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复发性流产患者生殖道微生物群的研究进展
李钰滋;万怡;关德凤;何晓霞;张学红
【期刊名称】《生殖医学杂志》
【年(卷),期】2024(33)5
【摘要】复发性流产是育龄期女性常见的不良妊娠结局之一,病因复杂,近半数患者的发病原因不明。
越来越多的研究聚焦于微生物群与复发性流产的关系。
多项研究表明生殖道微生物群整体多样性、特定群落丰度、群落结构改变与复发性流产密切相关,但目前复发性流产的发病机制和治疗中与生殖道微生物群相关的研究相对较少。
本文就生殖道微生物群与复发性流产的关系研究进行综述,以期为复发性流产的研究和临床治疗提供新的思路和参考。
【总页数】6页(P695-700)
【作者】李钰滋;万怡;关德凤;何晓霞;张学红
【作者单位】兰州大学第一临床医学院;兰州大学第一医院生殖中心
【正文语种】中文
【中图分类】R714.21
【相关文献】
1.复发性流产患者生殖道感染及免疫因子检测分析
2.生殖道感染及全身微炎症状态与复发性流产的研究进展
3.子宫内膜微生物群及肠道菌群与复发性流产的相关性分析
4.复发性流产患者生殖道菌群特征的初步研究
5.母胎界面免疫微环境异常致复发性流产研究进展
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复发性自然流产的原因分析与护理对策【摘要】目的：复发性自然流产原因分析与相应的护理对策。
方法：选择我院2010年6月-2012年6月就诊的108例复发性自然流产患者的相关资料进行统计分析。
结果：108例复发性自然流产患者中染色体异常8例，占7.4%，解剖因素15例，占13.9%。
免疫因素21例，占14.8%，内分泌lo例占9.3%，感染4例，占3.7%，环境因素3例，占2.8%，不明原因47例，占43.5%。
结论：具有针对性的护理对于复发性自然流产患者的康复有着举足轻重的重用。
【关健词】复发性自然流产；原因分析；护理对策【中图分类号】r473 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）06-0233-01复发性自然流产是指自然流产连续发生2次或2次以上者。
复发性流产的原因不明。
可能的病因包括染色体异常、母体生殖道解剖结构异常、母体内分泌失调、生殖道感染、自身免疫、原因不明（同种免疫因素）等1。
近年来复发性自然流产有增加趋势，已经成为公共卫生问题，也成为影响生育妇女身心健康的疾病之—2。
本文对我院108例复发性自然流产患者进行临床资料的分析，并对相关因素及护理对策进行了探讨。
1 对象与方法1.1 研究对象选择我院2010年6-2012年6月来生殖健康科就诊的108例复发性自然流产的患者，年龄23～36周岁，平均年龄30.6岁，初孕78例（72.22%），经孕30例（27.78%）。
1.2 病因筛查方法首先详细询问病史：月经史、孕产史、家族史、工作环境及生活习惯，行阴道检查了解生殖道及盆腔除外器质性病变。
然后进行以下项目检查。
（1）b型超声：了解生殖道是否有解剖异常、子宫肌瘤、内膜息肉、em及卵巢病变。
（2）夫妇染色体核型分析及精液检查，有条件检查流产胚胎的染色体分析。
（3）免疫因素：查抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、有条件者查封闭抗体。
（4）内分泌：了解有无多囊卵巢综合征（pcos）、黄体功能不全（lpd）、糖尿病及甲状腺疾病。
原因不明复发性流产的免疫学研究进展石 晶姚美玉!侯敬丽∀黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科(黑龙江 哈尔滨) 150040中国图书分类号 R392 32,R714 21 文献标识码 A 文章编号 1001 4411(2010)12 1730 02黑龙江省教育厅科研项目#11531362∃ 2006级妇科硕士研究生!通讯作者∀ 自然流产连续发生2次或2次以上称为复发性流产(RSA );连续发生3次或3次以上称为习惯性流产(HA )。
在40%~60%病因不明的R S A 患者中,认为免疫因素尤为重要,临床上称为原因不明复发性流产(unexpla i ned RSA,UR S A )。
随着免疫学研究的进展,逐步认识到胚胎携带1/2有异于母体的组织抗原,然而不被母体免疫系统排斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系。
一旦这种免疫耐受格局被打破,将导致RSA 的发生。
国内外学者为探讨RSA 的发病原因在免疫学方面做了大量的研究,现就此方面的进展作一综述。
1 Th 1/T h 2型细胞因子与R S ACD4+T 细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同,可分为T h1和Th2两个亚群,Th1细胞分泌白细胞介素-2(IL -2)、干扰素- (IFN - )及肿瘤坏死因子- (TN F - ),有免疫杀伤作用,可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育,对妊娠有害。
