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白三烯A4水解酶及其抑制药研究进展杨尧;周瑶;郁彭;滕玉鸥【摘要】白三烯是从花生四烯酸代谢产物中分离得到的具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸,白三烯A4水解酶是水解白三烯A4产生白三烯B4的关键酶,具有环氧化物水解酶及氨肽酶双重活性.白三烯B4是许多急性和慢性炎症的重要化学递质,广泛参与诸多炎症性疾病的发生.除了在炎症发生发展过程中扮演重要角色,近期的研究表明,白三烯A4水解酶与多种恶性肿瘤的发生息息相关.因此,新型白三烯A4水解酶抑制药的研发工作对研制新型抗炎抗肿瘤药物具有十分重要的意义.该文就白三烯A4水解酶及其抑制药的研究进展作一综述.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2015(034)002【总页数】3页(P225-227)【关键词】白三烯A4水解酶抑制药;白三烯A4;白三烯A4水解酶【作者】杨尧;周瑶;郁彭;滕玉鸥【作者单位】天津科技大学生物工程学院,天津300457;天津科技大学生物工程学院,天津300457;天津科技大学生物工程学院,天津300457;天津科技大学生物工程学院,天津300457【正文语种】中文【中图分类】R965花生四烯酸代谢是一个在生物体内广泛存在并具有强大生物活性的代谢体系，花生四烯酸代谢主要有两条路径：①在环氧化酶(cyclooxygenase，COX)作用下生成各种前列腺素(prostaglandin，PGs)；②在脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)作用下生成白细胞三烯(leukotrienes，LTs)、脂质过氧化物。
其中代谢途径中的白三烯A4水解酶(leukotriene A4 Hydrolase，LTA4H)、磷脂酶A2 (phospholipase A2，PLA2)、COX、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)等是抗炎药物设计的重点靶标。
LTs是从花生四烯酸代谢产物中分离得到的具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸，LTA4H是水解白三烯A4(leukotriene A4，LTA4)产生白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)的关键酶，具有环氧化物水解酶及氨肽酶双重活性。
白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义摘要】支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的变态反应性疾病，白三烯作为重要的炎性介质之一参与了哮喘发生发展的全过程，其多种生物学功能主要通过白三烯受体发挥作用，最终导致支气管平滑肌痉挛、粘膜渗出和气道重塑。
文章就白三烯及其受体的分类、功能、表达及调控、与哮喘的关系作一综述。
【关键词】白三烯白三烯受体哮喘【中图分类号】R562.2+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）17-0341-03支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的气道慢性炎症，由多种细胞及细胞因子参与。
白三烯（leukotrienes , LTs）是其中一种重要的细胞因子，由花生四烯酸经5-酯氧合酶生成的脂类代谢物，其具有强大的致支气管平滑肌痉挛、扩张血管、提高微血管通透性，导致支气管粘膜水肿、上调粘膜分泌功能，能增加气道高反应性。
许多证据提示LTs与淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞在呼吸道的募集有关，可影响到嗜酸性粒细胞的渗出、趋化和增殖，除此以外还具有多种生理功能[1]。
而这些广泛而多样的生物学活性可通过由其自身特异性白三烯受体介导而发挥作用。
下面就LTs及其受体在哮喘发病中的病理机制做一综述。
