精准医学在癫痫中的应用
- 格式:docx
- 大小:20.32 KB
- 文档页数:5
沈阳万佳癫痫医院建设危重病患专家组罹患癫痫病,几经单纯药物、西医手术的传统治疗,病情没有改善却一直在加重......多少癫痫患者的命运在传统医疗格局中痛苦挣扎。
近日中国抗癫联盟协会、“癫痫防治大会”举办方民族协会等相关部门达成默契,共同认为癫痫专科医院应成立“癫痫危重病患专家组”,专门应对危重患者的医疗工作。
其中作为沈阳市的癫痫专科医院万佳医院,便积极建设“危重病患专家组”,为癫痫医疗做试点。
沈阳万佳癫痫医院:建设“危重癫痫病患专家组”引领患者正确就医据统计目前中国约有1000万癫痫病患,而能得到正确治疗的却仅占到30%不到。
很多患者都在多次、重复治疗,如多次采用传统单纯药物、西医手术、阻电疗法、神经肽等。
中国抗癫联盟协会表示:药物治疗的原则为用药早、剂量足、服药准和时间长,患者长期用药也仅可做到控制病症。
而不规则用药或突然停药极易导致病症发作或加重。
而手术治疗癫痫是以“安全去除引起癫痫发作的脑组织”为理想目标,但危险系数很高,且毒副作用带来的后期并发症和后遗症是致命性的。
基于危重癫痫患者甚至是多次治疗失败的癫痫病患对正确医疗的强大需求,沈阳市的癫痫专科医院万佳医院建设了以“中国医学科学研究院研究员马巍、中华医学会癫痫病学分会会员张振环”等顶级资深癫痫专家为危重癫痫病患专家组,对危重癫痫病患进行会诊指导,定制可实现癫痫病痊愈的治疗方案。
以今年六月份为例,已有三百名危重癫痫病患在这里成功治愈了疾病。
其中有超过180名患者系多次治疗失败者。
沈阳万佳癫痫医院专家张振环表示:即便如此,目前中国仍有不下700万癫痫病患还未寻找到适合自身的可治愈技术,仍在多次治疗中奔波。
童院长喜欢各大城市的癫痫专科医院联合发挥专科、示范性医疗作用,为危重癫痫病患、多次治疗失败癫痫病患指导康复希望。
危重癫痫病患专家组:因患者治疗史不同而细分各接诊组中国约千万癫痫病患,每年多发50万恶性发展,每位癫痫病患又因病因、病史、治疗史的不同而情况各异,因此治疗不能万人一方。
人工智能在医疗领域的应用现状与前景分析人工智能(Artificial Intelligence, AI)是近年来风靡全球的一项前沿技术,许多领域都在积极探索其应用。
其中,医疗领域是一个备受瞩目的方向。
通过对医学数据库的分析,人工智能可以有效提高医生的诊断准确率,加快药物研发进程,降低医疗费用等。
本文将探讨人工智能在医疗领域的应用现状和前景。
1. 人工智能在医疗领域的应用现状1.1 医学图像诊断医学图像诊断是人工智能在医疗领域应用广泛的方向之一。
目前,一些基于深度学习的图像识别技术已经可以在很大程度上替代人眼进行图像分析,辅助医生做出诊断。
例如,瑞金医院和复旦大学的研究团队就开发了一款基于深度学习的人工智能辅助诊断系统,可以在胃癌确诊中取得更为精准的结果。
1.2 药物研发人工智能可以在药物研发领域发挥重要作用。
AI技术可以帮助科学家快速筛选出可能有效的药物候选物,并帮助设计和分析临床试验结果。
例如,美国的Insilico Medicine利用人工智能技术开发出了一种药物,可以抵抗衰老的影响并延长寿命。
1.3 医疗咨询与治疗人工智能在医疗咨询和治疗中也扮演越来越重要的角色。
医疗机构可以开发出基于AI技术的自动问诊系统,帮助患者进行初步的症状诊断,快速排除一些不必要的病情,减轻医疗机构的压力。
此外,AI技术还可以在某些疾病的治疗过程中提供辅助,例如,癫痫、抑郁症等精神类疾病治疗中,专业精神科医生可以与人工智能系统协同工作,为患者提供更为有效的治疗方案。
2. 人工智能在医疗领域的前景分析尽管人工智能在医疗领域的应用已经取得了不少成果,但是仍有一些限制。
第一,AI算法在处理非结构化的医学数据时仍存在挑战。
