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・指南・慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来［1］，国内外对于乙型肝炎病毒（HBV）及其相关慢性肝病的研究不断深入。
亚太肝脏学会（APASL）、欧洲肝脏学会（EASL）及美国肝脏病学会（AASLD）陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎（CHB）临床指南及共识［2-4］。
因此，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分专家，对CHB治疗进展进行总结，形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。
《共识》经专家委员会讨论，可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。
然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行更新。
本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果，遵照循证医学的原则编写，共识的循证医学证据等级见表2。
表!"文中出现的缩写对照中文名称缩写英文全称乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎HBVCHBhepatitis B viruschronic hepatitis B乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg surface antigen of hepatitis B virus 乙型肝炎病毒e抗原HBeAg e antigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶ALT aianine aminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶AST aspartate aminotransferase肝细胞癌核苷（酸）类似物HCCNUCshepatoceiiuiar carcinomanucieos（t）ide anaiogue干扰素IFN interferon聚乙二醇化干扰素Peg-IFN pegyiated interferon表#"数据类型相应的循证医学证据等级注释标记证据分级高质量证据进一步研究，结果评估时不可能改变置信度A 中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的，可能改变评估B 低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响，很可能改变评估，任何评估均不确定C 建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2一、背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会和公共卫生问题。
儿童慢性乙型肝炎防治专家共识2024儿童感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）后，可发展为急性乙型肝炎（acute hepatitis B，AHB）或慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）。
儿童感染HBV的慢性化率远高于成人，且慢性化率与儿童感染时年龄密切相关。
国内外慢性乙型肝炎诊疗指南已明确推荐肝炎活动期的患儿应进行抗病毒治疗，而对乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）儿童的治疗态度较为保守。
然而，近年多项临床研究证据显示，HBV感染儿童启动抗病毒治疗越早，疗效越好。
例如HBeAg阳性的CHB儿童接受抗病毒治疗后，临床治愈率随着年龄增高显著下降，提示启动治疗的年龄是影响儿童临床治愈（定义见附录1）的重要因素。
虽然包括乙型肝炎疫苗接种在内的母婴阻断等措施显著降低了儿童HBV 感染率，但在经济不发达的国家和地区，阻断母婴传播和预防接种等措施难以普及，导致HBV感染儿童数量较多。
为实现世界卫生组织（World Health Organization，WHO)决议的"2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害"目标，建议儿童HBV感染者尽早接受抗病毒治疗，有助于延缓患儿疾病进展，对减轻我国肝病负担具有重要意义。
