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中医药治疗子宫动脉血流阻力增高复发性流产临床研究进展子宫动脉血流阻力增高是指在孕期，胎盘和胎儿的生长发育受到严重威胁，导致胎儿发育不良、胎盘早期剥离、胎儿窘迫甚至导致流产。
而复发性流产则是指孕妇在连续两次或两次以上妊娠过程中由于不明原因而自然流产。
子宫动脉血流阻力增高和复发性流产都是临床上常见的妇科疾病，给患者和家庭带来了巨大的身心压力，同时也严重影响了女性的生殖健康。
目前，中医药治疗子宫动脉血流阻力增高和复发性流产的临床研究取得了一些进展，为患者提供了新的治疗希望。
子宫动脉血流阻力增高和复发性流产的病因非常复杂，其中涉及到多方面的因素，如遗传因素、免疫因素、内分泌因素、生活方式因素等。
传统的西医治疗方法主要是应用抗凝血、扩血管、降低血脂、改善微循环等药物进行治疗。
而中医药作为我国的传统医学，在治疗子宫动脉血流阻力增高和复发性流产方面有着独特的优势。
中医药治疗以辨证施治为特点，通过调整患者体内的阴阳平衡，恢复脏腑功能，从而达到治疗目的。
中医药在治疗过程中也尊重患者的整体健康状况和生活方式，注重调节患者的心理状态，提高机体免疫力，改善生活习惯。
近年来，中医药治疗子宫动脉血流阻力增高和复发性流产的临床研究取得了很多进展。
一些临床研究表明，采用中药调理法或针灸治疗子宫动脉血流阻力增高和复发性流产，疗效显著。
一项随机对照试验的研究发现，中药调理法可显著改善子宫动脉血流阻力增高的症状，提高胎儿生长发育指标，降低流产率。
一些临床观察研究也发现，采用针灸治疗可明显改善子宫动脉血流阻力增高患者的血流动力学参数，提高胎盘血流量，改善胎儿宫内生长环境，降低流产风险。
除了中药调理法和针灸治疗，在中医药治疗子宫动脉血流阻力增高和复发性流产中，还有一些其他的疗法取得了一定的临床效果。
例如艾灸疗法、推拿按摩疗法等，均在一定程度上缓解了患者的症状，提高了临床疗效。
中医药还注重患者的饮食和起居调理，通过合理的饮食和作息安排，改善体质，提高免疫力，从而达到治疗的目的。
原因不明复发性流产的免疫学研究进展石 晶姚美玉!侯敬丽∀黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科(黑龙江 哈尔滨) 150040中国图书分类号 R392 32,R714 21 文献标识码 A 文章编号 1001 4411(2010)12 1730 02黑龙江省教育厅科研项目#11531362∃ 2006级妇科硕士研究生!通讯作者∀ 自然流产连续发生2次或2次以上称为复发性流产(RSA );连续发生3次或3次以上称为习惯性流产(HA )。
在40%~60%病因不明的R S A 患者中,认为免疫因素尤为重要,临床上称为原因不明复发性流产(unexpla i ned RSA,UR S A )。
随着免疫学研究的进展,逐步认识到胚胎携带1/2有异于母体的组织抗原,然而不被母体免疫系统排斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系。
一旦这种免疫耐受格局被打破,将导致RSA 的发生。
国内外学者为探讨RSA 的发病原因在免疫学方面做了大量的研究,现就此方面的进展作一综述。
1 Th 1/T h 2型细胞因子与R S ACD4+T 细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同,可分为T h1和Th2两个亚群,Th1细胞分泌白细胞介素-2(IL -2)、干扰素- (IFN - )及肿瘤坏死因子- (TN F - ),有免疫杀伤作用,可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育,对妊娠有害。
Th2细胞分泌I L -4、IL -5、IL -10等,主要介导B 细胞增殖、抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受,有利于妊娠。
同时,T h2的免疫营养作用,对正常妊娠胎盘的生长也是必要的。
国内外相关研究均表明,正常妊娠时,T h1/Th2比值的变化向以Th2型细胞因子为主的模式转化。
