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JAK-STAT信号转导通路在类风湿性关节炎中的研究进展张晓园;王永辉;李艳彦;柴智;王悦尧;周然【期刊名称】《山西中医学院学报》【年(卷),期】2016(017)002【总页数】3页(P63-65)【关键词】类风湿性关节炎;JAK-STAT;信号转导通路;研究进展【作者】张晓园;王永辉;李艳彦;柴智;王悦尧;周然【作者单位】成都中医药大学基础医学院,四川成都610075;山西省中医院,山西太原030012;山西中医学院,山西太原030024;山西中医学院,山西太原030024;山西中医学院,山西太原030024;山西省中医院,山西太原030012;山西中医学院,山西太原030024【正文语种】中文【中图分类】R593.22类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多关节受累为主要表现的自身免疫性疾病，其病理特征主要表现为关节滑膜增生、血管翳生成、炎性细胞浸润、关节软骨破坏，最终关节功能障碍，甚至畸形。
虽然RA的病因及发病机制目前还未完全明确，但其病理过程主要由细胞因子参与和介导。
这些细胞因子在RA滑膜病变中起着核心作用，其主要通过RA滑膜自分泌或旁分泌的形式大量产生，它们相互影响，相互促进，构成了一个较为复杂的网络，最终引起免疫失衡、炎症反应、滑膜细胞增殖［1］。
滑膜细胞的信号转导通路成为近些年来研究的热点。
研究发现：大多数细胞因子与其受体结合后，通过一条共同的信号转导途径非受体酪氨酸蛋白激酶JAK-STAT通路调控基因的表达。
研究RA滑膜细胞中的这些信号转导通路的功能将有助于从一个新的角度探索滑膜细胞的病变发生机制，从而为治疗RA提供新的作用靶点。
许多细胞因子（cytokine）如：白介素（IL）、生长激素（GH）、集落刺激因子（CSF）、干扰素（IFN）等，它们的受体为单次跨膜蛋白，这种蛋白不具有酶的活性，但其可以与配体结合后产生二聚化从而被激活，这类连接胞内酪氨酸蛋白激酶（JAK）的信号通路称为JAK－STAT信号转导通路。
IFIT3通过JAK-STAT信号通路促进IFN-α抗HBV作用摘要：IFIT3是免疫相关基因中重要的免疫调节蛋白，它在病毒感染中发挥了重要作用。
通过调控抗病毒因子的表达，IFIT3可直接或间接抑制病毒发生复制。
研究表明，IFIT3与JAK-STAT 信号通路相关联，通过该通路促进了IFN-α的抗HBV作用。
本文着重论述IFIT3的免疫调控机制和其与JAK-STAT通路的关联。
同时，探索IFIT3参与HBV感染的分子机制，揭示其在免疫抗病毒的重要性。
本文的研究不仅对于免疫调节和病毒感染的机制有所贡献，同时有望为HBV治疗提供新的治疗策略。
关键词：IFIT3，JAK-STAT通路，IFN-α，HBV，免疫调节。
正文：引言：HBV是一种常见的病毒，其感染引起的疾病不仅包括急性与慢性肝炎，而且会导致肝硬化和肝癌。
以纳入公共卫生管理的乙型肝炎为例，我国感染人口数已经达到了9000万。
目前，针对HBV病毒感染的疗法主要是基于抗病毒药物治疗。
然而，抗病毒药物的疗效有限且易耐药，因此开发新的治疗策略对于防治HBV感染具有重要意义。
HBV感染导致的免疫反应与体内免疫系统的调节有直接关系，因此，研究免疫调节蛋白在HBV感染中的作用及其机制，可为开发HBV治疗策略提供新的思路。
IFIT3是近年来广受关注的免疫调节蛋白，它参与了多种病毒的免疫应答，如乙型和C型肝炎病毒、HIV和寨卡病毒等。
IFIT3通过调控抗病毒因子的表达，可直接或间接抑制病毒复制。
JAK-STAT信号通路是IFN-α诱导的抗病毒免疫途径中非常重要的信号传导路径。
IFN-α通过结合其受体，并激活JAK-STAT信号通路，在细胞内分子水平上调节多个抗病毒的基因的表达。
研究表明，IFIT3与JAK-STAT信号通路有一定关联，其可作为调控该通路的重要分子，参与IFN-α的抗病毒作用。
IFIT3参与HBV感染的调控机制IFIT3参与HBV感染的调控机制主要包括：影响HBV复制和感染、调节HBV相关蛋白表达以及影响HBV感染细胞的免疫应答。
子宫内膜癌脂代谢研究进展摘要子宫内膜癌是世界上第六大最常见的癌症，也是我国最常见的妇科恶性肿瘤，大多数子宫内膜癌患者在疾病的早期确诊，并且具有良好的 5 年生存率，但仍有约 30% 的患者在确诊时已是晚期。
目前子宫内膜癌的治疗方法多侧重于手术及放化疗，对于晚期患者而言疗效并不佳，导致其 5 年生存率仅为 30% -40%，改善子宫内膜癌患者的晚期预后是一个亟待解决的问题。
随着能量代谢逐渐受到关注，近年来一些国内外的专家研究发现血脂代谢途径在恶性肿瘤疾病的预后中存在重要作用。
本文主要探讨血脂及脂代谢相关途对子宫内膜癌患者的预后影响，以此为子宫内膜癌预后治疗靶点提供一些新思路。
关键词：子宫内膜癌；脂代谢途径；血脂近年来，我国子宫内膜癌（EC）的发病率有明显上升。
2020年，中国约有81964例子宫内膜癌新发病例，16607例患者死亡[1]。
子宫内膜癌相关危险因素包括：高龄、持续雌激素暴露、代谢异常、初潮早、不孕、绝经延迟、携带子宫内膜癌的遗传易感基因、如林奇综合征等，以及聚合酶校对相关息肉病[2]。
随着生活条件的改善，生活方式也逐渐发生变化，久坐、高热量饮食导致肥胖人群逐渐增多，而子宫内膜癌与肥胖的联系最为紧密。
