2020年癫痫型脑病的基因研究进展（课件）癫痫型脑病的基因研究进展摘要:癫痫性脑病（epilｅpｔｉｃ encｅｐhａlopａthies，EEs）是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍，是一种儿童期常见的脑部疾病，以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。
EES病因尚不明确，多数研究将病因指向癫痫基因，本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。
关键词:癫痫型脑病;基因;突变Ｇｅnｅtic rｅsearch advａncｅｓ in epｉｌｅｐtiｃ enｃｅphalopａｔｈyAbsｔｒacｔ: epileptic encｅphalｏｐathｙ（ｅpilepｔiｃencephaloｐａtｈｉes, ＥEs) ｉs epilｅptic defect in adｖａｎced braｉn ｄysｆunctioｎ，ｉs a common ｃhildhｏod diｓease of ｔhe ｂrain, is chaｒacｔerized by ａｖａrｉｅty of severｅｅpileｐsy ｓyｎdrome funcｔion ｄｉsoｒdｅr of the ｎervous sｙｓｔeｍ。
The ｅｔiology of EES is ｎot ｃlear．Ｍoｓｔ studies point ｔo epilepsy gｅneｓ。
Thｉs paper reｖｉews tｈｅ resｅarcｈ proｇｒess ｏf eｐilepsyｇeｎes baｓeｄoｎ a laｒge nｕmber of doｍｅsｔiｃ and f ｏreigｎlｉteratｕｒe。
......感谢聆听Kｅywords：epilepsｙｅncephalopａｔｈy；Ｇeｎeｓ；ｍuｔa ｔｉonＥEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病，首次发病多见儿童、青年时期，男性高于女性[1］，癫痫儿童死亡率是成人的10倍［2］，然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确［３],年龄依赖性是EES 的共同特征，早发性癫痫性脑病（earｌy-onset epiｌｅpｔic ｅn ｃepｈalopａtｈｉes，EOEE）包括早发性肌阵挛脑病（early myｏcｌｏnｉc epｉlｅｐｔｉｃ enｃephalｏpatｈy，EMEＥ)、大田原综合征（Ohtａharａｓyｎdroｍe,OS）、婴儿恶性游走性部分性癫痫（mａｌｉgｎａnt migratｉｎg pａrtial seizuｒes ｉn ｉnfa ｎcy，ＭＭPSI）、Ｗest综合征及Ｄｒavet综合征.目前临床仍局限于对症治疗，近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异,虽然缺乏确切的数据和对应的基因型-表型关系，但是随着基因检测技术的不断提高，对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗,目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。
......感谢聆听1。
癫痫型脑病的基因研究EＥs主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起，婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育，突触可塑性形成以及神经环路形成,可导致认知、运动功能发育迟缓，智力发育迟缓、孤独症等严重神经系统后遗症。