例如,对于病人病历中包含的非标准化文本内容进行分析,需要处理大量的上下文信息、语法和语义问题。
第二,现有的医学数据库的质量存在差异,数据的不完整、错误、甚至欺诈性都是影响人工智能应用的难点之一。
第三,人工智能应用在医疗领域,尤其是对于患者安全、数据安全等问题,需要得到充分的考虑。
核医学在疾病诊断中的应用价值和前景展望一、简介核医学是一门综合性科技,利用不同标记物来观察人体内器官或组织的生理和代谢情况,以及病变的发生与发展。
核医学具有无创、准确、灵敏等优势,已经成为现代医学中不可或缺的诊断工具之一。
本文将探讨核医学在疾病诊断中的应用价值,并展望其在未来的发展前景。
二、核医学在疾病诊断中的应用价值1. 癌症诊断与治疗核医学在肿瘤领域具有重要意义。
通过放射性示踪剂可以追踪癌细胞的分布和转移情况,帮助临床确定治疗方案。
例如,正电子发射计算机断层成像(PET-CT)技术能够定位肿瘤细胞集聚区域,并提供关于肿瘤活动度及生长速度等信息,对癌症早期筛查和后续治疗过程监测起到重要作用。
2. 心血管疾病诊断与治疗核医学技术在心血管领域的应用使得医生能够准确评估患者的 cardiopulmonary 功能,以及冠脉供血情况。
核素显像技术可以检测心肌梗死区域、心肌缺血程度和心肌灌注情况,对决策心脏手术或介入治疗方案有指导性意义。
3. 骨科疾病诊断核医学在骨科领域的应用可以帮助医生判断骨折愈合情况、关节置换术后的并发症等。
例如,单光子排列电脑断层成像(SPECT)技术能够显示出骨组织的生理代谢状态,辅助评估骨髓水肿和坏死区域,并简化对复杂骨折稳定性的评估。
4. 神经系统疾病诊断核医学在神经科学中具有广泛应用前景。
脑单光子发射计算机断层成像(SPECT)技术通过检测大脑不同区域的血流量,帮助医生更准确地定位和诊断神经系统疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫等。
三、核医学在未来的发展前景1. 新一代示踪剂的研发当前核医学中使用的示踪剂还有一定局限性,针对某些类型的肿瘤或器官组织,特异性不高。
因此,研制新一代具有更高灵敏度和特异性的示踪剂是当务之急。
随着科技进步,有望开发出更多能够精准标记靶向分子的示踪剂,并提高对小肿块和微小代谢异常区域的检测能力。
2. 深度学习与人工智能技术应用深度学习和人工智能技术正在迅速发展,并逐渐渗透到医学领域。
神经内科护理新技术新项目在医学领域,神经内科一直是一个重要的科室,负责处理各种神经系统疾病,如中风、癫痫、脑神经炎等。
随着科技的不断发展,神经内科护理领域也在不断更新,新技术和新项目的应用为神经内科患者的治疗带来了更多可能性。
新技术在神经内科护理中的应用1. 脑电图(EEG)监测脑电图是一种记录大脑电活动的无创检查方法,通过监测脑电波的变化,可以帮助医生对癫痫、脑血管疾病等病情进行评估。
在神经内科护理中,脑电图监测可以帮助护士及时发现患者脑电活动的异常,及时采取相应措施,保障患者的安全。
2. 神经监测仪器神经监测仪器可以对患者的神经病变进行细致的监测,包括神经传导速度、神经肌肉反应等指标。
这些监测结果可以帮助医生制定更精准的治疗方案,提高治疗效果。
在神经内科护理中,护士需要了解神经监测仪器的操作方法,确保监测结果的准确性。
3. 脑磁共振成像(fMRI)技术脑磁共振成像是一种通过磁场技术观察大脑结构和功能的方法。
在神经内科护理中,fMRI技术可用于评估患者的大脑活动情况,帮助医生诊断患者的病情。
护士需要了解fMRI技术的原理和应用范围,协助医生完成患者的检查和治疗。
新项目在神经内科护理中的实践1. 神经间细胞因子干预技术神经间细胞因子干预技术是一种通过神经间细胞因子介入调控神经系统功能的新方法。