为帮助临床医师做出合理的治疗决策提供更多的参考和依据，助力儿童HBV感染者尽早获益，共识撰写团队基于国内外慢性乙型肝炎防治指南，结合近年来儿童乙型肝炎抗病毒治疗的临床研究进展，制定本共识，对儿童乙型肝炎的防治意见进一步补充和明确。
本共识由中华医学会感染病学分会、肝病学分会、儿科学分会感染学组和国家感染性疾病临床医学研究中心有关专家，联合统计学、药物学、伦理学和法学等多学科专家共同制定。
共识起草过程中参考了PICO（participant, intervention，comparison，outcome）原则和国际通用的共识制定流程。
国家I类5套题答案病毒性肝炎的社区管理与规范化防治策略一、肝病概览1.重型肝炎，预期肝脏功能难以恢复时，应选择下列哪种治疗：A. 肝脏移植2.关于重型肝炎的治疗，下列哪项是错误的：B. 适当卧床休息3.急性淤疸型肝炎表现为黄疸上升至高峰，并应持续多长时间：A. 3周以上4.下列哪项是重度慢性肝炎的表现：C. PTA(%) ＜60—＞405.下列哪项是慢性肝炎的根本治疗：C. 抗病毒治疗6.慢性肝炎的病原体感染时间需超过下列哪项时间：A. 6个月二、乙型肝炎病毒耐药专家建议1.关于乙型肝炎病毒耐药的临床处理，下列哪项说法是错误的：C. 核苷（酸）类似物对肝硬化患者具有一定危害2.关于乙型肝炎病毒耐药的预防的说法，下列哪项是错误的：C. 无需了解血清HBV DNA水平及耐药3.对拉米夫定耐药患者,下列哪项处理是错误的：B. 换用阿德福韦4.下列关于拉米夫定耐药患者处理的方法，哪项是正确的：A. 应及时进行挽救性治疗5.对拉米夫定耐药时，加用下列哪项药物可提高疗效：B. 阿德福韦酯6.下列哪项不是乙型肝炎病毒耐药预测的因素：C. 核苷（酸）类似物的剂量三、慢性丙型肝炎的社区管理及防治1.丙型肝炎患者停药后半年内至少在下列哪项时间内应进行检测ALT、AST：C. 每2个月2.慢性丙型肝炎的治疗对象中，对于ALT正常或轻度升高且>40岁的患者应选择下列哪项处理措施：B. 应立即治疗3.下列哪项是快速病毒学应答（RVR)的定义：A. 治疗4周RNA阴转4.关于丙型肝炎的说法，下列哪项是错误的C. 一旦感染丙肝病毒，仅10%感染者自发清除病毒：5.对于丙型肝炎的预防，下列哪项措施最重要：B. 切断传播途径6.下列哪项是治疗应答中反跳的定义：A. 治疗期间HCV RNA 由阴转阳四、乙肝母婴传播的阻断1.必须进行抗病毒药物治疗的育龄女性，如果近期不计划妊娠，建议选择的抗病毒药物：B. 干扰素2.宫内感染乙肝病毒时，主要发生在下列哪项时间内：C. 妊娠中、晚期3.新生儿注射乙肝免疫球蛋白最好应在下列哪项时间内：A. 出生6小时4.根据药物在妊娠期间抗病毒的安全分类，拉米夫定属于下列哪项药物：B. B类药物5.下列哪项是乙肝母婴垂直传播的主要途径：B. 产时感染6.下列哪项药物是目前认为在孕晚期使用基本是安全的：B. 拉米夫定社区常见传染病护理与突发公共卫生事件的处理一、社区常见传染病及管理（一）1.甲型肝炎的平均潜伏期为：C.4周2.HA V的主要传播途径是： A.粪-口传播3.肝功能异常超过多长时间的HBsAg阳性患者确诊患有慢性乙型肝炎： B.半年4.肺结核的主要传播途径是： B.空气传播5.菌痢的潜伏期一般为： A.1-2天二、社区常见传染病及管理（二）1.二期梅毒属于：A.早期梅毒2.以下哪项不是淋病的传播途径： D.空气传播3.HIV是：B.单链RNA病毒4.艾滋病根据临床表现可分为四个期，其中Ⅲ期为： C.艾滋病前期5.尖锐湿疣是由（）病毒感染所引起的： A.人类乳头瘤病毒三、社区常见传染病的消毒与隔离1.一般情况下，戴棉纱口罩不应超过（）小时：B.4小时2.可杀灭一切致病微生物的消毒剂称为：D.高水平消毒剂3.医护人员洗手时，取适量皂液认真揉搓双手至少（）分钟：C.15分钟4.可以清除和杀灭细菌芽孢以外的微生物的消毒剂称为：C.中水平消毒剂5.以下关于护目镜的使用说法错误的是：B.重复使用护目镜3次以后应消毒清洗一次医院处方点评的管理与实施一、门急诊及医嘱处方点评方法1.无特殊情况下，开具门诊处方不能超过下列哪项的用量： B. 7日用量2.清洁手术患者总的预防用药时间不应超过下列哪项时间： C. 24小时3.氨基糖苷类药物+速尿同时应用，会导致出现下列哪项后果: A. 导致耳、肾毒性增强4.28天以下的新生儿在使用头孢曲松的同时，不能使用下列哪种药物： C. 钙剂5.α受体阻滞剂可出现下列哪项不良反应： B. 体位性低血压二、处方点评与药物临床应用评价1.关于专项处方点评，以下叙述不正确的是： C.各级医院都必须实行专项处方点评2.属于超常处方的是： D.无正当理由开高价药的处方3.专项处方点评的重点监控项目不包括： B.口服营养制剂4.属于用药不适宜处方的是： A.用法用量不适当的处方5.实施处方点评的最终目的是： D.提高医疗质量，保障医疗安全三、医院处方点评管理规范1.以下关于处方点评错误的是： C.