脂质代谢作为其中最显著的一种变化，它对子宫内膜癌的预后及治疗靶点的研究有重要意义。
而本文将从血脂对子宫内膜癌的影响、脂代谢途径对子宫内膜癌的影响这几个方面进行详述，为后续研究提供一些新思路。
1、血脂对子宫内膜癌的影响血脂是指血浆中脂肪及类脂的总称，其中包括：总胆固醇（TC) 、甘油三脂(TG) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，一些临床实验已经证实了血脂在肥胖症、冠心病、非酒精性脂肪肝、高血压、糖尿病中有着紧密关系。
且随着研究的进展，许多的文献报道血脂与恶性肿瘤的发生存在一定的关系[3]。
TC对于子宫内膜癌的影响尚未定论，目前大多数专家认可TC升高可以提高EC患病风险。
3ＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳ信号通路在ＨＢＶ相关肝脏疾病中的作用彭玉娟１，游 晶１，李 静２，唐光俊１１昆明医科大学第一附属医院感染性疾病和肝病科，昆明６５００３２；２昆明医科大学公共卫生学院，昆明６５０５００摘要：ＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳ信号通路可介导多种细胞因子参与炎症、肿瘤及自身免疫性疾病过程；其在ＨＢＶ感染相关肝病中也有着重要作用。
回顾了ＪＡＫ－ＳＴＡＴ和ＳＯＣＳ的结构及信号通路调节过程；并重点阐述了二者在ＨＢＶ相关慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌发生发展过程中的作用研究进展。
最终分析表明ＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳ信号通路在ＨＢＶ相关肝病中存在失调，并参与了疾病的发生、发展过程，甚至对疾病的治疗及预后产生影响。
关键词：乙型肝炎病毒；肝疾病；信号传导中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０６－１４３５－０５ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＰＥＮＧＹｕｊｕａｎ１，ＹＯＵＪｉｎｇ１，ＬＩＪｉｎｇ２，ＴＡＮＧＧｕａｎｇｊｕｎ１．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００３２，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０５００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｃａｎｍｅｄｉａｔｅａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｔｕｍｏｒ，ａｎｄａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｔａｌｓｏｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＪＡＫ－ＳＴＡＴａｎｄＳＯＣＳａｎｄｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＢＶ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＴｈｅｆｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｓｔｈａｔｔｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎＨＢＶ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｉｔｍａｙｅｖｅｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０６．０４５收稿日期：２０２０－１０－２９；修回日期：２０２０－１１－２５基金项目：国家自然科学基金（８１７６０１１１，８１７６０６１７）作者简介：彭玉娟（１９９１—），女，主要从事肝病临床基础研究通信作者：游晶，ｊｉｎｇｙｏｕｋｍ＠１２６．ｃｏｍ ＨＢＶ感染目前仍呈全世界流行，据世界卫生组织报道，全球约有２．５７亿慢性ＨＢＶ感染者［１］，其中，我国ＨＢＶ慢性感染者约有７０００万，而慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者占２０００～３０００万［２］。