当这一比值的变化向T h1型细胞因子偏离时,则可能损伤胎盘滋养细胞和胎儿,导致RSA 的发生#1∃。
虽然Th2型细胞因子的升高有利于妊娠的继续,但异常的高表达可能与某些病理妊娠有关。
有学者报道早产儿的羊水中Th2型细胞因子IL-10的平均含量为78pg /m ,l 与足月妊娠羊水中的平均含量40pg /m l 有显著性差异。
糖皮质激素联合阿司匹林治疗不明原因复发性流产价值1. 引言1.1 研究背景目前，糖皮质激素联合阿司匹林已被一些研究用于治疗不明原因复发性流产的患者。
糖皮质激素可以减轻免疫反应，调节内分泌功能，促进胎盘形成和维持；而阿司匹林则可以改善胎盘灌注，减少血液黏稠度，提高胎儿的营养供应。
联合应用糖皮质激素和阿司匹林可能通过多个途径对URPL患者产生治疗效果。
目前关于糖皮质激素联合阿司匹林治疗不明原因复发性流产的疗效和安全性研究还比较有限。
本研究旨在探讨该治疗方法的作用机制、临床疗效、安全性及与其他治疗方案的对比分析，为进一步临床应用提供科学依据。
1.2 目的目的是探讨糖皮质激素联合阿司匹林治疗不明原因复发性流产的疗效，评估其临床应用价值以及安全性，为临床医生提供科学依据和指导。
通过本研究，我们希望能够了解糖皮质激素和阿司匹林联合治疗对于不明原因复发性流产患者的治疗效果，验证其对提高妊娠率和降低流产率的作用，探讨其可能的作用机制，并比较其与其他常规治疗方法的疗效和安全性，为临床医生提供更为全面的治疗选择。
通过这项研究，我们希望为临床实践提供新的治疗思路和策略，为不明原因复发性流产患者带来更好的治疗效果和生育前景。
2. 正文2.1 糖皮质激素联合阿司匹林的作用机制糖皮质激素具有抗炎和免疫调节作用。
在流产过程中，炎症反应和免疫异常可能会导致胎儿排斥或胎盘功能障碍，从而引发流产。
糖皮质激素能够抑制炎症反应和免疫异常，恢复子宫内环境的平衡，有助于维持胎儿在子宫内的生长发育。
阿司匹林具有抗血小板聚集作用。
血小板聚集过度可能导致胎盘血流不畅，影响胎儿供氧供养，甚至引发血栓形成而导致流产。
阿司匹林可以抑制血小板的聚集，改善胎盘血流，从而降低流产的风险。
糖皮质激素和阿司匹林联合应用还可以相互增强彼此的作用，提高治疗效果。
糖皮质激素可以增加阿司匹林的抗炎和免疫调节作用，而阿司匹林则可以增强糖皮质激素的抗血小板作用，使两者共同发挥更好的治疗效果。
早期不明原因反复自然流产发生与蜕膜中免疫细胞的研究进展熊婷,崔英霞(南京军区南京总医院中心实验科,江苏南京210002)摘要:人类妊娠被认为是一种半同种异体抗原移植,母胎间存在着某种免疫耐受机制来维持妊娠的进行,但目前为止这种免疫耐受机制尚不明确。
大量的研究发现不明原因反复自然流产患者蜕膜中调节性T细胞的数量和功能均显著降低,表明调节性T细胞在避免胎儿免疫排斥中发挥着重要的作用。
同时NK细胞作为早期妊娠蜕膜中的优势淋巴细胞亦对妊娠的维持起着重要的作用,不明原因反复自然流产患者蜕膜NK细胞数量和活性比正常妊娠妇女明显升高,同时CD56+ CD16+/CD56+CD16-NK细胞比例失衡。
由此可见,妊娠早期不明原因反复自然流产的发生与蜕膜中淋巴细胞的异常表达相关,通过对这种复杂机制的研究可以为不明原因反复自然流产的预防和治疗提供依据。
关键词:蜕膜;不明原因复发性流产;uNK细胞;CD4+CD25+调节性T细胞;巨噬细胞;FOXp3中图分类号:R714127文献标识码:A文章编号:1006-9534(2008)12-0126-03P rogress i n prim ary unexp l a i ned recurrent spontaneous aborti on asso ciated w it h expression o f im m unocy te i n decidua.X I ONG T ing,CUI Y i ng-x ia.