Th2细胞分泌I L -4、IL -5、IL -10等,主要介导B 细胞增殖、抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受,有利于妊娠。
同时,T h2的免疫营养作用,对正常妊娠胎盘的生长也是必要的。
国内外相关研究均表明,正常妊娠时,T h1/Th2比值的变化向以Th2型细胞因子为主的模式转化。
当这一比值的变化向T h1型细胞因子偏离时,则可能损伤胎盘滋养细胞和胎儿,导致RSA 的发生#1∃。
虽然Th2型细胞因子的升高有利于妊娠的继续,但异常的高表达可能与某些病理妊娠有关。
有学者报道早产儿的羊水中Th2型细胞因子IL-10的平均含量为78pg /m ,l 与足月妊娠羊水中的平均含量40pg /m l 有显著性差异。
补肾化瘀法治疗原因不明复发性流产的临床研究徐玉慧【摘要】目的 :探讨补肾化瘀法治疗原因不明复发性流产的临床效果.方法 :选取某院近两年收治的80例原因不明复发性流产患者作为研究对象,按照平行对照法将其分为观察组(n=40)与参考组(n=40),观察组接受淋巴细胞免疫+补肾化瘀法治疗,参考组接受单纯淋巴细胞免疫治疗,观察两组保胎成功率及生化指标变化情况.结果 :观察组保胎成功率明显大于参考组(P<0.05);观察组抗磷脂抗体(ACA)、抗子宫内膜抗体(EmAb)及抗精子抗体(ASA)转移率明显高于参考组,患者抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CE8-BE水平明显高于参考组(P<0.05).结论 :补肾化瘀法治疗原因不明复发性流产效果确切,可提高机体保护性免疫功能,维持机体内环境稳定,提高保胎率.【期刊名称】《数理医药学杂志》【年(卷),期】2019(032)004【总页数】2页(P531-532)【关键词】补肾化瘀法;原因不明复发性流产;淋巴细胞免疫【作者】徐玉慧【作者单位】开封市中医院妇科开封475000【正文语种】中文【中图分类】R271.4复发性流产为自然流产连续≥3次以上，患者每次流产多在同一妊娠月份，虽然可引发反复性流产的原因多达40多种,然而50%的患者不存在解剖、染色体、自身免疫异常、内分泌及生殖道感染等病因，即为原因不明复发性流产[1]。
西医治疗原因不明性复发性流产尚无明确疗法，且效果并不理想。
近年来，临床实践证实中医中药在调节内分泌免疫方面具有显著效果，因此，本次研究取补肾化瘀这一传统治疗方法进行研究，以观察其在原因不明复发性流产中的治疗效果。
1 资料与方法1.1 临床资料选取我院自2015年3月～2017年3月收治的80例原因不明复发性流产患者作为研究对象，符合以下纳入标准：(1)流产次数≥3次；(2)经影像学、病理、内分泌、染色体、基因等检查，无生殖道畸形、盆腔粘连、染色体异常、感染、环境因素、全身免疫功能异常、病毒感染及内分泌因素引起患者；(3)非跌扑闪挫等外伤引起流产；(4)配偶无家族遗传病史、胚胎染色体异常；(5)中医辨证为脾肾两虚型；(6)知晓本次研究且签署知情同意书。
早期不明原因反复自然流产发生与蜕膜中免疫细胞的研究进展熊婷,崔英霞(南京军区南京总医院中心实验科,江苏南京210002)摘要:人类妊娠被认为是一种半同种异体抗原移植,母胎间存在着某种免疫耐受机制来维持妊娠的进行,但目前为止这种免疫耐受机制尚不明确。
大量的研究发现不明原因反复自然流产患者蜕膜中调节性T细胞的数量和功能均显著降低,表明调节性T细胞在避免胎儿免疫排斥中发挥着重要的作用。
同时NK细胞作为早期妊娠蜕膜中的优势淋巴细胞亦对妊娠的维持起着重要的作用,不明原因反复自然流产患者蜕膜NK细胞数量和活性比正常妊娠妇女明显升高,同时CD56+ CD16+/CD56+CD16-NK细胞比例失衡。
由此可见,妊娠早期不明原因反复自然流产的发生与蜕膜中淋巴细胞的异常表达相关,通过对这种复杂机制的研究可以为不明原因反复自然流产的预防和治疗提供依据。
关键词:蜕膜;不明原因复发性流产;uNK细胞;CD4+CD25+调节性T细胞;巨噬细胞;FOXp3中图分类号:R714127文献标识码:A文章编号:1006-9534(2008)12-0126-03P rogress i n prim ary unexp l a i ned recurrent spontaneous aborti on asso ciated w it h expression o f im m unocy te i n decidua.X I ONG T ing,CUI Y i ng-x ia.