在神经内科护理中,通过应用神经间细胞因子干预技术,可以促进患者神经系统的修复和重建,提高患者的康复率。
2. 认知康复训练项目认知康复训练是一种通过训练患者大脑功能的方法,可有效提高患者的认知功能和日常生活自理能力。
在神经内科护理中,实施认知康复训练项目可以帮助患者更好地适应疾病带来的认知障碍,提高生活质量。
3. 神经内科护理团队建设项目建设专业的神经内科护理团队对提高患者的护理质量尤为重要。
通过培训护理人员的专业技能、搭建跨学科的团队合作模式,可以提供更全面、个性化的护理服务,实现患者的全程关怀。
结语神经内科护理领域的新技术和新项目不断涌现,为患者的治疗和康复带来了新的希望。
小儿癫痫诊断的标准-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述癫痫是一种常见的神经系统疾病,在儿童中尤其常见。
小儿癫痫的确切原因仍然不明,但它会造成儿童在生活、学习和社交方面的严重影响。
因此,对小儿癫痫的准确诊断至关重要。
小儿癫痫的诊断需要依据一系列的标准和特征来进行,以排除其他疾病造成的相似症状,并为患儿提供正确的治疗方案。
本文将重点探讨小儿癫痫诊断的标准。
首先,我们将介绍小儿癫痫的定义和特征,包括癫痫发作的类型、频率和持续时间等方面的特点。
然后,我们将详细描述小儿癫痫的症状和表现,包括癫痫发作时的行为变化、意识丧失和肢体抽搐等特征。
最后,我们将探讨小儿癫痫的诊断标准,包括国际上通用的癫痫诊断分类系统和不同类型癫痫的诊断标准。
小儿癫痫诊断标准的确立有助于医生更准确地判断孩子是否患有癫痫,从而为他们提供及时有效的治疗。
同时,准确的诊断标准也有助于科学研究的进行,促进了对小儿癫痫的认识和理解。
然而,随着医学技术的不断发展和疾病研究的深入,小儿癫痫诊断标准也在不断演变和改进。
本文也将探讨小儿癫痫诊断标准的应用和未来发展趋势。
在接下来的章节中,我们将详细介绍小儿癫痫的定义和特征,以及诊断标准的具体内容和应用。
希望通过本文的阐述,读者能够全面了解小儿癫痫诊断标准的重要性,并对其进行正确的应用和理解。
1.2文章结构1.2 文章结构本文主要围绕小儿癫痫诊断的标准展开讨论。
文章结构如下:引言部分介绍了本文的背景和目的,概述了小儿癫痫的基本情况,并阐述了文章的组织结构。
正文部分分为三个小节。
首先,2.1 将定义和介绍小儿癫痫的特征,包括起病年龄、发作类型及频率等,以帮助读者了解该疾病的基本概念。
接着,2.2 将详细描述小儿癫痫的症状和表现,包括典型的癫痫发作形式、具体的临床表现,进一步帮助读者认识和辨识该疾病。
最后,2.3 将介绍小儿癫痫的诊断标准,包括国际上广泛采纳的国际抗癫痫联盟(ILAE)提出的诊断标准,以及其他一些重要的诊断标准,旨在为临床医生和研究人员提供一致的评估方法。
超声聚焦技术(FUS)是一种非侵入性手术技术,已经被广泛应用于医疗领域。
其中超声丘脑切开术作为一种新兴的神经外科手术技术,对于神经系统疾病的治疗具有独特的优势。
本文将从超声丘脑切开术的原理出发,进行详细的介绍和探讨。
一、超声丘脑切开术的原理超声丘脑切开术是利用聚焦超声技术,通过以聚道方式使多束超声波聚焦于一个小体积的癫痫病灶组织,利用高强度聚焦超声刀切割组织,以达到治疗目的的一种新型手术技术。
1. 超声聚焦技术的原理超声聚焦技术是一种利用超声波能量来产生高能量的方法,是一种非侵入性的手术技术。
超声聚焦技术在局部聚焦时,利用聚道器使多束超声波同时聚焦于一个小体积内,达到使小体积组织产生烧灼或机械切割等作用。
2. 丘脑切开术的原理丘脑切开术是利用超声聚焦技术,聚焦于丘脑内癫痫病灶组织,利用高强度聚焦超声刀切割组织,达到治疗目的。
丘脑是大脑深部结构之一,与多种运动和感觉功能密切相关。
丘脑内的癫痫病灶组织是一种常见的神经系统疾病,采用超声丘脑切开术可以精确切除病灶组织,减轻患者的症状和疼痛。