各级医院应保持处方点评制度一成不变2.医院处方点评工作的实施部门是： A.医院医疗管理部门和药学部门3.二级及以上医院处方点评工作小组成员应当具有（）药学专业技术职务任职资格： B.中级以上4.以下哪项是不规范处方： B.急诊处方超过3日用量5.一个考核周期内( )次以上开具不合理处方的医师，应当认定为医师定期考核不合格，离岗参加培训:C.5次肝内胆汁淤积性肝病的诊断与治疗一、胆汁淤积性疾病的发病机制1.最常见累及大胆管上皮细胞的胆汁淤积疾病是： A. 原发性硬化性胆管炎2.在遗传性胆汁淤积性疾病中，发生的重要机制是： D. 转运体基因突变3.目前观点Dubin-Johnson综合症倾向于由那个基因突变所致： A. MRP24.以下哪个基因突变是囊性纤维化的原因： B. CFTR5.胆汁酸是由以下哪项成分转变而来： D. 胆固醇6.以下哪项不是胆汁的成分： D. 糖二、肝内胆汁淤积性疾病概述1.胆汁的主要成分是下列哪项： B. 胆汁酸2.以下哪项PBC-肝内胆汁淤积的生化表现不正确： B. ALT/AST显著降低3.以下哪项与PBC共存的自身免疫性疾病发病率最低： D. 扁平苔癣4.以下哪项不是PBC的临床表现： D. 关节疼痛5.以下哪项PBC的免疫学异常发生率最高： A. AMA/AMA-M26.除哪项外均为可能引起药物型肝内胆汁淤积的病因： C. 头孢拉定三、几种常见的肝内胆汁淤积性疾病1.急性药物性肝损伤病程一般在几个月以内： D. 32.下列哪项不是PSC诊断的主要依据： B. 碱性磷酸酶降低3.胆汁淤积型肝炎占肝炎的比例是多少： A. 2-8%4.重叠综合症所致胆汁淤积的发生率是： D. 8%5.除哪项外均为诊断病毒性肝炎的主要依据： C. 患者凝血酶原活动度＜60%6.妊娠期肝内胆汁淤积好发于妊娠末： A. 3个月四、肝内胆汁淤积性疾病的治疗（一）1.根据本章内容以下哪项是胆汁淤积性肝病的首选用药： D. 熊去氧胆酸2.以下对胆汁酸池描述错误的是： A. UDCA是鹅去氧胆酸(CDCA)的7-C位羟基同向异构体3.根据本课件熊去氧胆酸治疗胆源性胰腺炎的常用剂量正确的是： A. 10mg/kg/d4.熊去氧胆酸不宜与以下哪项同时合用： B. 消胆胺5.根据本课内容熊去氧胆酸治疗胆固醇性结石的疗程正确的是： C. 6～24个月6.以下哪项不是使用熊去氧胆酸的禁忌症： D. 慢性胆囊炎五、肝内胆汁淤积性疾病的治疗（二）1.腺苷蛋氨酸是那年被发现的： A. 19572.腺苷蛋氨酸对以下哪项具有预防作用： D. 预防心脏疾病3.腺苷蛋氨酸对以下哪项具有治疗作用： A. 关节炎4.腺苷蛋氨酸是通过以下哪项在人体代谢中起着重要作用： D. 转甲基和转硫基作用5.目前认为对胆汁淤积引起的皮肤瘙痒有一定效果的药物是： A. 消胆胺6.通过本课学习，下列哪项对腺苷蛋氨酸的安全性描述是错误的： B. 对孕期胎儿有明显不良反应从新指南看基础胰岛素的临床应用一、成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识1.根据《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》建议，以下哪位T2DM患者不考虑口服药而应给予胰岛素治疗： B.有急性并发症或严重慢性并发症2.根据《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》建议，以下哪位T2DM患者可给予胰岛素单药治疗，亦可口服药和胰岛素联用： C.病程中出现无确切诱因的体重下降3.关于基础胰岛素治疗方案，描述正确的是： A.需他人协助完成注射4.关于预混胰岛素治疗方案，描述正确的是： D.患者进餐时间规律5.哪种胰岛素治疗方案的达标率更高： C.预混二、糖尿病的胰岛素治疗1.关于胰岛素的分配比例，以下说法错误的是： A.全天胰岛素总量1.5-2.0u/kg/d左右2.2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗的指征，不包括： C.空腹血浆C3.当每日两次预混胰岛素总剂量（）仍不能很好控制血糖时，可采用每天多次胰岛素治疗： B.＞36u4.理想的胰岛素治疗方案应： D.以上都包括5.胰岛素对糖尿病的基本的治疗益处包括： D.以上都是6.关于口服降糖药物失效，以下说法错误的是：A.每年大约有40％的2型糖尿病患者出现继发失效三、胰岛素及其类似物临床应用指南1.下面哪些不是胰岛素的作用D、胰岛素减轻体重2.下面哪种胰岛素不是基础胰岛素 C、赖脯胰岛素3.下列哪些不属于胰岛素类似物：C、精蛋白锌胰岛素4.胰岛素的注射部位包括 B、腹部脐周5cm以内的部位；大腿前外侧5.下列哪些不是胰岛素的给药途径C、肌肉注射6.