单味中药有效成分对类风湿关节炎JAK-STAT信号通路影响的研究进展张亚坤;刘维;刘子安【摘要】JAK-STAT信号通路是介导细胞因子信号传导的重要通路之一,类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者滑液中的诸多细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-15、干扰素及粒-巨细胞集落刺激因子等均可通过该通路在RA疾病的发生发展中起重要作用,且该通路在RA发病中呈持续激活状态.近年来研究发现,中药对JAK-STAT信号通路的调节机制,一是直接抑制JAK-STAT信号通路,二是调节与JAK-STAT信号通路相关的细胞因子的释放,三是调节与JAK-STAT信号通路相关基因的表达,多种机制间相互协同发挥作用.本文通过综述近年来单味中药有效成分对RA-JAK-STAT信号通路影响的研究成果,以期为RA的基础研究、新药开发及其临床治疗提供借鉴.【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2019(025)003【总页数】4页(P417-420)【关键词】中药;类风湿关节炎;JAK-STAT;信号通路;综述【作者】张亚坤;刘维;刘子安【作者单位】天津中医药大学,天津 300193;天津中医药大学第一附属医院,天津300381;天津中医药大学第一附属医院,天津 300381【正文语种】中文【中图分类】R593.22类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以致残性多关节滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，其典型的临床表现为对称性关节疼痛、肿胀、晨僵和畸形。
Janus 激酶-信号传导子与转录激活子(janus kinase signal transducersand activatorsof transcription,JAK-STAT)是一个重要的细胞因子传导通路，并在许多细胞的生长、分化、增殖及其凋亡等方面发挥着显著作用[1]。
已有研究证实，JAK-STAT信号通路在RA发病过程中处于激活状态且发挥致病作用,RA发病和关节破坏的重要细胞因子如IL-15(interleukin-15)、IL-6(interleukin-6)、干扰素(IFN)、粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)能通过不同途径激活JAK-STAT信号传导通路，从而在RA发病中起重要作用。
JAK/TAT信号通路的最新研究进展一、JAK/STAT综述JAK (Janus kinase)属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)中的一种，可以介导细胞因子与其受体结合后的信号蛋白分子级联活化反应。
细胞因子、生长因子等与其相应受体结合后激活JAK，进而激活信号转导子和转录激活子STAT。
JAK-STAT信号通路是与细胞生长、增殖和分化关系十分密切的一条细胞信号通路，近年来发展迅速。
本文就其组成结构，功能机制以及相关疾病和抑制剂做一个总结。
二、组成与结构此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
JAK( Janus kinase)是一种蛋白酪氨酸激酶，迄今为止。
共发现有4个家族成员，即JAK 1，JAK2，JAK3和JAK4，整个分子可分为7个结构域:(1) JH1，位于梭基末端，具有激酶催化功能。
其中有高度保守的八残基特征性序列FWF。
(2) JH2，与激酶功能相关，但不具有直接的催化活。
(3) JH3一JH7，功能不明确，可能与细胞因子受体的结合有关。
JAK 1，JAK2，Jyk2广泛分布于多种组织细胞，而JAK3仅见于白细胞中。
STATs是JAKS的直接底物，能将信号直接传递到核内，调节特定基因的表达。
共包括6个家族成员，即STAT1- 6。
STAT蛋白长约800个氨基酸，分子量89- 97 kDa，其编码基因在染色体上紧密连锁。
结构上STATs具有SH2和SH3功能区，SH2序列高度保守，位于第600- 700位氨基酸之间，与STATs的激活有关。
SH3则位于第500- 600位氨基酸之间，序列保守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列，功能尚不明确、此外，STATs还具有DNA 结合区，不同的STATs常有共同的DNA结合基序，但最佳结合点有差异。
三、信号通路的过程与调控JAK一STAT信号传递的基本过程可概括为:公田胞因子与其相应配体结合;C受体和JAKS发生聚集，邻近的JAKS相互磷酸化而被活化;OJAKs的JH 1结构域催化STATs上相应部位的酪氨酸残基磷酸化，同时STATs的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸残基作用而使STATs活化尸4}，TATs进入核内同其他一些转录因子相互作用从而调控基因转录181。
JAK2-STAT3信号通路在癌细胞中作用的研究进展解芸菲【摘要】JAK2-STAT3信号通路是多种细胞生长、存活、分化及凋亡功能发挥过程中重要的细胞内传导途径.总结分析了JAK2-STAT3信号通路在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、肝癌中细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程中的作用.【期刊名称】《石家庄职业技术学院学报》【年(卷),期】2018(030)002【总页数】4页(P22-25)【关键词】癌细胞;JAK2-STAT3;信号通路;作用【作者】解芸菲【作者单位】河北化工医药职业技术学院制药工程系,河北石家庄 050026【正文语种】中文【中图分类】R730.2Janus激酶(JAK)家族，现已发现4个成员：JAK1，JAK2，JAK3 及TYK1，是一类非受体酪氨酸激酶家族.