1. 白三烯1.1白三烯的分类 LTs是5-酯氧合酶经5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein ，FLAP）活化后，催化花生四烯酸生成的脂类代谢物，最初发现是被命名为过敏性慢反应物质（slow-reaction substance of anaphylaxis）。
在细胞内白三烯A4（leukotriene A4，LTA4）经LTA4水解酶水解为LTB4，或者在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4。
LTB4与LTC4在特异性转运蛋白的作用下被运出细胞。
在胞外，LTC4经一系列氨基酸水解酶的催化下依次水解为LTD4、LTE4。
Mod Diagn Treat 现代诊断与治疗2019Dec 30(24)慢性阻塞性肺疾病(COPD )简称慢阻肺,是一种对人健康危害极大的呼吸系统疾病,主要特征是持续的呼吸道症状例如咳嗽,以及气流受限等,发病机制尚不完全清楚,发病因素主要有吸烟、空气污染、接触职业性粉尘以及化学物质等[1]。
COPD 发病率高、死亡率高,尤其是中度或重度患者,呼吸道症状急剧加重,例如呼吸困难、气促加重、痰量增多等,极易引发呼吸衰竭,最终死亡[2]。
COPD 的主要用药方式是吸入治疗,因其能够直接作用在靶器官,能否成功则取决于是否正确使用了吸入装置[3]。
沙美特罗替卡松作用于气道时能抗过敏、消炎抗炎,噻托溴铵能舒张气管,临床上常用来治疗COPD [4]。
本研究观察采用沙美特罗替卡松联合噻托溴铵粉雾化吸入治疗COPD 合并呼吸衰竭的效果。
报道如下。
1资料与方法1.1一般资料选取本院2017年6月~2018年7月呼吸内科诊治的COPD 合并呼吸衰竭患者68例。
随机数表法将患者分为观察组和对照组各34例。
观察组中男20例、女14例;年龄64.72±8.34岁;病程8.52±3.45年。
对照组中男19例、女15例;年龄63.67±9.13岁;病程8.76±3.35年。
两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P >0.05),具有可比性。
本研究经医院伦理委员会批准。
1.2纳入与排除标准纳入标准:(1)符合COPD 合沙美特罗替卡松联合噻托溴铵粉雾化吸入治疗COPD 合并呼吸衰竭的效果观察张智辉(平顶山市第一人民医院呼吸内科,河南平顶山467000)摘要:目的观察沙美特罗替卡松联合噻托溴铵粉雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD )合并呼吸衰竭的临床效果。
方法选取本院2017年6月~2018年7月呼吸内科诊治的COPD 合并呼吸衰竭患者68例,随机数表法分为对照组和观察组各34例。
白三烯受体拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病的临床应用覃超群【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2012(018)015【摘要】目的探讨在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗中应用白三烯受体拮抗剂对肺功能及血气的影响.方法 2011年8月～2012年1月的COPD患者中随机选取60例年龄段在46～85岁的患者为研究对象,按入院时间分为对照组和孟鲁司特钠组各30例,对照组洗脱15d后常规用药,孟鲁司特钠组在洗脱15d后常规用药,加用孟鲁司特钠10mg/次,1次/日,对比疗程结束时两组患者的肺功能及血气变化.结果孟鲁司特钠组肺功能明显提高,而对照组的肺功能无明显变化,孟鲁司特钠组的肺功能改善显著(P<0.05);孟鲁司特钠组血气指标PaO2变为(85±7)mmHg,明显上升(P<0.05),其他指标无显著变化(P＞0.05),对照组血气指标PaO2为(79±8)mmHg,略有上升(P<0.05),PaCO2为(34±4)mmHg,无显著变化(P<0.05).结论在COPD的治疗中应用孟鲁司特钠可明显改善肺功能,提高血气指标PaO2值.【总页数】1页(P109)【作者】覃超群【作者单位】541002,广西壮族自治区桂林市人民医院呼吸内科【正文语种】中文【相关文献】1.白三烯受体拮抗剂在儿童慢性咳嗽治疗中的临床应用 [J], 谢宝强2.慢性阻塞性肺疾病的白三烯受体拮抗剂的治疗 [J], 甄立娜;顾玉海3.白三烯受体拮抗剂在慢性阻塞性肺疾病继发肺间质纤维化治疗中的应用效果 [J], 谢军;许培玲4.白三烯受体拮抗剂用于慢性阻塞性肺疾病的辅助治疗48例疗效分析 [J], 郑文善;吴少清;张江淀;余航5.乙酰半胱氨酸+氨溴索治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性发作期的临床应用效果探讨 [J], 杨凤;谢玉芳;黄小红因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