(D e p ar t m ent of C li nicalExp eri m ent a lM edcine,Institute of C li nical Labora t ory M edci ne,N anjing GeneralH o s-p it al of N anjing M ilitary Co mmond,PLA,N anji ng210002,J iang su,Chi na)Abstract:H u m an pregnancy represents a situati on o f se m iall og ra fl to m a ternal host,it has been reported t ha t to l erance to t he fe-ta l a llograft represents a mechan i s m for m a i nta i n i ng a pregnancy.Bu t the m echan i s m s under l y i ng to l e rance dur i ng pregnancy a re poor l y understood.M any st udies have i ndica ted that T regulatory cell s p l ay a crucia l ro l e i n avo i d i ng i m muno l og ical rejection of the fetus afte r abserv i ng d i m i nished nu m ber and functi on of T reg i n pa ti ents w it h unexp l a i ned recurrent spontaneous aborti on.NK cell s as t he dom-i nant ly m pho cy te i n dec i dua duri ng pr i m ary pregnancy are also i m portant for m a i nta i n i ng a pregnancy.It has been found that the quan t-i ty and acti v ity o fNK cell i n decidua o f wom en w ith U RSA is m uch h i gher t han tho se w o m en w ith successf u lly pregnancy outcomes, si m u ltane ity,the rati o o f CD56+CD16+/CD56+CD16-NK ce ll disbalanced.T here fore pr i m a ry unexp l a i ned recurrent spontaneous a-borti on i s asso ciated w it h abnor m a l expressi on o f t he l y m phocytes i n dec i dua.U nderstand i ng t he comp lex m echan i s m s has i m por tant i m plica ti ons fo r preventi on and treat m ent o f unexp l a i ned recurrent spon taneous aborti on.Key words:D ec i dua;U nexplained recurrent spontaneous aborti on;u NK ce l;l CD4+CD25+T regulatory cel;l M acrophage; Fo rkhead box p3复发性流产(recurren t spontaneous abo rti on,RSA)是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上的流产。
低分子肝素治疗不明原因复发性流产的研究进展复发性流产也可称之为习惯性流产，是多种妊娠疾病的共同结局。
根据相关临床研究资料表明，在孕龄妇女中复发性流产的发病率在1-5%之间，子宫畸形、宫腔粘连、免疫因素异常、胚胎染色体异常、宫颈内口松弛以及甲状腺功能低下等均为其常见原因。
近年来，在研究中显示抗凝治疗是复发性流产较为有效方式，临床上以阿司匹林与低分子肝素等为主，其中低分子肝素在药物治疗中占有最为重要作用。