关于胰岛素在急症中的应用哪些不正确B、急性期应加大胰岛素皮下注射剂量省级II类2套题答案5岁以下儿童生长标准一、WHO儿童生长标准(2006)Z评分计算介绍1.WHO儿童生长标准Z评分计算公式为： C. Z评分＝（实际测量值－参考标准中位数）/参考标准的标准差2.WHO Anthro 系统包括哪三部分： A. 体格发育计算、个体评价、营养调查3.体格发育计算评价单个儿童，需要知道： D. 以上都需要4.能够计算儿童生长各项指标的统计软件包括：C. AS, SPSS 和STATA5.SAS Macro中的data_in=mx08,表示： B. 要计算Z评分数据集名6.国内儿童成长曲线软件（共享版）的特点是： B. 目前只能对儿童个体评价，更适合家长二、2006WHO儿童生长标准的应用1.关于WHO儿童生长标准在阿根廷、意大利、马尔代夫、巴基斯坦四个国家的测试评价医院儿童营养不良与身长别体重百分位数说法正确的： B. 相关但不可互换2.英国采用WHO儿童生长标准的两项前瞻性队列研究说明：B. 采用WHO生长曲线，4个月以上英国婴儿增重标准降低，可以避免将来的儿童期肥胖3.孟加拉农村母乳喂养婴儿纵向生长研究表明： C. WHO参考标准是评价母乳喂养儿童生长状况的基准4.关于秘鲁学龄前儿童营养不良危险因素分析以下哪项不正确： A. 细菌感染是5岁以下儿童低体重和消瘦的主要危险因素5.WHO标准对印度、秘鲁、越南儿童营养状况评价错误的是： B. 3个国家儿童生长迟缓率均较低6.与美国2000 CDC生长曲线相比较WHO儿童生长标准： A. WHO标准的营养不良率较低（前6个月除外）三、2006WHO儿童生长标准制定1.以下哪项是1978年NCHS/WHO儿童生长标准存在的缺陷： C. 婴儿主要由配方奶喂养2.儿童理想生长要求必须包含哪三方面要素： A. 营养、环境、卫生保健3.以下哪项符合制定新的儿童生长标准参加人员的选择原则： B. 母亲愿意遵从母乳和辅食喂养建议4.制定新的儿童生长标准参加儿童的指标（身高、体重、头围）测量次数以下哪项正确： A. 24个月儿童测量21次5.以下哪项符合新的儿童生长标准对儿童动作发育的说明： A. 4-18个月之间6个动作发育的里程碑6.关于不同国家地区儿童生长发育潜力以下哪种说法正确： B. 给予同样良好的生长环境，不同国家和地区的儿童生长发育潜力相同四、中国九市7岁以下儿童体格发育调查及中国7岁以下儿童生长参照标准1.以下哪项是反映儿童营养及健康状况最重要的指标： A. 生长2.关于生长标准的特点以下哪项正确： C. 测量精确和测量技术标准化3.关于我国生长发育的研究以下哪项正确： C. 1937年对北京市东城区0~12岁近万名儿童进行了为时3年的横断面调查，得到了中国第一份较完整的资料4.中国7岁以下儿童生长发育参照标准包含指标： A. 年龄、身高、体重、头围、分身高体重、分年龄体质指数5.中国7岁以下儿童生长发育参照标准的表达形式为： B. 数字表格及生长曲线图6.中国儿童生长发育参照标准与WHO标准的比较说明： B. 中国儿童的整体生长水平有赶上发达国家的潜力五、2006年WHO标准与NCHS参考标准1.关于NCHS参考标准局限性正确的是： A. 从超重肥胖率来看,将NCHS生长曲线应用于全球儿童肥胖分类时会导致将很多超重儿童归为消瘦或正常体重2.关于2006 WHO新标准的产生正确的说法是： C. 研究的目的是创建一个显示儿童理想生长的参考指数3.制定NCHS参考标准参考人群选择存在的问题是： B. 配方奶喂养的婴儿4.以下哪项是NCHS参考标准对体重超标儿童筛选的问题： C. 配方奶喂养的儿童体重比母乳喂养的孩子要增长得快些5.关于新标准推广使用时需要考虑的问题以下哪项正确： A. 从个体角度，卫生保健人员对新生儿童可以采用WHO儿童生长标准，现有儿童过去的生长状况是否要重新评价6.WHO首次在婴幼儿生长发育指标中引入以下哪项，对监测儿童的肥胖非常有效: B. 体质指数缺铁性贫血的中西医结合综合防治一、缺铁性贫血1.下列哪项不是贫血最常见、最早出现的症状： D.异食癖2.贫血最突出的体征是： A.皮肤、粘膜皮肤粘膜苍白3.下列哪项不属于缺铁性贫血的特殊临床表现： D.皮肤粘膜苍白4.引起缺铁性贫血的主要原因是： A.慢性失血5.下列关于珠蛋白生成障碍性贫血的说法不正确的是： D.红细胞渗透脆性增高6.下列关于铁粒幼细胞性贫血的说法不正确的是： D.血清铁降低，总铁结合力降低二、铁缺乏症与缺铁性贫血的治疗1.下列关于铁剂选择原则和应用注意事项说法不正确的是： A.应选择三价铁剂2.目前治疗缺铁性贫血最常用的药物是： B.硫酸亚铁3.口服硫酸亚铁后，红细胞可恢复到正常水平需要的时间为： C.1～2个月后4.下列哪项不是硫酸亚铁缓释控释剂的优点： D.铁的生物利用度高5.下列关于葡萄糖酸亚铁的特性说法不正确的是： A.含铁量较高6.下列哪项不属于琥珀酸亚铁的优点： D.配合性稳定三、铁缺乏症与缺铁性贫血铁代谢1.下列哪项器官含铁量最为丰富： A.肝脾2.铁吸收的主要部位是： A.主要在十二指肠及小肠上1/4段被吸收3.下列哪种情况下血清铁可升高： D.溶血性贫血4.下列哪种情况下血清铁可降低： B.缺铁性贫血5.总铁结合力增高见于： C.红细胞增多症6.下列哪项指标有助于缺铁性贫血的早期诊断： A.红细胞游离卟啉测定。