多不饱和脂肪酸的衍生物之白三烯及其过敏症的研究摘要：多不饱和脂肪酸对人类正常生命活动所发挥的作用很重要,它们不仅是维持正常生命活动所必需的,而且对人类很多疾病具有明显的预防和治疗作用。
白三烯是多不饱和脂肪酸的衍生物之一，其中白三烯包含LTB4，LTC4，LTD4，LTE4等物质的过敏性反应的慢反应物质。
过敏症有多种，其中有过敏性休克，鼻炎，结膜炎，过敏性哮喘等多种过敏性症状。
关键词: 多不饱和脂肪酸白三烯过敏症一·多不饱和脂肪酸脂肪酸一般都是十个碳以上双数碳原子的一类羧酸, 广泛存在于动植物体内, 它们能与甘油形成酯类化合物, 即为动植物油脂或称为脂肪, 是人类的重要营养源。
在脂肪酸碳链上含有不饱和双键的为不饱和脂肪酸, 在脂肪酸碳链上含有 18 个碳以上并含有多个不饱和双键的为多不饱和脂肪酸( Pufas) 。
1.1多不饱和脂肪酸支持人类生命活动多不饱和脂肪酸种类很多, 对人体的保健作用显著, 在动植物界分布亦较广泛,但很不均衡, 从结构上看, 凡是 X) 3 型的不饱和脂肪酸碳链越长, 不饱和度越高, 其医疗保健功能越明显, 其中最重要的便是EPA 和 DHA, 在人正常生活中, 应多食用植物油, 尤其是特种植物油; 同时还应多食用海洋食物, 特别是海洋动物油脂, 这对婴幼儿、糖尿病患者及老年人更为重要, 因为这类人群不能将植物油中含量较高的 A)亚麻酸在体内转化 EPA 和 DHA, 故需食用鱼油补充之。
亚麻仁油和大豆油, 鱼油和海狗油中富含EPA 和 DHA; n-6PUFAs含量较高的油脂有: 红花油、棉籽油、玉米油等。
适当食用以上食品, 对人体的健康十分有益。
脂肪酸是人类的重要营养源, 可为人的生命活动提供大量能量, 是维持人生命活动的必需物质。
其中亚油酸主要存在于植物油脂中, 一般的植物油脂水解后都含有 30%以上的亚油酸, 其中亚油酸含量较高的葵花籽油( 含油40%, 其中亚油酸 60%) 、红花籽油( 29%~ 45% , 77%) 、核桃油 ( 60% , 75% ~90%) 、沙蒿籽油( 68% ) 、水东瓜油( 70%) 、烟草籽油( 75%) 、月见草油( 73% ) 。
白三烯抑制剂治疗COPD研究进展慢性阻塞性肺病(COPD)是以进行性的，不完全可逆的气流阻塞为特征的疾病。
这种气流阻塞是由非特异性慢性炎症导致的气道和肺实质的破坏引起的[1]。
临床上，我们常使用糖皮质激素(静脉滴注，口服或吸入)治疗COPD患者，希望减少气道炎症反应，但效果差强人意。
因此，人们正在研究新的药物．致力于减轻炎症反应及延缓肺功能减退。
目前已取得令人鼓舞的结果。
本文综述其中一种白三烯抑制剂的研究进展。
一、白三烯与COPD的气道炎症白三烯是花生四烯酸经5一脂氧酶途径代谢的产物，其中最重要的是LTB4，LTC4，LTD4．LTE 4。
LTC4，LTD4．LTE 4分子中都有半氨酸，统称为半胱氨酸白三烯(CysLTs)，而LTB4被称为非胱氨酸白三烯。
以往的研究表明，白三烯在炎症细胞表面合成，并通过细胞表面的受体诱导炎症反应。
现已证实，白三烯的产物存在于核膜，而细胞核的不同部位均存在白三烯受体[2]。
白三烯受体分为两种，即CysLT 受体(包括Cys LTl和Cys LT2受体)和BLT受体。
LTB4特异作用于BLT受体。
人们已经发现LTB 4是炎症进程，免疫应答以及宿主防御系统的关键介质[3-4]，可刺激趋化反应，细胞脱颗粒，溶酶体释放，活化态氧(reactive oxygen 8pecie．q)产生等[5-6]。
与哮喘不同，在COPD的炎症反应中，气管壁、肺泡隔，血管平滑肌中的中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞的数量均增多[7-8]。
早期的研究集中于痰液中的中性粒细胞增多现象，推测中性粒细胞可能是气道炎症的起源，并引起气道结构的改变。
中性粒细胞是LTB 4主要的靶细胞。