其中，除TYK1主要存在于造血干细胞中外，JAK1，JAK2及JAK3几乎在所有的细胞中均有表达[1].作为JAK的底物，信号转导与转录激活因子(STAT)家族蛋白由7个不同基因编码的成员构成，分别为STAT1-4，STAT5A，STAT5B及STAT6.它们能选择、剪切、升高某些STAT蛋白的自然截断发生率，如STAT1β和STAT3β就缺失了C端区域.STAT蛋白经刺激后会发生不同的活化，从而在诸如细胞增殖、生长、分化及凋亡等多种生理过程中发挥重要作用.JAK-STAT信号通路，能快速将受体接收到的膜外刺激信号传导入细胞内，进而调控下游相关基因的表达，实现受体-JAK-STAT-靶基因激活的高效信号传导反应.细胞活素或生长因子在细胞表面与其受体结合，致使JAK2激酶C端的酪氨酸残基磷酸化，进而招募STAT3，致其磷酸化，形成磷酸二聚体，而二聚体可迅速进入细胞核，调控下游相关基因表达或与其他转录激活因子相互作用调控下游基因表达.大量研究表明，JAK2-STAT3通路对多种癌细胞的增殖和凋亡有着重要的影响，该信号通路的持续激活与肿瘤的发生及耐药性密切相关.随着人类平均寿命的延长，癌症对人类的威胁日益突出，已经成为我国城乡居民的第一位死因.因此，对JAK2-STAT3通路的作用进行研究的文献很多.本文即对JAK2-STAT3通路在癌细胞中作用的研究进展情况做一综述.1 JAK2-STAT3信号通路与乳腺癌乳腺癌是由乳腺上皮细胞基因改变致使细胞增生而引发的疾病.作为世界上最恶性的疾病之一，它在女性癌症中排名第一.据报道，JAK2-STAT3信号通路参与了乳腺癌的发展.STAT3的激活与非受体酪氨酸激酶的活化相关，JAK和Src激酶都可调节STAT3的异常活化[2]，因此，对这些途径进行刺激可导致STAT3的异常活化.最新研究表明，白介素-6(IL-6)-JAK2-STAT3钙网蛋白反应轴的多种抑制剂损害了乳腺癌细胞的生存能力，降低了HR-/HER2+乳腺癌的致瘤性，这就为乳腺癌提供了新的靶向治疗机会[3-4].对乳腺癌患者和良性乳腺病变患者的活检发现，高水平的STAT3表达与乳腺癌的早期发展有关，且细胞因子信号3 (SOCS3)基因表达的改变与其紧密相关[5].对乳腺癌细胞的研究发现，STAT3的过度表达降低了紫杉醇诱导细胞的凋亡几率.同时，在Mir-17-5p基因诱导的细胞凋亡中，STAT3基因增加了p53的表达，从而促进了细胞的凋亡[6].这表明，STAT3在乳腺癌细胞中发挥了抗凋亡的作用.2 JAK2-STAT3信号通路与胃癌胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，具有早期转移的特点.上皮细胞间充质转型(简称EMT,指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程)通常被认为是转移的准备步骤.大量研究指出，STAT3参与了胃癌的EMT.其可能的作用机制为：STAT3通过与非编码RNA的广泛相互作用，以及与其他信号通路的串联，促进了胃癌的上皮细胞间充质转型和侵袭性表型[7].极光激酶A(AURKA)作为胃癌细胞中常见的过表达基因，其过表达增强了STAT3的核易位，而AURKA基因的下调则分别降低了胃癌细胞中STAT3的核易位.在AURKA过表达的情况下，使用JAK2特异性抑制剂AZD1480或siRNA特异性沉默JAK2，可抑制AURKA介导的STAT3激活.研究结果表明，AURKA通过调节JAK2的表达和磷酸化水平来改变STAT3的活性，进而影响其下游基因Bcl-2和Mcl-1的表达.有研究证实，AURKA-JAK2轴是AURKA调控STAT3活动的主要途径[8-9].同时大量体外研究指出，一些抗癌药剂通过对JAK2的阻断来抑制STAT3的磷酸化，进而调控STAT3的靶向基因Mcl-1，cyclin D1，Bak，Bcl-2，c-Myc等的表达，最终诱导细胞凋亡并抑制胃癌细胞的增殖和迁移[10-11].在癌细胞异种移植的小鼠实验也证实了其对体内肿瘤生长的抑制作用[10].3 JAK2-STAT3信号通路与结直肠癌结直肠癌由于其高患病率和死亡率,是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一.同胃癌相似，结直肠癌中也存在STAT3参与的EMT[7].研究表明，STAT3是结直肠癌发展到晚期恶性肿瘤的关键.mir-1299可能是结直肠癌中STAT3的负调控因子,其过表达不仅可以下调STAT3通路，还可以抑制结直肠癌细胞的生长[12].JAK2-STAT3通路还参与了B7-H3介导的抗凋亡机制.B7-H3的过表达增加了结直肠癌细胞的耐药能力，并导致了其较高的生存率.对其作用的分子机制研究显示，B7-H3过表达增强了JAK2和STAT3的磷酸化，进而增加了下游基因Bcl-2和Bcl-xl的表达.用JAK2特异性抑制剂AG490处理B7-H3过表达细胞后，JAK2和STAT3的磷酸化及Bcl-2和Bcl-xl表达均有所降低.这一发现表明，B7-H3的过表达通过上调JAK2-STAT3信号通路，来抑制结直肠癌细胞系的凋亡[13].另有研究发现，热休克蛋白90的抑制剂NVP-AUY922可抑制JAK2-STAT3信号，并以剂量和时间依赖性的方式，下调其靶基因Mcl-1，诱导结直肠癌细胞凋亡.TRAIL已被证明可以诱导癌细胞凋亡，但结直肠癌细胞对这种配体具有抗性.