二、超声丘脑切开术的应用超声丘脑切开术作为一种新兴的神经外科手术技术,已经在临床上得到了广泛的应用。
具体在哪些神经系统疾病治疗中有较好的效果,以下进行详细介绍。
1. 癫痫病灶的切除超声丘脑切开术对于癫痫病灶的切除有着显著的疗效。
通过超声聚焦技术聚焦于癫痫病灶组织,利用高强度聚焦超声刀精确切除病灶组织,减轻患者的癫痫发作频率和严重程度,提高生活质量。
2. 脑血管畸形的治疗脑血管畸形是一种常见的神经系统疾病,采用超声丘脑切开术可以精确切除畸形的血管组织,减轻患者的症状和疼痛,预防并发症的发生。
3. 运动障碍的治疗超声丘脑切开术对于运动障碍的治疗也有着显著的效果。
通过超声聚焦技术聚焦于运动障碍的病变组织,利用高强度聚焦超声刀切除病变组织,可以提高患者的肌肉控制和协调能力。
三、超声丘脑切开术的优势超声丘脑切开术作为一种新型的神经外科手术技术,相比传统的手术方法有着许多明显的优势。
串联质谱技术(tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)是一种高灵敏度、高选择性的分析技术,已经在神经内科领域得到了广泛的应用。
本文将从神经内科领域的需求出发,介绍串联质谱技术在神经内科中的应用,并探讨其在神经内科疾病诊断和治疗中的潜在作用。
一、神经内科领域的需求神经内科是研究神经系统疾病的临床科学,包括中枢神经系统疾病(如脑血管疾病、脑炎、脑膜炎等)和周围神经系统疾病(如神经炎、脊髓炎、肌萎缩侧索硬化症等)。
神经内科领域的主要需求包括疾病的早期诊断、疾病的分型和分级、药物的疗效评价、疾病复发和进展的监测等。
二、串联质谱技术在神经内科中的应用1. 疾病的早期诊断串联质谱技术可以通过分析生物体内特定代谢产物的含量变化,实现对神经系统疾病的早期诊断。
通过测定血液中神经元特异性烯醇化酶(NAE)的含量,可以帮助早期诊断帕金森病。
串联质谱技术还可以用于早期筛查帕金森病、脑梗死、脑出血等疾病。
2. 疾病的分型和分级神经内科疾病的分型和分级对于制定合理的治疗方案至关重要。
串联质谱技术可以通过对代谢产物的定量分析,帮助医生进行疾病的分型和分级。
通过测定血浆中谷胱甘肽代谢产物的含量,可以为多发性硬化的分型和分级提供依据。
3. 药物的疗效评价在神经内科治疗过程中,及时准确地评估药物的疗效对于优化治疗方案至关重要。
串联质谱技术可以通过测定药物及其代谢产物在体内的浓度,帮助医生及时调整治疗方案。
在癫痫、帕金森病等疾病的治疗过程中,串联质谱技术可以用于监测抗癫痫药物和帕金森病药物的血药浓度,评估疗效。
4. 疾病复发和进展的监测神经内科疾病的复发和进展对于患者的生存质量和生存期限有重要影响。
串联质谱技术可以通过监测患者血液中特定代谢产物的变化,帮助医生及时发现疾病的复发和进展。
在脑肿瘤、脑血管疾病等领域,串联质谱技术可以用于监测肿瘤标志物和脑损伤标志物的变化,及时发现复发和进展。
三、串联质谱技术的潜在作用1. 精准医学的实现串联质谱技术可以为神经内科领域的精准医学提供重要技术支持。
中医康复护理在癫痫病人治疗中的应用作者:覃微来源:《中国保健营养·中旬刊》2013年第09期【摘要】目的:对中医康复护理在癫痫病人治疗中的应用效果进行研究。
方法:对2012年1月_2013年1月在我院接受治疗的50例癫痫病人的临床资料进行回顾性分析。
结果:干预后,两组差异显著,有统计学意义( P【关键词】中医康复护理;癫痫病;效果【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484(2013)09—0348—02癫痫病通俗的叫法是“羊角风”,属于慢性疾病的一种,是由于大脑皮层神经元突发性异变放电所导致的阵发性、复发性、突然性和短暂性大脑功能障碍。