在临床治疗中不仅仅具有抗凝作用，同时联合其他方式对子宫内膜上皮上对囊胚的侵入与黏附造成影响，最终促进胎盘的形成，并且滋养细胞增殖。
除此之外，还可在一定程度上降低抗磷脂抗体间的结合，减轻炎症反应，进而对复发性流产患者的妊娠结局造成影响。
1 低分子肝素药物基础低分子肝素主要由酶催化裂解制备或者普通肝素经化学分解所致的分子量较低肝素总称，该药物的主要成为为葡萄胺聚糖，与普通肝素相比，分子量更低，属于抗凝血酶III依赖性凝血酶抑制剂。
在临床应用中，低分子肝素所具有的优势如下：①在皮下注射后，低分子肝素生物利用度可在90%以上；②大部分的普通肝素中抗凝血酶III与戌糖结构联合，从而对凝血因子Xa与凝血酶IIa活动予以抑制，进而起到抗凝作用；③因低分子肝素具有较大分子量，同时还伴有大量的负电荷，因而不会更加容易通过胎盘屏障；④由于血小板因子难以与低分子肝素发生联合，因此在应用后不会减少血小板数量；⑤为患者皮下注射低分子肝素能够会导致纤溶酶原转化为纤溶酶，进而加强纤维溶解；⑥与普通肝素相比，低分子肝素能够促进内皮细胞的合成，并且确保释放出更高活性的组织因子途径抑制饮食，通过与凝血因子Xa或者组织因子形成复合物的方式来进一步减弱外源性凝血途径；⑦与普通肝素相比，为患者皮下注射低分子肝素后半衰期的3-6h是其2-4倍，且大多数药物会经患者肾脏予以排泄。
2 低分子肝素治疗进展2.1 用药剂量低分子肝素的用药剂量通常可以分为治疗与预防剂量两种，其中预防剂量主要应用于近期无明确血管栓塞或者相关病史症状，而治疗剂量则更加适用于近期存在明确血管栓塞或相关病史者。
实用医学杂志2012年第28卷第8期复发性流产（recurrent spontaneous abortion ，RSA ）是指连续发生两次或两次以上的自然流产，近年有逐渐上升趋势，发病率约1％～5％［1］，是妇产科中较难处理的疾病，直接影响患者的生殖健康。
RSA 病因极其复杂，其中约有50％病因不明，临床上称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneousabortion ，URSA ），其具体发病机制尚不清楚。
近年来，免疫因素被大家所关注，免疫职能细胞亚群的格局变化、Th1／Th2细胞因子失调、胎盘血管环境变化可能是导致RSA 的重要原因。
现就URSA 相关细胞因子的研究进展做一综述。
1母胎界面免疫职能细胞国内外大量研究表明，正常妊娠过程中机体免疫环境发生了适应性改变，主要表现在母胎免疫耐受反应增强，排斥性免疫反应减弱，以利于胚胎在宫内正常发育。
URSA 主要表现为妊娠免疫失衡，其中免疫职能细胞的改变是导致URSA 的原因之一。
自然杀伤（nature killer cell ，NK ）细胞NK 细胞属于淋巴细胞谱系的细胞群，称大颗粒淋巴细胞。
NK 细胞是机体天然免疫系统的重要组成部分，具有细胞毒性效应，它既不需要抗原预先致敏，也不需要抗体即能自发杀伤某些靶细胞。
NK 细胞可分为外周血自然杀伤细胞和子宫自然杀伤细胞。
1．1外周血NK （PBNK ）细胞与URSA PBNK 细胞在外周血淋巴细胞中占一定比例，根据CD56在细胞表面分布密度不同，可将PBNK 细胞分为两类：CD 56dim CD16＋和CD 56bright CD16－，CD 56dim CD16＋PBNK 能分泌少量的细胞因子，具有较高的细胞毒活性，能随血循环至全身各组织发挥作用，受解剖结构及局部受体影响可使其在靶器官聚集定位发挥效应。
CD56bright CD16－主要分泌细胞因子，细胞毒活性较小。
NK 细胞能介导自然细胞毒性反应、依赖细胞毒性反应（ADCC ）及LAK 反应。
这些细胞具有很强的杀伤能力，比其他的NK 细胞亚群毒性更强。
有研究显示［2］，URSA 患者经过免疫治疗后成功妊娠组PBNK 细胞活性明显较治疗后未成功妊娠组低，说明URSA 妇女PBNK 活性与妊娠结局呈负相关，提示URSA 病史的妇女PBNK 的数量及活性都增加，因而PBNK 有可能成为预测URSA 妇女妊娠结局的指标。