(D e p ar t m ent of C li nicalExp eri m ent a lM edcine,Institute of C li nical Labora t ory M edci ne,N anjing GeneralH o s-p it al of N anjing M ilitary Co mmond,PLA,N anji ng210002,J iang su,Chi na)Abstract:H u m an pregnancy represents a situati on o f se m iall og ra fl to m a ternal host,it has been reported t ha t to l erance to t he fe-ta l a llograft represents a mechan i s m for m a i nta i n i ng a pregnancy.Bu t the m echan i s m s under l y i ng to l e rance dur i ng pregnancy a re poor l y understood.M any st udies have i ndica ted that T regulatory cell s p l ay a crucia l ro l e i n avo i d i ng i m muno l og ical rejection of the fetus afte r abserv i ng d i m i nished nu m ber and functi on of T reg i n pa ti ents w it h unexp l a i ned recurrent spontaneous aborti on.NK cell s as t he dom-i nant ly m pho cy te i n dec i dua duri ng pr i m ary pregnancy are also i m portant for m a i nta i n i ng a pregnancy.It has been found that the quan t-i ty and acti v ity o fNK cell i n decidua o f wom en w ith U RSA is m uch h i gher t han tho se w o m en w ith successf u lly pregnancy outcomes, si m u ltane ity,the rati o o f CD56+CD16+/CD56+CD16-NK ce ll disbalanced.T here fore pr i m a ry unexp l a i ned recurrent spontaneous a-borti on i s asso ciated w it h abnor m a l expressi on o f t he l y m phocytes i n dec i dua.U nderstand i ng t he comp lex m echan i s m s has i m por tant i m plica ti ons fo r preventi on and treat m ent o f unexp l a i ned recurrent spon taneous aborti on.Key words:D ec i dua;U nexplained recurrent spontaneous aborti on;u NK ce l;l CD4+CD25+T regulatory cel;l M acrophage; Fo rkhead box p3复发性流产(recurren t spontaneous abo rti on,RSA)是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上的流产。
本刊特稿妇产科学新进展文章编号:1005-2216(2007)01-0005-04原因不明复发性流产的病因病理生理机制与治疗研究进展林其德,汪希鹏中图分类号:R 71 文献标志码:A作者单位:上海交通大学医学院附属仁济医院,上海200001E m ai:l sh li nq i de @hot ma i .l co m复发性流产(recurrent spontaneous abortion ,RSA )是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产,其中50%以上患者不存在染色体、解剖、内分泌、自身免疫异常和生殖道感染等常见病因,临床上称为原因不明复发性流产(U RSA )。
随着免疫学研究的进展,逐步认识到胚胎携带1/2有异于母体的组织抗原,然而不被母体免疫系统排斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系。
一旦这种免疫耐受格局被打破,将导致R S A 的发生。
因此,UR S A 发生与母胎同种免疫关系异常有关,也称之为同种免疫型RSA 。