进一步研究发现，NVP-AUY922介导的凋亡可以克服结直肠癌细胞中存在的TRAIL抵抗.这提示JAK2-STAT3信号通路很可能与TRAIL诱导的凋亡存在某种关联或协同作用[14].大量研究显示，新型化合物或重要提取物均可通过JAK2-STAT3信号通路对其下游基因(如NF-κB，c-Myc，cyclin D1和survivin等)进行调控，从而影响结直肠癌细胞的迁移和凋亡[15-17].这为结直肠癌的临床治疗提供了分子理论依据.4 JAK2-STAT3信号通路与肺癌近年来，肺癌因其发病率和死亡率的快速增长，已成为全球公共卫生的一个重大问题，也成为对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一.蛋白酶体抑制、干扰多种细胞信号通路成为治疗癌症的主要策略.YSY01A作为一种新型药物，具有显著的抗肿瘤作用.在人类A549非小细胞肺癌细胞中，通过蛋白酶独立降解gp130和JAK2阻断STAT3信号，从而有效抑制癌细胞迁移和肺移植瘤生长，且对动物的不良影响较小[18].另有研究发现，STAT3抑制剂Erasin能有效地抑制STAT3的酪氨酸磷酸化，增加肺癌细胞的凋亡率.进一步研究表明，Erasin通过拮抗STAT3的SH2域特殊结构，抑制STAT3活化，诱导埃罗替尼耐药的肺癌细胞凋亡[19].另一种STAT3抑制剂隐丹参酮(CTS)可特异性抑制STAT3在Y705位点的磷酸化，诱导A549肺癌细胞凋亡及自噬[20].在肺癌治疗中发现，从高良姜中分离出来的生物类黄酮高兰金(GG)，可在多种癌症中诱导癌细胞凋亡.GG可抑制人类肺癌细胞的耐药能力，并通过对p-STAT3/p65和Bcl-2通路的灭活，增强抗顺铂在肺癌细胞中的抗肿瘤作用[21].中药复方守宫散在Lewis肺癌小鼠上的活体研究表明，复方守宫散能抑制肿瘤生长，降低Lewis肿瘤细胞中JAK2和STAT3蛋白的表达水平，从而阻断JAK2-STAT3的信号通路[22].这些研究从分子机理及活体实验方面证明，JAK2-STAT3信号通路可作为肺癌治疗的潜在手段.5 JAK2-STAT3信号通路与肝癌与其他癌症相似，JAK2-STAT3信号通路也参与了肝癌发病分子的活动.STAT3抑制剂LY5抑制了IL-6(肝癌HepG-2细胞)诱导的STAT3磷酸化和STAT3核易位，降低了STAT3下游的靶向基因表达，并诱导肝癌和结直肠癌细胞的凋亡，抑制菌落形成和细胞迁移，降低细胞的生存能力.在小鼠模型体内研究发现，LY5抑制了STAT3的磷酸化和结直肠肿瘤的生长.研究表明，LY5是一种有效的STAT3抑制剂，可能是肝癌和结直肠癌的潜在候选药物[23].在高转移肝癌细胞系HCCLM3中，用siRNAs特异性沉默STAT3,可大大降低细胞的迁移和侵袭，这提示肝癌细胞的转移与STAT3存在重要关联[24].大量研究显示，多种抗癌制剂能与JAK2的半胱氨酸残基发生反应，导致JAK2失活，从而抑制STAT3激活，进而抑制STAT3信号，并诱导HepG2肝癌细胞凋亡[25-27].对另一种肝癌细胞Bel-7404的研究发现，三氧化二砷(ATO)结合CTS不仅能抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平，还可下调STAT3下游抗凋亡蛋白Bcl-2，XIAP和survivin，并显著上调促凋亡蛋白Bak.进一步的体内研究表明，ATO联合CTS处理小鼠中的肿瘤后，STAT3磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，而促凋亡蛋白Bak水平的升高能降低肿瘤的生长速度.研究结果证明，在ATO联合CTS治疗肝癌中，JAK2-STAT3信号通路对Bel-7404细胞的凋亡发挥着重要的作用[28].6 结语JAK2-STAT3信号通路参与了多种癌细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程，并对其具有重大影响，但其具体的作用机制还需要进行进一步研究，如在作用过程中具体调控何种基因蛋白，或其他转录因子、信号通路是否参与其中等方面.对癌细胞及肿瘤患者样本的大量研究表明，多种癌细胞中均存在对JAK2-STAT3通路的持续激活，这提示该通路在癌细胞增殖及肿瘤发生中具有重要的研究意义，为癌细胞及肿瘤的靶向治疗提供了理论依据及实验基础.参考文献：[1] MUSSO T,JOHNSTON JA,LINNEKIN D,et al.Regulation of JAK3 Expression in Human Monocytes:Phosphorylation in Response to 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JAK/STAT
JAK/STAT（Janus激酶/信号转导子和转录激活子）信号通路将来自细胞外的化学信号传递给细胞核，导致与免疫、增殖、分化、凋亡和肿瘤发生等相关基因的DNA转录和表达。
此信号通路是众多细胞因子信号转导的共同途径，其活性在炎性疾病和血液恶性肿瘤等疾病治疗研究中具有重要意义。
JAK-STAT信号级联由三个主要成分组成：由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT三个成分组成。
JAK/STAT通路转导过程