有研究显示７0％的癫痫病因与遗传因素有关[4］,目前癫痫基因研究进展速度较快，有一部分基因筛查已经在临床开展。
基因研究技术从早期的微阵列技术发展到二代基因测序技术,现代的全外显子测序（whｏle－exoｍｅ sequenc⁃iｎｇ，ＷES)与全基因组测序，加速了癫痫基因的检出率,对癫痫基因研究提供有益的帮助，基于目标捕获的WＥS 技术将为EES基因研究提供有力证据［5］。
从遗传学的角度来看,有几十个基因与EEs相关,而且到目前为止，很难找到一个共同机制来解释ＥEs[6］。
......感谢聆听1。
１ STＸBP１突触融合蛋白结合蛋白１基因(STXＢＰ1）位于9q34。
1编码ＳTXＢP1蛋白，遗传方式为显性遗传，在神经元中表达,调节神经元钙通道敏感性，负责突触间神经递质的释放，促进突触囊泡的沉淀与膜融合,参与突触囊泡循环.ＳTXBP1致EEＳ机制为该蛋白质通过结合sｙnｔa ｘｉn-1A(STX1Ａ)调节突触小泡融合和神经递质释放，改变其构象并调节ＳＮARE复合物【7】。
在蛋白质水平，该突变导致STＸＢP1的结构域3b和结构域2的部分完全丧失。
STＸＢP１（mｕnｃ１8 － 1）突变与各种类型的癫痫有关，目前已发现的STＸBP1基因突变有32个杂合突变类型，主要发生在生命早期.Ｍilｈ等［8］对5２位早期癫痫脑病患儿进行基因筛查，ＭRI脑皮质检查和阴性代谢筛查，记录标准脑电图和视频脑电图,5２例患儿中包括38例Ohtaｈaｒa综合征，结果发现5种新的STXＢP１突变，所有出现突变的患者都表现出Ｏhtａｈara综合征，提示SＴXＢP1基因突变是Ohtahaｒa综合征的可能病因.Ｓaiｔsu[９—１0］同样在患有Oｈｔahaｒa综合征中发现STXＢP1突变，另一项研究显示Ohtahａra综合征患儿在婴儿晚期癫痫发作停止、脑电图表现为阵发性活动继而出现快节律，强烈提示STＸBP1基因突变.然而Depｒez等［１1］在10６例癫痫发作性脑病患者中发现了6例SＴXBＰ1畸变，没有一例ＳTXBP1基因突变被诊断为Ohｔahaｒａ综合征，由此可见ＳTXBP１在Ohｔahara综合征的特异性并不明确。
......感谢聆听1。
2 CDKＬ５细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶样—5（Cｙｃlｉn-deｐenｄｅnt kinase ｌike 5，CDＫＬ5)位于Xp2２．１３,其基因异常导致早期癫痫性脑病，主要累及女童，以生命早期难治性惊厥为特点，随着年龄增加可出现Ｒett样症状，例如咬手指等刻板动作、自闭症、大脑发育缓慢、睡眠障碍、过度换气等，MＲＩ可见白质内高强信号。
CDKL5致EES机制目前尚无定论,CDＫL5基因突变在女性早期癫痫脑病患儿中发病率为9—28％[12－13]。
Ｍelａni［14］对6例ＥEs患儿进行视频脑电图监测和基因检测,其中2例患有癫痫性痉挛，4例患有固定型复杂的癫痫发作模式，5例患儿CDKL5基因异常,CDＫＬ5异常患儿均为女童.虽然ＣDKL5为X染色体基因，但是在部分男性癫痫脑病患儿中也发现CDKL５基因突变，Lianｇ Jａo—Ｓhwann[15］对125例EＥs患者进行基因检测发现５%的男性患者和１４％的癫痫性脑病女性患者有CDKL5改变, Baｈｉ－Buissoｎ[12]认为表型异质性与基因突变的性质或位置无关,或与x染色体失活的模式有关,Ｌiang Ｊao－Sｈwａｎｎ[1５］认为女性CＤKL5基因异常频率高于男性原因可能为女性有两个X染色体。
......感谢聆听1.3 ＳＰTAN1SPＴAＮ１基因位于9q33．3—q34．１1,在调节突触结构稳定性、脊髓和运动神经的髓鞘化发育过程中发挥重要作用.SPTＡＮ1异常在Ｗｅst ｓynｄrｏｍe（WS）中被发现，患儿伴有髓鞘形成减少，不良的视觉注意力，以及发育迟缓。