该病病因是多方面的,一般发病率较高,具有反复性、阵发性、自发性和发作性等特点[1]。
如果患者病情较轻,经过数秒到数分钟的时间,就会自动缓解;但若病情较重,就会持续发作,造成大脑严重缺氧,甚至导致死亡[2]。
本研究采取中医康复护理干预治疗癫痫患者,并同常规干预组进行对比,效果显著,现报告如下。
1 资料与方法1.1临床资料选取2012年1月_2013年1月在我院接受治疗的50例癫痫病人。
所有患者都具有小学以上文化程度,年龄在18_70岁之间,通过智能检查表检查显示智能正常,将其他内科、精神科疾病和无药物依赖病史予以排除;根据国际抗癫痫联盟1981年制定的癫痫发作分类标准判断为部分性发作。
将患者平均分为观察组和对照组两组,在年龄、性别和病程等方面,两组差异无统计学意义。
1.2方法对照组:遵照医生嘱托早晚各口服奥卡西平1次;进行生活护理;让病人对疾病有正确认识,增强信息;规范药物使用,定期进行复查;避免食用辛辣刺激的食物,适度锻炼,情绪保持乐观等。
观察组:在进行对照组护理同时,实施中医康复护理,包括中药调治、中医药膳、穴位按摩、运动康复等[3]。
①中药调治:按照中医辩证施治,一般癫痫病人可以分为血瘀痰凝型、痰浊痹阻型、痰蒙心窍型、脾虚湿盛风痰阻络型及痰火内盛型,可以通过活血化瘀、通腑泄实法、祛痰辟浊法、祛痰安神法、健脾利湿、熄风涤痰法、涤痰泻火开窍法等治疗法则进行对症治疗。
人源化细胞系和动物模型在疾病研究中的应用在医学领域,研究疾病常常需要使用细胞和动物模型来验证和探究某种疾病的发生机制和治疗方法,这些模型可以帮助研究人员更好地理解疾病的本质和特点,同时也对药物治疗进行评估。
但是,动物模型和细胞模型虽然被广泛应用,却存在许多局限性和不足之处。
因此,人源化细胞系被广泛应用于疾病研究,成为目前一个热点的研究领域。
下面,本文将分别介绍人源化细胞系和动物模型在疾病研究中的应用,以及它们的优缺点和发展趋势。
一、人源化细胞系在疾病研究中的应用人源化细胞系是通过将人类细胞转化为干细胞或前体细胞而获得的,这些细胞系可以用于疾病模型建立、药物筛选以及疾病治疗等方面。
在疾病研究领域,人源化细胞系的优势主要有以下几个方面:1、更接近人类组织和细胞状态与动物模型相比,人源化细胞系细胞组成和结构更接近人类组织和细胞状态,这意味着可以更准确的模拟人类疾病的发生和演变过程,为疾病治疗和药物筛选提供更可靠的基础。
例如,使用人源化胚胎干细胞和诱导多能干细胞等人源化细胞系建立的肝、心脏、肾和肺等器官...等模型,不仅可以帮助探究器官发育、疾病机理等问题,还可以直接用于药物筛选、毒性测试等研究。
2、可以避免动物伦理问题动物模型的使用常受到伦理约束的限制,也往往会遭到动物保护组织的抗议。
然而,使用人源化细胞系虽然仍须遵守相关伦理原则和安全规范,但不会涉及到动物伦理问题,可以避免动物实验所面临的道德困境。
3、促进精准医疗发展随着精准医疗的发展,人源化细胞系成为这一领域的重要组成部分。
通过对患者的iPSCs进行基因编辑和修饰,可建立由该患者特异性细胞系组成的体外器官模型,为实现个性化治疗提供了新的方法和思路。
例如,可以在人源化iPSCs中引入特定基因突变,在体外建立癫痫、心脏病、亚急性硬化性全脑炎等疾病的细胞模型,为临床治疗提供更准确的依据。
二、动物模型在疾病研究中的应用虽然人源化细胞系在疾病研究领域中具有广泛的应用前景,但动物模型仍然是许多疾病模型研究的基石。