细胞因子，如干扰素、白细胞介素和生长因子等配体，与细胞表面受体结合，引起受体分子二聚化。
与受体偶联的JAK 相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化而被激活。
活化后的JAK使受体的酪氨酸磷酸化，为具有SH2结构域的STAT创建结合位点。
STAT结合至受体后，在JAK作用下，STAT酪氨酸705（Tyr 705）被磷酸化。
STAT就会从受体上脱离，形成同/异二聚体。
STAT二聚体进入细胞核后，会结合特定的调节序列以激活或抑制靶基因的转录。
JAK/STAT信号通路图
按靶点分类：。
中医药对心肌缺血再灌注损伤的NF-κB信号转导调控作用研究进展李鑫辉黄政德【摘要】：【作者单位】：【关键词】：调控作用信号转导中医药研究进展信号途径延迟保护作用心肌缺血再灌注损伤基因表达心肌细胞凋亡心肌梗死面积【基金】：湖南省自然基金资助项目(No05JJ40025)【分类号】：R259【正文快照】：核转录因子κB(NF-κB)是一类蛋白质,广泛存在于细胞质及胞质中,研究表明,其在机体的免疫应答、炎症反应及细胞的生长调控中具有重要作用[1]。
心肌缺血再灌注(myocardialis chemia and reperfusion,MIR)过程可激活NF-κB,启动细胞因子、黏附分子等大量基因转录表达,而这些物质JAK—STAT 信号通路研究进展陈晓萍… - 自然杂志, 2003 - ...JAK—STAT信号通路研究进展. ...JAK(Janus激酶)—STAT(信号转导子和转录激活子)信号通路是与细胞生长、增殖和分化关系十分密切的一条细胞信号通路，近年来发展迅速。
本文对通路中细胞表面受体、JAK、STAT等几个关键环节的分子结构、相互作用及调控因素进行了总结。
(共4页). ...苦参碱和氧化苦参碱对肝癌细胞增殖凋亡及JAK-STAT信号通路的影响目的：观察苦参碱和氧化苦参碱对肝癌细胞SMMC-7721增殖凋亡及JAK-STAT通路的影响。
方法：苦参碱和氧化苦参碱干预肝癌细胞SMMC-7721，MW法检测对肝癌细胞增殖的影响，双荧光染色观察细胞凋亡率，RT-PCR法检测其对SMMC-7721细胞Stat3、Star5 mRNA的影响。
结果：苦参碱和氧化苦参碱能显著抑制肝癌细胞增殖，促进其凋亡，并呈时间与剂量依赖性；二者均能下调Star3、Star5 mRNA表达水平。
相同浓度苦参碱和氧化苦参碱比较，苦参碱对肝癌细胞Stag、Star5 mRNA下调作用更显著。
结论：苦参碱和氧化苦参碱能显著抑制SMMC-7721细胞增殖、促进其凋亡，其机制可能与下调stat3、stat5的基因表达，抑制细胞信号转导通路有关。
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展一、本文概述雌激素是一类关键的生物活性激素，主要存在于女性体内，并在许多生理和病理过程中发挥着至关重要的作用。
雌激素受体（ER）作为雌激素的主要信号转导介质，其表达和功能在多种细胞类型中均有发现。
雌激素及其受体信号转导途径的研究，对于深入理解雌激素在生理和病理过程中的作用机制，以及为相关疾病的治疗提供新的策略具有重大的科学意义和临床价值。
本文旨在全面综述近年来雌激素及其受体信号转导途径的研究进展。
我们将从雌激素的合成与代谢、雌激素受体的结构与功能、信号转导途径的分子机制、以及雌激素信号转导在生理和病理过程中的作用等方面，对现有的研究成果进行系统的梳理和评述。
我们还将对雌激素及其受体信号转导途径的研究前景进行展望，以期为相关领域的研究提供有益的参考和启示。
二、雌激素受体的结构与功能雌激素受体（Estrogen Receptors，ERs）是介导雌激素生物学效应的关键分子，其结构与功能对于理解雌激素在人体内的生理和病理作用至关重要。
雌激素受体主要分为两种类型：雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ），它们在人体内具有广泛的组织分布和独特的生物学功能。
雌激素受体的结构主要由配体结合域（Ligand Binding Domain，LBD）、DNA结合域（DNA Binding Domain，DBD）和转录激活域（Transcription Activation Domain，TAD）等几部分组成。
配体结合域负责结合雌激素，是雌激素受体与配体结合的关键部位；DNA结合域则能够识别并结合特定的DNA序列，从而调控基因的转录；转录激活域则通过与转录机器的相互作用，影响基因的转录活性。
在功能上，雌激素受体主要通过与雌激素结合，形成雌激素-受体复合物，进而激活或抑制下游基因的转录，从而调节细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
ERα和ERβ在人体内具有不同的组织分布和生物学功能。
JAK抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展摘要: JAK抑制剂JAK 抑制剂是一类小分子制剂，可阻断 Janus 激酶-信号转导和转录激活因子 (JAK-STAT）信号通路中的一种或多种细胞内酪氨酸激酶。
涉及自身免疫和炎性疾病发病机理的许至细泡因子都使用 JAK - STAT 来转导细胞内信号，包括斑秃、银屑病、特应性皮炎等。