本文就母体外周系统免疫和母胎界面局部免疫与R S A 的关系以及治疗进展作一阐述。
1 母体外周系统免疫与UR S A大量生殖免疫学研究表明,孕期母体外周系统免疫环境同未孕时期相比发生适应性免疫改变,主要表现为母体对胚胎半同种抗原抑制性反应增强、排斥性反应减弱,以有利于子宫内胎儿的发育。
而R S A 主要表现为正常妊娠免疫反应失衡,涉及到特异性HLA 表达增加、免疫职能细胞亚群的格局变化、T h1/Th2的细胞因子平衡失调、保护性抗体或封闭抗体产生不足,而使胎儿遭受免疫打击而流产。
1 1 HLA 与URSA H LA 可分为HLA 类分子(A 、B 、C )和HLA 类分子(D P 、DQ 、DR ),还有少量非经典 类分子(HLA E 、HLA G 等)。
HLA 在调节免疫反应中起着重要的作用,其与R S A 的关系主要集中在3个方面:(1)夫妻间HLA 类和HLA 类分子相容性增加,可以导致母体对胎儿半同种抗原的识别和反应降低,从而导致流产的发生。
(2)HLA 特别是HLA 类分子的DQ 位点与许多疾病的发生有关。
国外学者对高加索人群的研究结果表明,R S A 的易感基因为DQ B1*0501;单元型DQA 1*0201 DQ B1*0201、DQA 1*0101 DQB1*0501、DQA 1*0501 DQB1*0201与R S A 的发生相关。
我们对DQ B1位点的研究发现,中国人群R S A 的易感基因为DQB1*0604/0605;单元型DQA 1*01 DQ B1*0604/0605与R S A 相关[1]。
以上的两项研究都发现,UR S A 的易感基因DQB1第2外显子编码57位氨基酸不是天冬氨酸,这将导致免疫反应的不稳定性。
1 2 外周血免疫细胞与UR S A NK 细胞属于淋巴细胞谱系细胞群,是机体天然免疫系统重要的组成部分,是一类既不需要抗原刺激,又不需抗体参与即能杀伤某些靶细胞的非T 非B 类淋巴细胞。
根据NK 细胞表面表达分子的不同可分为CD 56+CD 16-及CD 56+CD 16+两个亚群。
妊娠期外周血中NK 细胞主要为CD 56+CD 16+亚群,主要起自然杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞等异常细胞的作用;蜕膜中NK 细胞主要为CD 56+CD 16-亚群,主要通过分泌细胞因子和生长因子等来诱导局部免疫抑制反应以及营养胚胎细胞。
NK 细胞是外周血的单个核免疫细胞的主要成分,妊娠期间蜕膜内数量最多的免疫细胞,其细胞表面的抑制性和激活性受体的表达格局,决定NK 细胞的功能。
有研究表明,R S A 患者的外周血CD 56+CD 16+和CD 56+CD 16-NK 细胞表面的CD 158a 和CD 158b 的抑制性受体含量表达下降,表明R S A 患者外周血NK 细胞处于功能活跃状态[2]。
对另一类同时具有NK 和T 细胞特征的NKT 细胞,其表面的激活性CD 161分子含量表达也显著增加。
1 3 T h1/T h2与UR S A CD4+T 细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同,可分为T h1和Th2两个亚群,T h1细胞分泌白细胞介素 2(IL 2)、干扰素 (IFN )及肿瘤坏死因子 (TNF ),有免疫杀伤作用,可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育,对妊娠有害。
Th2细胞分泌IL 4、IL 5、I L 10等,主要介导B 细胞增殖,抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受,有利于妊娠。
同时,T h2的免疫营养作用,对正常妊娠胎盘的生长也是必要的。
国内外相关研究均表明,正常妊娠时,Th1/T h2比值的变化向以Th2型细胞因子为主的模式转化。
当这一比值的变化向T h1型细胞因子偏离时,则可能损伤胎盘滋养细胞和胎儿,导致R S A 的发生。
而对UR S A 患者进行主动免疫治疗,可促使T h1/Th2平衡向T h2型细胞因子为主的模式转化,从而有利于妊娠获得成功。
在自然流产小鼠模型的相关研究中也发现,流产的发生与T h1型细胞因子增高,Th2型细胞因子下降有关;外源性抗原诱导妊娠免疫耐受的机制可能与其促使T h1向T h2转化,从而降低胚胎吸收率有关。
间同种免疫反应理论发展而来的。
该封闭因子也称为封闭抗体,通过结合滋养细胞表面的抗原成分,使得母体免疫系统不能识别该抗原成分,从而不能引发对胎儿成分有害的免疫排斥反应,有利于正常妊娠的进行。
妊娠妇女血清中存在的封闭抗体有以下几种:非特异性封闭抗体、特异性细胞毒抗体、特异性非细胞毒抗体、抗独特型抗体。
目前对于封闭抗体的检测主要采用单向混合淋巴细胞抑制试验。
然而对于封闭抗体所能封闭的具体抗原成分还不完全清楚。
我们对19例UR S A患者进行了主动免疫治疗前后抗丈夫微淋巴细胞毒抗体(HLA I类抗体)和封闭抗体的检测,结果发现免疫后患者抗丈夫微淋巴细胞毒抗体阳性率和混合淋巴细胞培养封闭抗体检出率均明显增高,提示UR S A可能与患者体内缺乏保护性抗体和(或)封闭抗体有关。