精准医学在癫痫中的应用 癫痫是脑部神经元同步异常化放电导致的反复发作性、短暂性痫性发作。据统计,在全球范围内约有5亿入口被此病所困扰,对患者的生活质量和社会功能造成了严重的影响[1],它为神经科常见疾病之一。目前虽然有20余种不同的抗癫痫药物,但仍至少有1/3患者的癫痫是难治性癫痫。另一方面,药物的不良反应也十分严重,包括加重癫痫发作或者是引发新的癫痫类型[2]。因此,针对癫痫,发现更有效和更易耐受的药物,亟待解决。在过去的几年里,遗传学研究未能解决由点突变、染色体排序等不同遗传学改变所引起的癫痫综合征[3-5]。近年来,随着全基因组分析和下一代测序技术的进一步发展,癫痫相关基因的数量在不断扩展,且研究基因突变的有效体内外模型和药物基因组学也再不断发展,这些进展不但改善了当前抗癫痫药物的应用,也确定了新的治疗靶点[2-3],均有助于形成癫痫方面的精准医学(precision medicine,PM)。 一、癫痫遗传学病因 癫痫分子遗传学研究早在20年前就已经开始了,并且已经进入了一个快速发展的阶段。联锁分析、靶向候选基因研究等传统遗传学技术和下一代测序技术的应用,已经鉴别出了许多癫痫相关基因(表1),且其数目仍在继续增长[6]。
尽管癫痫危险基因的鉴别有所进展,但是PM依赖于个体患者致病突变基因的鉴别,而不仅仅是人群中癫痫发病风险基因的鉴别。因此癫痫PM需要开发定量评估特异性突变致癫痫特异度的方法,帮助确定并比较正常群体与患病群体之间致病突变的遗传变异模式,其包括突变的类型及其频率。事实上,基因水平得分与变体水平得分相整合后的生物信息学,将可能预测严重早发性疾病个体基因组中的致病突变基因[7-8]。 二、药物基因组学 由于抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)个体疗效的多样性和潜在的不良反应,而药物基因组学基于检测个体的遗传背景如何影响药物治疗反应变化(药效学和不良反应)[9],因此其在癫痫患者的精准化治疗中发挥着非常重要的作用。患者的遗传多态性通过改变药代动力学(即吸收,分布,转运,代谢,清除)和药效学(即作用位点)两方面来影响不同患者间的不同治疗效应[10]。编码AEDs代谢酶基因序列变异的多态性[11]。,导致了AEDs个体反应的多样性。如众所周知的细胞色素P(cytochrome P,CYP)450酶CYP2C9和CYP2C19参与大多数AEDs的代谢,这些酶的多态性引起了药物血清浓度和药物清除率的显著差异[12]。 CYP2C19等位基因缺乏的患者,其苯巴比妥的清除率会降低[13-14],此外,在编码CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因[15]。以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyhransferase,UGT)酶[16]。多态性存在的情况下,丙戊酸钠的代谢和清除也可降低。 目前已知有两种不同机制介导AEDs的抗药性:①血一脑脊液屏障转运蛋白表达的改变阻碍AEDs到达神经元作用靶点;②AEDs导致作用靶点敏感性的改变。研究普遍认为药物转运蛋白以及多药耐药抵抗基因的过度表达导致了抗癫痫药物的耐药性[17]。例如:P一糖蛋白(P—glycoprotein,Pgp),药物外排转运蛋白,Siddiqui等[17]认为多药耐药基因(multi—drug resistance gene,MDRl)或ABC超家族的ATP结合盒B亚家族成员1(ABC superfamily(ATP—binding cassette,sub—family B,member 1,(ABCBl))基因核苷酸的多态性与Pgp功能改变以及不断增加的药物抵抗性相关。另外,AEDs代谢相关电压依赖性钠通道编码基因多态性与药物抵抗之间存在潜在的关系。例如,编码电压门控钠离子通道1型蛋白d亚基(sodium channel protein type l subunit alpha SCN 1 A)的内含子5位第91个碱基序列为鸟嘌呤>腺嘌呤(intervening sequence5—91 G>A,IVS5—91 G>A)的多态性与治疗所需的卡马西平剂量增加相关。 