!,-./0!五灵胶囊（丸）治疗慢性乙型肝炎临床应用专家共识中华中医药学会肝胆病分会关键词：慢性乙型肝炎；中药疗法；共识ＥｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＷｕｌｉｎｇｃａｐｓｕｌｅ（ｐｉｌｌ）ｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＢｒａｎｃｈｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＤｉｓｅａｓｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＸｉｕｈｕｉ，ｌｉｘｉｕｈｕｉ２０２０＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－６７０７－１６９３）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｈｒｏｎｉｃＨｅｐａｔｉｔｓＢ；ＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙ（ＴＣＤ）；ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．００７收稿日期：２０２２－０８－１２；录用日期：２０２２－０８－１５通信作者：李秀惠，ｌｉｘｉｕｈｕｉ２０２０＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 中医药治疗慢性乙型肝炎在我国有着广泛的临床应用基础，发挥着十分重要作用。
大量临床实践证明，中医药有助于改善慢性乙型肝炎患者临床症状、促进肝功能恢复、抑制肝纤维化进程，延缓或阻止疾病进展。
五灵胶囊（丸）由柴胡、灵芝、丹参、五味子四味中药组成，源自空军军医大学（原第四军医大学）西京医院专家治疗慢性肝病临床经验，经现代工艺制备而成。
其中五灵胶囊于２０１７年入选国家医保目录，２０１８年入选国家基本药物目录，２０１９年入选国家医保目录甲类药品，收载于《中国药典》２０２０年版。
现代药理研究表明：五灵胶囊（丸）具有稳定肝细胞膜、修复受损肝细胞、降低转氨酶、治疗肝损伤作用；可通过抑制胶原合成，促进细胞外基质降解，发挥抗肝纤维化作用。
五灵胶囊（丸）相关材料见附录１。
五灵胶囊（丸）上市以来被广泛应用于慢性肝病的治疗，但目前尚无遵循循证医学方法制定的共识或指南以详细规范其临床应用。
最新：异基因造血干细胞移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版）异基因造血干细胞移植（a11o-HSCT）是治疗血液系统恶性疾病的主要方法，a11o-HSCT数量在全球范围内逐年增长。
中国是乙型肝炎病毒（HBV）的中度流行地区，流行病学数据显示，我国一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率为5%~6%。
2017年至2023年，乙型肝炎在我国的年发病率为1%左右。
HBsAg阳性或既往感染HBV的患者在接受强免疫抑制治疗、化疗、单克隆抗体靶向治疗（尤其是抗CD20单克隆抗体）时存在HBV再激活的风险。
而接受a11o-HSCT治疗的血液病患者HBV再激活发生风险较其他患者更高。
目前国内仍缺乏a11o-HSCT后防治HBV再激活的规范化临床共识或标准。
为此，中华医学会血液学分会干细胞应用学组组织有关专家进行了讨论，在回顾大量国内外文献的基础上，结合中国的实际情况，就血液病患者a11。
-HSCT后防治HBV再激活达成共识，旨在为血液科、造血干细胞移植亚专科及相关医师提供临床指导。
一.定义和流行病学慢性HBV感染：HBsAg（或）HBV-DNA阳性6个月以上。
既往HBV感染：HBSAg阴性且乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性。
隐匿性HBV感染（OBI）:肝脏/外周血中存在HBV-DNA而HBsAg阴性。
根据HBsAb/HBcAb的状况可分为血清阳性OB1（HBSAb/HBcAb阳性）和血清阴性OBI（所有血清学指标均阴性）。
HBV再激活：慢性HBV感染或既往HBV感染患者在a11o-HSCT后出现HBV再次复制，HBV-DNA水平与基线相比显著上升或HBsAg由阴性转为阳性。
HBV再激活的风险依据患者的HBV血清学状况而不同。
HBsAg阳性患者接受a11o-HSCT具有较高的HBV再激活风险。