中性粒细胞在炎症部位聚集即是LTB4诱导炎症反应的重要方式。
所以，近年来，人们更多关注LTB4在气道炎症中所起的作用。
在COPD急性发作并伴有感染的病人中，急性期痰液中LTB4浓度较正常人显著升高，抗感染治疗后2周可明显下降，如其后2月未再次发作，LTB4浓度可继续下降，但仍高于正常人水平[9]。
进一步的研究表明，LTB4可使处于稳定期的COPD或慢支病人支气管分泌物增多[10],进而诱发伴化脓性炎症的急性发作[11]。
健康人吸入LTB4雾化剂可导致气道中性粒细胞聚集[12]。
在COPD病变中，LTB4使白细胞黏附分子(MAC一1)表达上调[13]，白细胞穿越内皮屏障，在LTB4和MAC一1等趋化因子的作用下，聚集到黏膜上皮细胞附近及气管腔内。
至于LTB4介导的中性粒细胞跨上皮迁移是如何实现的，目前有些研究[14]表明是通过活化态氧(reactiveoxygen species)一细胞外信号调节酶(ERK)信号通路介导的。
LTB4是诱导中性粒细胞炎症的基础，中性粒细胞又产生大量LTB4，从而诱导出LTB4介导的炎症应答[15]。
然而，与COPD患者痰液中明显增多的中性粒细胞相比，支气管肺泡灌洗液及下气道壁的中性粒细胞增多并不明显。
这表明，中性粒细胞介导的炎症在引起上气道症状的病因中作用更为明显。
最近，人们发现巨噬细胞作为调节COPD气道炎症和参与气道重构的靶细胞，对小气道和肺泡隔的炎症起了主要促进作用，取得人们的关注。
巨噬细胞也可产生LTB4，而且其活性受白三烯的影响。
活化了的炎症细胞产生了大量蛋白酶和自由基。
可破坏气道上皮和基底膜。
随之而来的是修复过程，包括修复细胞抗蛋白酶的分泌物如白细胞抗蛋白酶抑制物(SCP1)以及上皮细胞分泌的类金属蛋白酵素组织抑制物(MMPS)，以调节蛋白分解过程[16-17]。
活化的巨噬细胞、T细胞也分泌大量MMPS，可破坏上皮屏障。
目前认为这一蛋白酶一抗蛋白酶过程的失衡引起了COPD病变[18]。
二、白三烯抑制剂对COPD气道炎症的抗炎作用正是由于白三烯，尤其是LTB4在COPD病因中起了至关重要的作用，人们开始研制白三烯受体拮抗剂(包括Cysl受体拮抗剂及LTB4受体拮抗剂)以及抑制白三烯合成的化合物(包括5一脂氧酶和5一脂氧酶活性蛋白(FLAP)抑制物)，希望可抑制COPD的气道炎症，延缓病程进展，并改善肺功能。
目前已取得一定进展。
以下是几种目前已研制成功或正在研制的自三烯抑制剂及其研究进展：(一)Cys1受体拮抗剂目前主要用于预防哮喘的急性发作和稳定期的长期治疗，有学者试将其单独或联合支气管扩张剂用于治疗COPD，并观察其效果。
1、Montelukast(孟鲁司特)Kolm G等[19]以患有严重COPD的马为研究对象，给予0．11mM,g 体重qd的Montelukast口服治疗，持续26天．评价治疗前后tig ris 床症状、内窥镜检查评分及动脉血气分析结果。
研究结果表明，治疗前后的临床症状，内窥镜检查评分及动脉肺泡氧分压变化无显著统计学差异。
胸膜压(pMural pressure)，肺阻力(pulmonary resistance)，肺顺应性有明显改善。
Zuhike 1E等[20]以中重度COPD患者为研究对象，评价了Montelukast在高渗盐水诱导的气道阻塞中的作用。
该研究将29名患者(平均FEV。
=42±4％预计值)分为3组，随机给予Montelukast 1 0mg+安慰剂(3h后)或安慰剂+Sameterol40 g(3h后)或安慰剂+安慰剂(3 h后)，第4 h均给予Sameterol 200I．Lg吸入，15min后吸入3％高渗盐水5rain，此时测定各组的FEV1(第一秒用力呼气量)和FIV1(第一秒用力吸气量)下降的百分比以及FEV1和FIV1的恢复时间，并进行比较。
结果发现在高渗盐水的诱导下，Montelukast组的FEV1下降最少，为基础值的5．8％，而Sameterol组和安慰剂组的FEV．分别下降了10．3％和13．3％。
并且，在恢复过程中,M0nteluka组的FEV，和FIV1较基础值分别上升了1 1．3％和7．6％，而Sameterol组和安慰剂组无此作用。
同时发现，Montelukast组的恢复时间最短，FEV1和FIV1分别在8．5min和15．2min时恢复到最高值，在Sameterol 组为16．8min和20．4min，安慰剂组为15．9min和21．2min。
上述作用在吸入糖皮质激素和FEV1较低的患者中更为明显。