本文通过查阅相关文献，对JAK 抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展作一综述。
关键词:斑秃;JAK抑制剂;脱发1.1JAK-STAT信号传导通路JAK-STAT通路是一种通过诱导干扰素基因而发现的细胞内信号转导激活通路[1]。
多种细胞因子和生长因子由JAK-STAT通路传导信号[2],细胞因子是刺激免疫细胞和部分非免疫细胞而分泌的生物活性成分，在自身免疫性疾病机制中起着重要作用。
然而多种致病的细胞因子依赖于JAK-STAT信号通路进而发生疾病，因此为了治疗人类疾病，阻断JAK-STAT信号通路的JAK抑制剂应运而生。
1.2JAK抑制剂在皮肤疾病中的应用1.2.1JAK抑制剂治疗特应性皮炎特应性皮炎，简称AD，AD的病因很复杂，涉及免疫失调、屏障缺陷、遗传性等各种因素和环境诱因。
一些临床试验支持在AD中使用JAK抑制剂，每天两次外用1.5%Ruxolitinib 乳膏、和口服JAK抑制剂(baritinib，abrocitinib，upadacitinib)在减少AD 患者的瘙痒症状方面有效。
在临床试验中，口服baritinib，abrocitinib，upadacitinib这些JAK抑制剂患者中，大部分患者经过IGA评分，皮损面积几乎甚至全部清除：(baritinib 4mg，每日一次，16.8%（P<0.001)；baritinib每天2mg(P<0.05)；安慰剂4.8%)[19]，(abrocitinib 200mg每日一次，占38.1%；abrocitinib100mg每日一次28.4%；安慰剂9.1% P<0.001)[1]，(upadacitinib30mg每天一次，加外用皮质类固醇59%，upadacitinib每日一次15毫克加外用皮质类固醇40%，安慰剂加外用皮质类固醇11%；P<0.0001)[2].。
国际呼吸杂志２００６年第２６卷第３期ＩｎｔＪＲｅｓｐｉｒ，Ｍａｒ．２００６，Ｖ０１．２６．Ｎｏ．３ＪＡＫｓ／ＳＴＡＴｌ信号途径及其在肺部病变中的研究进展翟乃亮王荣丽范贤明【摘要】ＳＴＡＴｌ（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ１）是ＳＴＡＴ家族发现的第一个成员，ｓＴＡＴｌ对先天性免疫起关键性作用，并具有免疫监视和抗肿瘤作用，激活的ｓＴＡＴｌ能抑制细胞生长，介导细胞凋亡过程的信号传导，并能负性调节ｃ－Ｍｙｃ启动子表达。
ＪＡＫｓ／ＳＴＡＴｌ信号途径从分子水平调节细胞的增殖、分化以及凋亡，在肺部病变中发挥重要作用。
本文主要就ＪＡＫｓ／ＳＴＡＴｌ在肺部病变中的研究进展作一综述。
【关键词】ＪＡＫｓ；ｓＴＡＴｌ；肺疾病细胞因子的生物学功能主要是通过“ＪＡＫｓ／ｓＴＡＴ”或“Ｒａｓ／ＭＡＰＫ”信号传导途径实现的，其中“ＪＡＫ／ＳＴＡＴ”信号传导途径是细胞因子信号传导中最常见的途径，也是最直接的途径，自从在干扰素（ＩＦＮ）对培养细胞基因转录诱导研究中发现ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号传导途径以来，该途径就一直是细胞因子研究领域的热点。
ＳＴＡＴｌ（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ１）是ＳＴＡＴ家族发现的第一个成员，参与ＩＦＮ的信号转导过程，它除了为先天性免疫所必需外，也充当生长抑制子和凋亡促动子。
ＪＡＫｓ／ＳＴＡＴｌ信号途径从分子水平调节细胞的增殖、分化以及凋亡，在肺部病变中发挥重要作用。
本文主要就ＪＡＫｓ／ＳＴＡＴｌ在肺部病变中的研究进展作一综述。
１ＪＡＫ家族成员及其结构Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ（ＪＡＫｓ激酶）是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，分子质量１２０～１３０ｋｕ。
是由ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３和Ｔｙｋ２四个成员构成的一个家族。
除ＪＡＫ３只局限表达于淋巴和骨髓细胞外，其它三个成员广泛表达于多种组织细胞。
ＪＡＫ激酶家族分子与任何一种已知的蛋白酪氨酸激酶都不相同，其Ｃ端有两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域，即ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ（ＫＤ）、ｋｉｎａｓｅ—ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ（ＫＬＤ）。
《JAKSTAT信号通路》课件•JAKSTAT信号通路概述•JAKSTAT信号通路的分子机制•JAKSTAT信号通路与疾病的关系目•JAKSTAT信号通路的检测方法•JAKSTAT信号通路的研究进展与未来方向录01JAKSTAT信号通路概述JAKSTAT信号通路的定义与组成STAT（Signal Transducer and Activatorof Transcription）是信号转导和转录激活因子，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6七个成员。