1．2子宫自然杀伤（uterine nature kill ，uNK ）细胞妊娠过程中，子宫内膜局部免疫环境对母胎免疫耐受有重要作用，许多免疫细胞围绕滋养细胞侵入点。
其中约70％为CD56bright CD16－NK 细胞，其细胞毒活性较低，但可通过分泌细胞因子诱导局部免疫抑制反应及营养胚胎。
妊娠时期，母胎界面出现uNK 细胞大量的聚集，不仅参与子宫局部免疫微环境，并且在维持妊娠过程中发挥了重要作用。
正常月经周期中子宫内膜和妊娠蜕膜组织中子宫NK 细胞均有表达。
非孕时期，uNK 细胞数量随月经周期不断发生变化，子宫内膜增殖期最低，排卵后开始增加，于分泌期达到高峰。
妊娠开始至妊娠中期，uNK 细胞大量增加，之后逐渐下降，最后在妊娠足月期消失。
uNK 细胞在胚胎着床期能直接与胎盘绒毛外滋养细胞接触，对胎盘着床过程起重要作用。
uNK 细胞能分泌多种细胞因子，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF ）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子－γ（TNF-γ）及白细胞抑制因子（LIF ），这些细胞因子可通过自分泌或旁分泌的方式参与母胎界面免疫应答调节、促进滋养细胞侵入及子宫螺旋小动脉重铸，易于胚胎生存。
uNK 细胞活化能直接溶解和破坏滋养细胞，过多分泌Th1细胞因子导致Th1／Th2失调，胎盘血管产生血栓，胎盘生长受到抑制，致胚胎受损，从而发生流产。
1．3调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）CD4＋CD25＋Treg 是新近被人们认识的一类具有重要免疫调节功能的T 细胞亚群，在母胎免疫耐受中发挥重要的作用，具有低反应性和免疫抑制性两大功能特性。
CD4＋CD25＋Treg 的作用机制尚未明确，可能是通过以下两种机制发挥免疫调节功能：一方面通过细胞与细胞间的直接接触或间接接触发挥作，广泛参与自身免疫耐受、移植类似同种异体移植以及肿瘤免疫调节，维持机体内环境的稳定；另一方面通过分泌多种细胞因子如IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，间接发挥免疫抑制功能，利于胚胎生长。
有资料显示，通过上调Treg 数量和功能可治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病及诱导移植耐受。
Arruvito 等［3］发现RSA 患者卵泡期体内Treg 数量和功能明显低于正常妊娠妇女，有研究［4］进一步证实了RSA 患者体内Treg 数量与功能下降，使免疫抑制作用减弱，胚胎遭受攻击而发生流产。
梅珊珊等［5］发现与正常未孕妇女相比，URSA 患者外周血及蜕膜CD4＋CD25＋Treg 比例明显降低，且正常早孕妇女蜕膜CD4＋CD25＋Treg 比例明显高于其外周血。
认为CD4＋CD25＋Treg 在孕期蜕膜中有高表达，证实CD4＋CD25＋Treg 参与了母胎耐受的形成，并且对维持妊娠具有重要作用。
1．4巨噬细胞巨噬细胞在整个妊娠期子宫和胎盘组织中都持续存在，目前对巨噬细胞与妊娠母胎免疫耐受形成之间的关系有三种假说：（1）通过分泌细胞因子改变Th1／Th2比值。
胎盘种植部位的细胞因子尤其是巨噬细胞对维持妊娠具有重要作用，正常妊娠母胎界面细胞因子是以Th2型为主，如Th1型细胞因表达过度则会导致流产。
（2）吞噬清除凋亡细胞及维持母胎界面内环境稳定。
细胞凋亡持续整个doi ：10．3969／j．issn．1006-5725.2012.08.061基金项目：广西科技厅自然科学基金资助（编号：0542084）；广西医疗卫生重点科研课题资助（编号：桂卫重2010015）作者单位：530021南宁市，广西医科大学第一附属医院计划生育科通信作者：孙燕E -mail:sunyan234@ 原因不明复发性流产相关研究进展苏琳孙燕·综述·1369实用医学杂志2012年第28卷第8期妊娠过程，这种持续更新方式对维持胎盘生长及其功能有重要意义，如未及时清除凋亡的滋养细胞，这些细胞蓄积可使胎儿抗原发生“泄漏”，引发针对胎儿抗原免疫攻击，影响细胞因子的合成及释放，促进Th1生成，抑制Th2反应，进一步增加细胞凋亡。
