在差异。

CHINET 三级甲等医院监测结果显示： MRSA 检出率在 2022 年之前持续上升，最高达 73.6%，随后开场下降,2022 年为 51.7%，2022 年为 45.2%；耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌 2022 年检出率分别为 0.6%、3.6%，2022 年分别为 0.2%、3.0%；产 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 2022 年检出率分别为56.3%、43.6%，2022 年分别为 54.0%、31.8%；*DR 铜绿假单胞菌〔MDR-PA〕和*DR 鲍曼不动杆菌〔MDR-AB〕2022 年检出率分别为 1.7%、21.4%，2022 年分别为2.0%、14.6%。

2021版：临床重要耐药菌感染传播防控策略专家共识（全文）摘要：耐药菌的传播严重威胁人类健康，目前耐药问题日益加剧，给医疗卫生造成极大负担。

加强耐药菌感染的预防、控制和诊疗能力建设是医疗机构防控耐药菌感染传播的重要内容。

本共识分析当前临床重要耐药菌的流行病学、耐药机制及实验室检测现状，并提出耐药菌感染传播防控的专家推荐意见，旨在提高防控意识，规范临床重要耐药菌感染传播防控策略，明确防控流程。

关键词：耐药菌多重耐药菌流行病学耐药机制感染防控耐药监测医院感染在过去的二十年，抗菌药物耐药病原菌已经成为全球重大公共卫生威胁。

根据《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告(2019)》[1]公布的数据，全国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS)2018年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素屎肠球菌(VREM)、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)、耐亚胺培南铜绿假单胞菌(IPM-R-PA)、耐亚胺培南鲍曼不动杆菌(IPM-R-AB)的分离率已达30.9%、1.8%、1.4%、10.1%、18.4%和52.6%。

各种病原菌可在人与人之间传播，且主要通过接触传播，医院内患者尤其是免疫缺陷患者往往是泛耐药菌的易感人群。

泛耐药菌感染者和定植者均是传染源，医务人员也可能因为泛耐药菌的定植而成为新的传染源，导致在一定范围内的暴发流行。

世界卫生组织(WHO)等国际组织已提出综合防控措施，包括病原菌监测、手卫生、接触预防、患者隔离、环境消毒等措施[2-4]，但国内尚缺乏完善的、针对中国自身国情的临床重要耐药菌综合防控措施技术体系。

本共识组织相关专家撰写了临床重要耐药菌感染传播防控策略，涉及通用策略和个性化策略，供临床参考。

1 术语定义1.1 耐药(resistance)微生物对临床治疗(常规)使用的关键药物的敏感性减弱、丧失[5]。

临床重要耐药菌感染传播防控策略专家共识3.1 手卫生正确执行手卫生可减少手部微生物(包括耐药菌)污染，从而降低医院感染发生风险。

手卫生被认为是预防和控制耐药菌传播的最基础、最有效、最经济的策略。

手卫生是减少病原体感染和传播不可或缺的手段，也是感染防控的基础措施之一，是整体防控策略的一部分。

规范的手卫生设施包括流动水洗手池、非手触式水龙头开关、洗手液、干手设施、手消毒剂和手卫生流程示意图等。

手卫生设施的设置应方便可及，符合《医务人员手卫生规范》(WS/T 313—2019)的要求。

各医疗机构应依据国家规范，制定本机构的手卫生制度，并实施有关策略。

包括改善手卫生设施，保证手卫生用品充足且便于获取；张贴手卫生警示标识和提醒；开发领导层，提高重视程度并加强管理；增强对各级各类人员手卫生知识与技能培训教育，开展多种形式的手卫生宣传活动，提高各类人员手卫生意识与技能；加强手卫生监督、管理、考核与信息反馈；鼓励患者参与手卫生改进实践，提高耐药菌感染患者探视人员的手卫生意识；营造医疗机构内良好的手卫生文化等。

落实各项措施，切实提高医务人员手卫生意识、依从性和正确性，降低耐药菌交叉感染的风险。

3.2 接触预防3.2.1 基本要求MDRO感染或定植的患者需在标准预防的基础上采取接触预防措施。

根据标准预防原则，应在合理的时机正确地实施手卫生；当执行有喷溅操作(如伤口冲洗、吸痰、气管插管等)、护理气管切开的患者和有分泌物喷溅的患者时，以及在有证据支持感染或定植源(如烧伤创面)引发传播的环境中工作时，应进行面部防护，如佩戴口罩和护目镜或防护面屏。

标准预防措施对于防止潜在定植患者的传播也至关重要，MDRO定植通常不易被检测到，即使是主动监测也可能由于缺乏敏感性、实验室缺陷，或由于抗菌药物治疗导致间歇性定植而无法识别。

因此，采取接触预防的同时，不能忽略正确实施标准预防。

3.2.2 管理要求制定MDRO感染防控相关制度，包括①抗菌药物合理应用管理、②MDRO预防和控制措施、③手卫生制度等；开展相关科室的教育培训，对所有医生、护士、医技人员、保洁人员、外送人员分层次分别进行培训和宣教，提高工作人员对MDRO的重视，严格执行工作人员工作过程中涉及到的MDRO防控措施；与微生物室合作，规范标本送检；获取上级行政支持，提高医院领导层面对MDRO 防控工作的重视程度，配备合格、充足的隔离用品；专人负责MDRO 的监测并监督各科室执行各项措施。

产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase,ESBLs）是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治疗已成为临床医生需要面对的重要问题［1］，但国内外缺少相关问题处理的指导性意见。

《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部和《医学参考报·感染病学频道》编辑部组织国内部分专家制定本《共识》，以对ESBLs相关问题的处理提供指导。

一、超广谱β-内酰胺酶及相关概念1．β-内酰胺酶及分类：β-内酰胺酶是指细菌产生的能水解β-内酰胺类抗菌药物的灭活酶，是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。

其分类见表1。

2．超广谱β-内酰胺酶：细菌在持续的各种β-内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的β-内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第4代头孢菌素，以及氨曲南等单环β-内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的β-内酰胺酶被称为ESBLs。

ESBLs属于Ambler分类的Ａ类和Ｄ类酶，按Bush分类属2be。

根据质粒所携带编码基因同源性的不同，ESBLs主要有TEM、SHV、CTXM、OXA型。

还有一些少见的ESBLs型别，如PER、VEB、CMZ、TLA、SFO、GES等。

引起临床感染的产β-内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等。

二、产ESBLs细菌感染的流行因素及发展趋势自1982年在英格兰首先发现产ESBLs克雷伯菌后，产ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道。

ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌［2-4］。

在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见，克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。

其他常见产ESBLs细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。

中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识肠杆科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum betalactamases,ESBLs）。

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类，氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。

一、产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变性杆菌、产酸克雷伯菌等。

各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。

日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs。

我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。

我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38.9%上升至56.2%；克雷伯菌从39.1%上升至43.6%；而奇异变形杆菌也从6%上升16%。

2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55.3%和33.9%。

2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9.67%和3.68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35.4%。

肠杆菌科细菌还是慢性阻塞性肺气肿（COPD）急性加重、支气管扩张性加重、脓胸、纵隔炎的主要病原体之一。