Ｃａｍｐｂelｌ[16］研究了10位9q34。
１１区域的DNA拷贝数丢失的儿童，１0位患儿中４例为EＥS,10位儿童都表现出中重度语言障碍,３例出现斜视，10例肌张力减退，部分出现张力亢进或共济失调，10例患者均出现中至重度自闭倾向，6例MRI示脑部发育不良，其中1例髓鞘发育迟缓,2例小垂体,3例Chiａｒi一类畸形，脑电图显示１例多病灶异常放电，7例中度生理缺陷，１例小脑患者，1例胃肠道畸形，基因检测显示5位患儿9q34。
11区域SＰTAN1杂合子内缺失,提示SPＴAN１突变与早期的顽固性癫痫发作之间的因果关系。
Saiｔsu［1７］报道了日本两例患有早期严重痉挛的儿童,两名患儿的脑MRI显示严重的脑血管萎缩，白质减少，脑干、脑组织发育不全,胼胝体减少,在三个被试者中，1个ＳPＴAN1和SＴＸBP１杂合，临床表现与SＴXBP１突变的患儿相似,如早期的痉挛,脑电图抑制-爆发模式，之后过渡到Ｗｅｓt sｙndroｍe，严重发育迟缓，提示SPＴAＮ1突变导致癫痫型脑病，可能的机制为病理聚合α/β血红蛋白形成和异常轴突起始段完整性受损造成SPTAN1突变。
......感谢聆听1．4 ＡRXAＲX基因染色体位于Xp22.1３,ARX蛋白不仅控制神经节内隆起的氨基丁酸能神经元的切向迁移，而且还可以诱导从皮层下的脑室区的径向迁移［18］。
ARX基因变异主要累及男孩，至今已有44种不同的突变类型被报道，常见于Ohtａharａ综合征或早期婴儿癫痫性脑病（EIＥＥ）抑制破裂,Ohtahａrａ综合征是最严重和最早的与年龄相关的癫痫性脑病,该综合征的特点是早期发作性痉挛,与严重持续的突发活动模式有关，导致了癫痫顽固性发作和严重的智力迟钝.ARX致E ＥＳ突变的机制尚不清楚，Pａvonｅ[１９］在Ohtaharａ综合征患儿中发现了至少4种基因的特异性突变，其蛋白产物在较低的大脑神经元和神经元间发挥必不可少的功能，包括线粒体呼吸链在与EIEE无关的个体中被识别：(１)Xｐ２2.1３（EIEＥ- １变异）的ARX(与ａristalｅss关联的）ｈｏmeｏｂox基因；(2）Ｘp２2(eiee - 2变种)CDＫL5(ＳYK９）基因;(３)１1p15．５(eｉee － 3变种)的SＬC２5A22（GＣ1)基因;（４)Stxｂp1(ｍunc18 - 1）基因9q３4 —１（eiｅe — 4变种）.Ｓhiｎ［1８］研究了一个X连接无脑回伴有生殖器异常的婴儿,发现该患儿大脑氨基丁酸能神经元亚群中出现ＡRX基因突变,同时在神经元细胞迁移标志物化学反应试验中发现含有谷氨酸脱羧酶和钙蛋白的细胞在新皮质中明显减少。
......感谢聆听1。
5 ＰCDH１9粘附蛋白１9基因（Ｐrotocａdheｒin １9,PCDH19，OMIＭｎumbeｒ 30０460），在神经元高度表达的跨膜蛋白,可能参与调节钙离子依赖细胞粘附和神经元的连接,至今作用机制不明。
ＰCDH19和S ＣN１A突变的患者有非常相似的临床特征，包括早期发热或不伴发热,发育缓慢和语言、行为障碍，认知退化，可导致多态性癫痫发作，特别是罕见的肌阵痉挛，主要累及女性，男性也可发病。
Dｅpienne Christel［2０］在Dｒavet综合征(Dravet syndｒomｅ，DS）患儿中发现一名男性患儿PCDH1９基因的染色体Xq２2。
1的半合子缺失,同时在1１名女性患者中发现9个不同的点ＰCDH１9基因突变（4个错义和5个剪切突变）,提示PCＤＨ１9在癫痫性脑病中起着重要的作用。
......感谢聆听2。
其它基因KＣＮＱ２和KCNQ3基因突变对家族性新生癫痫(BFNS)具有一定的影响,Sarah［21］对８0例不明原因癫痫发作及相关精神运动阻滞患者进行KＣＮQ２和KＣNＱ３突变分析，8例（１0％，８/80）出现异合KＣNQ2突变。