在未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg阳性患者中,移植后HBV再激活的发生率高达45%~81%°在未接受预防性抗病毒治疗的既往HBV感染患者中，移植后HBV再激活的发生率为4.3%~40.8%.HBV还可通过HBsAg阳性供者的造血干细胞传输给a11o-HScT受者。
卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发〔2009〕38号各省、自治区、直辖市卫生厅局,新疆生产建设兵团卫生局:《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》(卫办医发〔2008〕48号)下发以来,各级卫生行政部门和医疗机构认真组织学习、贯彻落实,取得了一定的成效,部分地区医疗机构抗菌药物应用比例有所下降,围手术期抗菌药物预防应用进一步规范。
为继续推进抗菌药物临床合理应用,根据2008年度全国抗菌药物临床应用监测与细菌耐药监测结果,现就抗菌药物临床应用管理有关问题通知如下:一、以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点,进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理医疗机构要严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定,加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理,改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况。
对具有预防使用抗菌药物指征的,参照《常见手术预防用抗菌药物表》(见附件)选用抗菌药物。
也可以根据临床实际需要,合理使用其他抗菌药物。
医疗机构要重点加强Ⅰ类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。
I类切口手术一般不预防使用抗菌药物,确需使用时,要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。
给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》有关规定,术前0.5-2小时内,或麻醉开始时首次给药;手术时间超过3小时或失血量大于1500ml,术中可给予第二剂;总预防用药时间一般不超过24小时,个别情况可延长至48小时。
二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理,严格掌握临床应用指征,控制临床应用品种数量。
氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染,其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下,逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。
应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。
・指南・乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新乙型肝炎病毒耐药专家委员会 自《乙型肝炎病毒耐药专家共识》[1]于2008年2月发布以来,国内外关于乙型肝炎病毒(HBV)核苷(酸)类似物耐药研究不断进展;亚太肝病学会(AP AS L)与欧洲肝病学会(E AS L)发布了其新版的慢性乙型肝炎(CHB)指南[2,3];另外,一年来,专家委员会收到大量关于《乙型肝炎病毒耐药专家共识》的反馈建议[4]。
因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部再次组织专家委员会成员,对最新HBV核苷(酸)类似物耐药资料以及反馈建议进行分析整理,形成《乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新》。
目前经国家食品药品监督管理局(SF DA)批准用于抗HBV治疗的核苷(酸)类似物有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ET V)和替比夫定(LdT)。
另外,替诺福韦酯(T DF)已在欧美被批准;克里夫定(L2F MAU)已在韩国被批准;特鲁瓦达(Truvada,替诺福韦酯与恩曲他滨复合剂)已被批准用于抗H I V 治疗。
核苷(酸)类似物已成为继干扰素α(IF Nα)之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。