近年来有研究表明,趋化因子RANT ES是抑制特异性T细胞同种免疫的有效因子,可能是封闭抗体的成分之一[3]。
2 母胎界面局部免疫与UR S A母胎界面 蜕膜面富集着母方来源的免疫职能细胞和胎儿来源的绒毛膜外滋养细胞以及其他间质细胞。
母体免疫职能细胞与胎儿滋养细胞及其他间质细胞,通过多种细胞表面分子的表达,构成复杂的细胞间信息网络,进行母胎的免疫对话,形成有利于维持正常妊娠的免疫微环境。
如果这种正常的细胞间信息网络失调,造成蜕膜面的免疫微环境发生不利于正常妊娠的改变,最终导致流产。
2 1 滋养细胞表面HLA G与UR S A 滋养细胞膜上存在非经典的HLA 类抗原H LA G,其通过与NK细胞和T细胞上的抑制性受体结合,传导抑制信号阻抑细胞毒效应,保护或阻抑细胞免受蜕膜NK细胞和CD8+T细胞杀伤。
滋养细胞HLA G表达下降,影响了其与NK细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和DC上的抑制性受体[免疫球蛋白样受体(K I R)及C型凝集素家族]的结合,进一步阻碍了抑制性信号的传入,从而激活了蜕膜上述免疫职能细胞的活性,造成母体对胚胎抗原的免疫攻击。
国外研究发现,在原因不明复发性流产患者的绒毛滋养细胞上,HLA G表达水平明显降低。
2 2 NK细胞与U RSA 我们过去研究发现,母胎界面CD 56+CD16 和CD56+CD16+NK细胞比例失常,可以导致流产。
最近国内有研究发现,蜕膜中NK细胞CD56+CD 16-亚群表达占优势主要与滋养细胞产生的CXCL12调节有关。
目前认为,NK细胞上存在3类受体:(1)K IR。
其配体是一些特定的HLA 类抗原分子和非经典的HLA G。
(2)C型凝集素受体 CD94/NKG2。
他能识别非多态性HLA 类分子如H LA E,也能识别HLA E、2微球蛋白、结合肽的复合物,并可间接识别H LA G。
(3)免疫球蛋白样转录(Ig li ke transcr i pts,I LT s)分子。
能识别H LA A、B与G抗原。
根据受体功能的不同,以上3种受体各自都可以分为激活性受体和抑制性受体。
当抑制性受体与配体结合受体与配体结合时,可使抑制信号传导受阻,从而使NK细胞具有杀伤功能。
目前,研究比较多的是K IR受体谱,在蜕膜表面NK细胞上发现的、能够被证实的K I R蛋白有15种,其中激活性K I R有6种:K IR2DS1~5, 3DS1;抑制性K IR有8种:K IR2DL1~5, 3DL1~3;游离型K I R1种: K IR1D。
我们采用聚合酶链反应 单链构象多态性(PCR SSP)方法研究发现,URSA患者K I R2DL2基因检出率较正常妊娠妇女显著升高,K I R3DL1基因检出率比正常妊娠妇女显著降低[4]。
2 3 T淋巴细胞与U RSA2 3 1 第一信号系统 T淋巴细胞表达T淋巴细胞抗原受体(T CR)。
T淋巴细胞借助TCR识别由主要组织相容性复合体M HC分子递呈的抗原肽之后,通过TCR CD3复合物传递抗原特异性识别信号(第一信号)[5]。
T CR由 、 两条链构成, 链V区(B V)的CDR3亚区是主要的识别及结合抗原的位点,因此,其编码的基因具有多态性。
我们发现蜕膜内TCR BV2,3,6和7是与妊娠最为密切的T CR 家族;T CR5 2家族在流产患者蜕膜内表达显著下降,呈低反应免疫状态,这不同于自身免疫疾病研究的结果;在国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官,而且发现了与妊娠最为密切的T CR谱[6]。
TCR BV的BV 15、BV 19和B V 20在U RSA患者蜕膜组织中表达频率升高,BV 4、BV 7在URSA患者蜕膜组织中表达频率降低[7]。
2 3 2 第二信号系统 T淋巴细胞激活的第二信号(也称协同刺激信号)主要来自抗原递呈细胞(APC)表面的B7分子和T淋巴细胞表面的CD28。
同时,T淋巴细胞上还存在协同刺激分子受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CT LA 4)。
CTLA 4与CD28分子存在高度同源性,比CD28对B7的亲和力更高,是T细胞激活的抑制性信号。
我们课题组研究发现CTLA 4基因第1外显子49位点A/G多态性与R S A有关,与正常妊娠妇女相比,RSA患者GG基因型所占比例显著升高,而AG和A+(AA+AG)基因型所占比例显著降低[8]。
我们还发现母胎界面T细胞表面协同刺激分子CD28和CTLA 4表达失衡与R S A易感性增加有关[9]。
2 4 调节性T淋巴细胞与UR S A CD4+CD25+T r细胞是一种具有免疫调节功能的细胞群,在体内发挥着强大的免疫抑制作用。
蜕膜CD4+CD25+T r细胞在保护胎儿免遭母胎界面同种异体免疫攻击中发挥重要作用。