药效反应的遗传学研究虽已取得进展,但仍存在局限性,因此将药物基因组学用于评估抗癫痫药的治疗反应仍待进一步研究。然而,药物基因组学的另一个重要价值是预测药物不良反应及其发生风险。如苯妥英钠和卡马西平的特异性皮肤反应[18]。目前已经很明确的知道在亚洲人群中,人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)HLA—B*1 5:02等位基因与卡马西平介导的Stevens—Johnson综合征以及表皮坏死综合征相关,在欧洲人群中HLA—A*31:01等位基因与卡西平介导的超敏反应相关,这种超敏风险从5.0%增加到了26.0%[19]。Chung等[20]认为HLA—B*15:02增加了卡马西平介导的Stevens—Johnson综合征的发生率,这可能与等位基因介导的T淋巴细胞毒性的活化相关,因为活化的T淋巴细胞可以释放大量的颗粒溶素导致表皮坏死。因此,预测药物不良反应发生风险的基因遗传学多态性研究已经成为药物遗传学的主要目标。基因多态性影响下的药物基因组学的发展,为癫痫个体患者抗癫痫药物治疗的药效学和不良反应提供了精准化的指导,但仍需经过临床前实验的大量研究才可进一步应于临床。 三、功能建模 将癫痫的遗传原因翻译成新的或更有针对性的治疗,取决于有效的模型系统。首先,其可阐明基因突变引发癫痫的发生机制,为药物研发提供新的方向。其次,个体突变的体外功能读出可以提供关于致病机制(例如功能获得与功能丧失机制)、预后以及在某些情况下治疗选择的重要信息[21]。理想的基因相关癫痫临床前模型的特征包括以下几点:①可高效表达人类中确定的遗传风险因素;②准确阐述人类疾病的发生机制和药物敏感性;③有足够的可扩展性以实现AEDs的高通量筛选。但目前已知的单个模型无法满足上述所有的标准,需要跨模型的综合方法。有三大类功能模型共同满足上述标准。 1.单细胞模型 这是最简单的模型,它是将标记的突变基因嵌入通常不表达该基因的细胞系中,从而检测标记的突变基因产物的表达效应。迄今为止,最常用的细胞类型是人胚肾293(human embryonic kidney293,HEK293)细胞系和zll谢H爪蟾卵母细胞。在细胞水平上,它们已经成功地应用到电压门控和配体门控的离子通道的研究中。在1一氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)受体基因突变引发癫痫的研究中,详细地阐述了如何使用这些系统[22-23];与原位神经元相比,虽然单细胞模型系统是人工的,但它们提供了揭示癫痫相关基因致病机制的有效方法。 2.网络模型 单细胞模型的主要缺陷是缺乏细胞网络及其彼此之间的交联效应。许多癫痫的遗传病因导致非细胞自主缺陷,其致病性后果仅在神经元网络的背景下显示是明显的。结合管理神经元网络活动的非侵人性方法的进步促进了大规模神经网元络评价,多孔、基于板的多电极阵列的发展允许每天筛选数百个神经元网络。且随着最近引入光学生理和光遗传学方法,可以检测小而快速的神经元电变化,并可以选择性地刺激神经元群。因此,神经元网络的应用是一个有前景的新的研究方向。研究遗传性癫痫的神经元网络细胞来自于以下途径,最简单地,通过直接从小鼠遗传模型收获神经元细胞来开发培养体外神经元网络,它允许比在体内更高通量的筛选。也可以使用癫痫个体的人类细胞直接开发培养神经元网络,先将这些细胞重编程成为诱导性多能干细胞(组),然后将它们分化成合适的细胞(如:神经元细胞和神经胶质细胞)。另一种方法是使用第三代人工核酸内切酶基因定点编辑技术(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR/CRISPR—associated.CRISPR—Cas)CRISPR/CRISPR—Cas或其他编辑方法,在诱导多能干细胞的受控同基因系中引入突变,然后扩增到相关细胞类型中。