大多数接受核苷(酸)类似物治疗的患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着核苷(酸)类似物种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。
因此,迫切需要对HBV 耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化,以便于学术交流,提高临床诊治水平。
一、核苷(酸)类似物耐药的病毒学基础HBV[5]属于嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,是部分双链环状DNA结构。
HBV基因组含有4个部分重叠的开放读框(ORF),即前2S/ S区、前2C/C区、P区和X区。
前2S/S区编码大蛋白(前2S1+前2S2+S)、中蛋白(前2S2+S)、主蛋白(S),前2C/C区编码HBeAg和HBc Ag,P区编码聚合酶/逆转录酶,X区编码HBx Ag。
不同患者血清中的HBV基因序列存在差异,根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,HBV可分成不同基因型(A～H),各基因型又可分成若干个基因亚型。
HBV侵入人体后,与靶细胞膜上的受体结合,脱去包膜,进入细胞质中,脱去核衣壳,部分双链环状HBV DNA进入靶细胞核中,在DNA聚合酶作用下,以负链DNA为模板,延长正链,修补裂隙区,形成共价闭合环状DNA(ccc DNA)。
HBV DNA的复制首先以ccc DNA为模板,在宿主RNA聚合酶的作用下,转录成3.5kb、2.4kb、2.1kb和0.7kb等大小不同的HBV mRNA,部分3.5kb的HBV mRNA作为前基因组RNA,在HBV逆转录酶的作用下,逆转录为负链DNA,再以此为模板,在HBV聚合酶的作用下合成正链DNA,形成子代病毒的部分双链HBV DNA。
其他的HBV mRNA在细胞浆中翻译成病毒的各种蛋白成分,并与子代HBV DNA装配成完整病毒颗粒,释放至细胞外。
部分子代HBV DNA,进入靶细胞核中,补充ccc DNA池,并继续复制,周而复始。
慢性HBV感染者肝细胞核中的ccc DNA半寿期长,而现有核苷(酸)类似物对于ccc DNA均无直接作用,这也是多数患者需用核苷(酸)类似物长期治疗的原因之一。
HBV每24h可复制1012～1013拷贝[6]。
HBV虽然属于DNA病毒,但其复制过程并非DNA2DNA的直接复制过程,而是经过前基因组RNA的中间过程,即DNA2RNA2DNA的复制过程。
在前基因组RNA逆转录为负链DNA的过程中, HBV逆转录酶由于缺乏严格的校正机制,导致HBV复制过程中核苷酸错配率较高,介于其他DNA病毒和RNA病毒之间,大约为1/105。
HBV复制的这种过程和特点,决定了同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差别,因此,每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的动态变化的病毒群,即HBV以准种(quasis pecies)的形式存在。
HBV病毒群的演变也符合达尔文进化论的规律。
有些位点的变异,可能是致死性的,发生这种变异的HBV不能存活。
有些位点的变异对其复制能力没有显著影响,但很多位点变异导致子代病毒复制能力降低或增强。
不同基因序列的病毒株在病毒群中所占的相对比例,一方面取决于病毒株自身的复制能力,另一方面也受到机体免疫系统或药物的选择压力的影响。
核苷(酸)类似物的作用机制[7]:其进入机体后,形成三磷酸活性成分,与机体天然的脱氧三磷酸核苷(dNTP)竞争性结合到HBV聚合酶上。
但由于三磷酸化的核苷(酸)类似物不具备天然的d NTP的结构,而使HBV的DNA链合成终止,这是核苷(酸)类似物抑制HBV复制的机制。
但如果患者体内的HBV序列发生变异,导致产生的HBV聚合酶与核苷(酸)类似物结合力降低,那么变异的HBV即不受核苷(酸)类似物的抑制或抑制能力下降,因此,在继续应用核苷类似物治疗的情况下,野生株病毒因对核苷(酸)类似物敏感而继续被抑制;变异株病毒因具备一定的复制能力,而且对核苷(酸)类似物不敏感而逐渐替代野生株,成为体内HBV的优势株,从而导致患者对于核苷(酸)类似物的耐药。
二、核苷(酸)类似物耐药变异相关概念及命名方法(一)耐药变异相关概念常用的HBV耐药变异相关术语或概念有[2,3,8210]:1.原发性无应答(p ri m ary non2res ponse或p ri m ary failure,又称原发性治疗失败):指核苷(酸)类似物治疗12周,HBV DNA载量的下降幅度小于1l ogI U/10m l。
原发性治疗失败可能与宿主、药物或病毒等因素相关:患者依从性差、药物吸收障碍、药物在体内转换为活性成份能力差;药物的抗病毒效力弱或治疗剂量太小;HBV发生耐药变异等均可造成原发性治疗失败。