3、抗原递呈功能。
URSA组的蜕膜巨噬细胞具有抗原递呈功能，滋养细胞抗原可通过蜕膜局部的巨噬细胞提呈给母体免疫系统，激活T细胞，刺激Th1介导的细胞免疫反应，引发母胎间免疫攻击，导致URSA。
但这种三种假说目前还未得到证实。
蜕膜巨噬细胞在妊娠过程中调控机制及功能变化尚未明确，病理状态下可能向炎症浸润的方向发展，打破母胎免疫平衡，导致URSA。
2Th1／Th2细胞目前许多研究结果表明，辅助T 细胞（Th）因子在妊娠免疫中发挥重要作用。
CD4＋T细胞根据其分泌细胞因子及功能不同，可分为Th1、Th2两个亚群，Th1细胞主要包括TNF-γ、IFN-γ及IL-2，这些细胞因子具有免疫杀伤作用，可导致胚泡异常着床、胚胎生长受限，在复发性流产患者体内明显升高。
Th2细胞因子包括IL-4、IL-6、IL-5、IL-10和IL-13，在自然条件下，这些细胞因子主要起抗炎作用，有利于妊娠。
正常妊娠是一种特殊的“Th2现象”，当Th1／Th2比值变化向Th1偏离时，则可能损伤胎盘滋养细胞及胎儿，导致RSA的发生。
2．1白细胞介素－6（interleukin-6，IL-6）IL-6作为Th2细胞的主要因子，是通过介导体液免疫来参与同种异体免疫耐受。
生理条件下IL-6对女性生殖调节的多个环节均起到关键作用。
IL-6能刺激B细胞产生抗体及CTL分化，增强GM-CSF活性，抑制母体排斥反应，促进粘附分子生成，促进胚泡植入及其胚胎生长发育，利于维持妊娠。
郭畅等［6］采用化学发光法得出IL-6在正常早孕妇女中的含量显著高于RSA患者。
董立军等［7］研究发现IL-6蛋白表达相对含量在RSA患者绒毛组织中明显低于正常妊娠妇女，表明IL-6可能参与了调节血管生成因子的合成，为胚泡种植、绒毛发育及胎盘形成提供适宜条件。
2．2白细胞介素－18（interleukin-18，IL-18）IL-18是1995年由Okamura等［8］从中毒性休克小鼠干细胞中分离出来的细胞因子，这种细胞因子具有很强的IFN-γ诱生能力，因此被称为IFN-γ诱生因子，1996年正式命名为IL-18。
它具有多种生物学活性，能促进T细胞的增殖及Thl细胞的免疫应答，诱导Thl细胞和NK细胞产生IFN-γ，抑制Th2细胞因子的产生，影响Th1／Th2平衡，并通过调节自然杀伤细胞的活性，影响蜕膜血管重建，且参与胚泡的植入和胎盘形成。
有研究发现［9］，IL-18在人及小鼠子宫内膜内均有表达。
IL-18参与了胚泡种植过程，根据宫腔内分泌物中IL-18水平可预测胚胎植入成功与否［10］。
但IL-18过多或缺乏都会导致胚胎植入失败。
IL-18还能联合IL-12激活子宫NK细胞，参与调控胚胎局部血管，一旦它们之间的平衡受损使子宫NK细胞水平失衡将影响血管重建，加强触发氧化，导致URSA。
3血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）成功妊娠有赖于胎盘良好的发育及生长，取决于胎盘的血管是否发育良好。
胎盘微血管是胎儿与母体物质交换的保证，如果胎盘血管发育不良，直接影响胚胎的发育，使其营养缺乏，胚胎难以生存，导致流产的发生。
妊娠期间，血管发生及生成是一个极为关键的过程，由数种促血管生成因子调控，其中最重要的是血管内皮生长因子。
VEGF属于血小板衍生的生长因子家族，是一种重要的血管内皮细胞多功能因子，具有很强的血管生成作用。
VEGF在胚胎组织、胎盘及黄体等人体代谢旺盛的组织中均有高水平表达。
VEGF能促进滋养细胞及血管内皮细胞的分裂和迁移，促进胎盘新生血管生成、生长，维持血管壁的完整性和正常通透性，扩大血管腔，使胎盘、子宫血流量增加，保证了妊娠过程中胎儿的正常生长发育，说明VEGF在胚泡发育、着床、滋养细胞侵入、胎盘血管生成及重建过程中均发挥重要作用。
谭兵兵等［11］发现与正常妊娠组相比，早期自然流产患者胎盘绒毛组织中VEGF mRNA表达明显降低。
郑颖等［12］进一步证实VEGF在复发性流产患者绒毛及蜕膜组织中的表达低于正常组。
VEGF还是主要的缺氧诱导血管原性因子，缺氧环境下VEGF能被强烈诱导，其机制可能为低氧环境下诱导因子可上调部分VEGF基因的表达。