故而，在高渗盐水诱导的气道阻塞情况下，Montelukast可能使重度COPD患者FEV1在较短时间内恢复到高于基础值的水平。
2、Zafirlukast(扎鲁司特)Nannini Jr Lj等[21]设计了一项双盲、交叉、安慰剂对照的研究，以评估Zafirlukast口服治疗严重COPD病人的短期疗效。
进行基础肺功能检查后，两组病人分别给予40rag Zafirlukast或安慰剂口服，并在服用后分别测定肺功能(每30min一次，直至服用后2h)，结果发现．服用Zafirlukast后90min时测得的平均FEV1值(0．813L)和平均FVC值(1．76L)显著高于安慰剂组(平均FEV1值=0．747L；平均FVC值=1．63L)，且FEV1值对Zatidukast的反应与对沙美特罗的反应呈正相关。
研究提示：Zafirlukast对于严重气流受限的COPD患者具有气管扩张及抗气管痉挛的作用。
卜小宁 [22]等通过对l1例COPD急性发作期的患者的血流动力学、氧动力参数、血浆ET一1和尿LTE4水平的测定，评价了Zafidukast 用于COPD急性发作的效果。
发现平均肺动脉压和肺静脉抵抗指数在使用Zafirlukast后第3h分别降低了23％和36．5％。
12h后恢复基础值．呼吸频率在3—7h内明显下降。
第3h时LTE4和ET一1水平明显降低，且与Mpap值的变化呈正相关。
表明Zafirlukast可能是COPD患者降低PAP的另一选择。
还有些学者提出，在COPD患者中，口I]~Zatidukast与吸入Sameterol联合治疗，支气管解痉效果优于两者分别单独治疗。
Cazzola M等[23]对l6名COPD急性期患者及l0名不吸烟的哮喘患者分别给予40mg Zatirlukast 13服，50μg Salmeterol吸入，40mg Zafirlukast口服联合50μg Salmeterol吸入，及安慰剂治疗。
治疗前及治疗后30，60，120，180，240min。
分别测定FEV1值。
4h后，所有患者给予Sabutamol 40μg吸入．并在30min后测定FEV1值。
结果发现，Zafirlukast和Sabutamol均能使FEV1得到改善．至少在目前临床推荐的剂量下，联合使用Salmeterol和Zafirlukast并不能使FEV1得到更多改善。
(二)LTB4受体拮抗剂1、SB 201146 Compertz S[24]等的一项研究中，以SB 201146对20名COPD患者的痰液进行预处理．发现SB 201146可抑制痰液诱发的中性粒细胞趋化作用，且呈浓度依赖性。
当SB 201146的浓度为l0μmol／L时，可使中性粒细胞趋化作用抑制45．6±7％。
提示该特异性白三烯抑制剂可能对COPD具有治疗能力。
2、SC一53228 第二代LTB4受体拮抗剂。
Fretland DJ[25]等的一项研究中发现通过胃肠内给药，SC一53228可抑制由LTB4诱导的趋化作用(ED50=5．8mg／kg o 13服剂量在0．03 100mg／kg时，血浆浓度Cmax为0．015—41．1mIg／ml。
可抑制有LTB 诱导的人类中性粒细胞膜去极化反应(IC=34nm)。
认为其可用于治疗哮喘、风湿性关节炎炎症性肠道疾病、接触性皮炎等以LTB4或12(R 1一HETE为炎症介质的疾病。
但未见用于COPD患者。
3、CP 105，696 Liston TE等[26]以48名健康男性志愿着为研究对象，单次给予CP一105，696，剂量为5~640mg。
给药后间隔测定血尿中药物浓度。
给药后4h以全血细胞分析法，测定中性粒细胞表面的补体受体CR3及CD1 lb／CD18，以确定CP一105，696对LTB4的抑制作用。
结果表明，LTB．介导的中性粒细胞CD1lb上调与CP一105，696的血药浓度呈线形关系。
当CP一105，696的血药浓度为5-6mg／tnl时，可使LTB．浓度曲线右移一倍。
(三）5’一酯氧酶(5’一LO)抑制剂BAYxl005已进入Ⅱ期临床试验阶段。
Woo CH[27]等的一项研究中，给予l7名中重度COPD患者BAYxl005 500mg Bid口服或安慰剂，共14d。
然后测定痰液样本中LTB4、髓过氧化物酶和趋化因子活性。
结果发现，14d后，两组样本中LTB4、髓过氧化物酶、趋化因子的绝对浓度无明显差异，但相比基础值，LTB4浓度有所下降。