2.病毒学突破(vir ol ogical breakthr ough或secondary failure,又称继发性治疗失败):指在治疗过程中,相隔1个月的连续两次检查,血清HBV DNA载量比获得应答后的最低值的上升值均大于1l og,病毒学突破在治疗依从性良好的患者10常常提示耐药的产生。
3.病毒反弹(viral rebound):指患者治疗后获得病毒学应答,虽继续治疗, HBV DNA载量升高≥20000I U/m l或高于治疗前水平。
4.生化学突破(bi oche m ical breakthr ough):指治疗达到血清ALT复常后,在继续治疗的过程中,ALT水平升高并超过正常值上限。
当ALT水平上升大于5倍正常值上限则称为肝炎突发(hepatitis flare),大于10倍正常值上限则称为恶化(deteri orati on/exacerbati on)。
5.原发性耐药变异(p ri m ary drug resistance mutati on):指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生变异,导致变异病毒株对治疗药物的敏感性下降。
如rt M204V/I的变异病毒株对LAM的敏感性显著下降[11,12]。
虽然原发性耐药变异株对药物的抵抗性增加,但也常导致变异病毒本身的复制能力下降。
6.继发性耐药变异(secondary/compensat ory resistance mutati on,又称补偿性耐药变异):指由于原发性耐药变异病毒株复制能力下降,在原发性耐药变异的基础上,病毒株也可在其他位点发生变异,这些变异可部分恢复变异病毒的复制能力或可导致变异病毒对药物敏感性的进一步下降。
如在LAM的耐药变异中, rt M204V/I为原发性耐药变异,常常伴随的rt L180M变异为补偿性耐药变异[12]。
7.基因型耐药(genotyp ic resistance):指检测到已在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关的HBV变异。
8.表型耐药(phenotyp ic resistance):通过体外复制系统证实检测到的HBV 变异会降低其对抗病毒药物的敏感性。
当抑制病毒复制所需的EC50与野生株相比增加100倍以上称为高度耐药、10～99倍为中度耐药、2～9倍为轻度耐药。
9.交叉耐药(cr oss resistance):对一种核苷(酸)类似物耐药的HBV变异对其他一种或多种核苷(酸)类似物也具有耐药性。
如LAM治疗发生在rt M204I的耐药变异株,对LdT也具有耐药性。
10.多药物耐药(multidrug resistance):指当不同作用靶位的药物进行序贯或同时治疗,HBV可在不同药物的靶位发生耐药变异,产生对多种药物耐药的变异病毒株。
如LAM治疗后,病毒变异发生在rt M204V/I和rt A181T/V,则该病毒株对LAM和ADV均耐药。
基因变异是导致病毒耐药的基础。
在临床中首先出现基因变异,然后出现病毒学突破和病毒反弹,再出现生化学突破(见图1)。
对临床病毒耐药检测结果的解释,需要结合病毒载量的变化、检测试剂和方法及临床表现来综合分析。
(二)耐药的命名方法和书写格式HBV聚合酶可分为4个不同的功能区:末端蛋白(ter m inal p r otein)、间隔区(s pacer)、逆转录酶区(reverse transcri p tase,rt)及RNA酶H(RNase H)。
已知的耐药变异均位于逆转录酶区内。
8种基因型HBV的逆转录酶均由334个氨基酸残基组成,因此目前国际通用的HBV耐药变异从rt第1位氨基酸残基作为起始,书写格式为“rt2野生型氨基酸缩写2相对于逆转录酶区起点的氨基酸变异位点2变异后的氨基酸缩写”,如rt M204V表示逆转录酶区的第204位由蛋氨酸(M)变异为缬氨酸(V)。
当在同一位点出现2种以上的氨基酸改变即混合HBV病毒群时,应同时将两种氨基酸改变列出。
例如,LAM耐药相关的rt M204V和rt M204I 突变型的混合病毒群应报告为rt M204I/V。
图1 核苷(酸)类似物治疗过程中病毒耐药变异、病毒学突破和生化学突破发生示意图 三、核苷(酸)类似物常见耐药变异位点与变异发生率1.与拉米夫定耐药相关的变异:现有研究表明[3,8],LAM常见耐药相关变异为rt M204I/V±rt L180M变异,其中rt M204V多与rt L180M变异联合出现,rt M204I 变异可单独出现。
根据已公布的LAM治疗核苷(酸)类似物初治患者的关键性临床试验(p ivotal trials)数据计算的1～5年累积耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%与70%[2,10]。