但是这些方法存在方法学挑战,因为源自诱导多能干细胞的神经元不能完全重现为成熟神经元,但是进一步研究将允许开发更现实可用的体外模型。 3.全动物模型 许多生物均可为癫痫的基因研究提供可能性,包括啮齿动物,鱼类和其他无脊椎动物[24],但小鼠是应用最成功和最广泛的。全动物模型提供了药物存在与否的情况下,癫痫发作活动的行为和电临床的相关性。可扩展性是全动物模型的体内筛选的关注点,低等生物虽具有较好的可扩展性,但其缺点是不能评估共存症状(包括抑郁症,焦虑,运动障碍,智力残疾和其他认知障碍)。小鼠的动物模型已经为癫痫的发病机制提供了大量的证据[25],并且小鼠中特异性癫痫基因的发现通常预估了其后来在人类癫痫致病性中的发现。此外,针对低等动物疾病表型的有效治疗药物,在转移到人类临床试验之前,可能需要在小鼠或体外人类细胞模型中验证。因此,对遗传性癫痫小鼠模型的进一步研究是至关重要的。更重要的是,使用小鼠模型可以筛选对其他器官系统的不良影响。 四、遗传性癫痫精准治疗举例 遗传学确认与分子诊断可以明确癫痫诊断和评估癫痫再发风险。此外,还为癫痫的靶向治疗提供方向,并最终形成靶向治疗方案。当前的治疗方法主要通过调节离子通道和神经递质受体来直接降低神经元兴奋性来达到抗癫痫目的。然而,最近发现的一些调节突触囊泡转运、哺乳动物帕雷霉素靶向(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路、染色质复制和翻译的新通路,为癫痫治疗提供了新的方法[26]。但这不是一个简单的任务,因为癫痫遗传学的复杂性使不同癫痫基因的突变可能会引起相同的症状,或单基因(如,SCNIA)突变与一系列癫痫表型相关(如从热性惊厥到异位内分泌综合征)[27]。尽管如此,新近的一些发现提供了有关癫痫精准治疗的首个见解。瑞替加滨是电压门控钾离子通道(vohage activated potassium channels,Kv)Kv7.2—7.5(KCNQ2—5)离子通道的正向变构调节剂,因而成为了第一个治疗癫痫的神经元钾通道开启物[28]。体外实验表明瑞替加滨潜在的最大作用体现在2/3异侧KCNQ通道上,这些通道潜藏着一些癫痫疾病(如:从家族性新生儿癫痫发作到严重形式的早发性癫痫脑病),尤其是最近的一些体外实验研究表明,瑞替加滨打开了Kv7钾通道并修复了癫痫突变基因KCNQ2离子通道的正常功能[29]。但遗憾的是,KCNQ2基因突变导致的癫痫患者,在应用此药后出现了皮肤和视网膜的蓝色变这种巨大的临床副作用,因而很难在临床中得到评估[30-31]。另一个精准医学在遗传性癫痫的例子是推定使用治疗谷氨酸受体2A基因(glutamate receptor gene 2A,GRIN2A)相关癫痫的美金刚[32](美国食品和药物管理局批准的N一甲基一d一天冬氨酸(N—methyl—D—aspartate,NMDA)受体拈抗剂),它可显著减少由GRIN2A新生错义突变引起的早发性癫痫患者的痫性发作,但对另一批携带此基因不同突变的儿童无效,因其编码的蛋白质功能完全不同[31]。还有,老的抗心律失常药奎尼丁被用来恢复非洲爪蟾卯母细胞突变KCNTl钾通道的过度活跃,口服奎尼丁可以改善迁移性部分性癫痫局灶性发作儿童的癫痫活动以及精神运动,因为获得了KCNTl的蛋白产物的功能[34]。然而,奎尼丁在有严重夜间局灶性和二次癫痫发作的KCNTl基因突变患者应用上的失败表明,有遗传障碍的患者中应谨慎应用奎尼丁。 因此,尽管有这么多针对癫痫患者进行定制治疗的有趣实例(表2),但疾病特异性治疗仍然只适用于少数遗传性癫痫,其未解决大多数剩余患者的潜在生物学机制。