JAK（Janus Kinase）是一类非受体酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。
JAKSTAT信号通路主要由细胞因子受体、JAK激酶和STAT蛋白三部分组成。
JAKSTAT信号通路的生物学功能介导细胞因子的信号转导JAKSTAT信号通路是多种细胞因子（如干扰素、白细胞介素等）的主要信号转导途径。
调节基因表达活化的STAT蛋白可进入细胞核，调节靶基因的转录，从而参与细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
参与免疫应答JAKSTAT信号通路在免疫细胞的活化、增殖和分化中发挥重要作用，参与机体的固有免疫和适应性免疫应答。
炎症性疾病JAKSTAT信号通路的异常激活与多种炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病等）的发病密切相关。
肿瘤JAKSTAT信号通路在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中发挥重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点之一。
自身免疫性疾病JAKSTAT信号通路的异常调节可导致自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化症等）的发生和发展。
JAKSTAT信号通路在疾病中的作用02JAKSTAT信号通路的分子机制JAK激酶的结构JAK激酶属于非受体酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员组成。
它们具有相似的结构，包括N端的FERM结构域、SH2结构域和C端的激酶结构域。
J AK 2S T AT 信号传导通路和血管平滑肌细胞段 超 综述 陈 鑫 邱志兵 审校(南京医科大学附属南京第一医院心胸外科, 江苏 南京 210006)JAK 2STAT S i gna l Tr an sducti on Pa thwa y an d Va scul a r Sm ooth M uscle CellDUAN Chao, CHEN Xin, Q I U Zhi 2bing(D epa rt m ent of Thoracic &Ca rdi ovascula r S urgery,N a nj ing F irst Hospita l Aff ilia ted to N a nj ing M edica l University , N anjing 210006, China )文章编号:100423934(2009)0621056203 中图分类号:R329.2+1 文献标识码:A 摘要: JAK 2ST AT 信号传导通路是目前心血管分子生物学研究领域的热点。
血管平滑肌细胞的增殖和迁移是血管增殖性疾病发病的核心环节。
JAK 2ST AT 信号传导通路为调控血管平滑肌细胞增殖和迁移的基因治疗提供了新的思路。
关键词: 信号传导;细胞因子;血管平滑肌细胞Ab stra ct: The JAK 2ST AT signal transduc tion pathway is the current hot s pot in molecula r 2cardi ov a scu l a r re search .Va scul a r s mooth musc l e cell proliferati on and m igration is at the core of the p r olife rati on of vascular dis ea ses .The JAK 2ST AT signa l transducti on pathway p r o 2vides a ne w way of t hinking f o r gene the rapy and the regul a tion of vascular s mooth m uscle cell p r olife rati on and m igra tion .Key wor ds: signa l transduc ti on;cytokine;vascular s mo o t h musc l e ce ll JAK 2ST AT (Janus kinase /signal tr ansducer and ac 2tivat or of transcription )信号传导通路是目前心血管分子生物学研究领域的热点。
彭英才教授,博士生导师,河北大学电子信息工程学院,保定071002赵新为副教授,日本东京理科大学理学部,河北大学客座教授刘明研究员,中国科学院微电子研究中心,北京1000291福间雅夫.应用物理(日文,2002;71:9642Ono Y.,et al.IEEE Trans.Electron Devices,2000;47:1473W ang T.H.,et al.Appl.Phys.Lett.,2001;78:21604Dutta A.,et al.Jpn.J.Appl.Phys.,2000;39:46475李国华.物理,2001;30:4366裕之.电子通信学会志(日文,1997;80:7177Peng Y.C.,et al.Semiconductor Photonics and Technology,2000;6:129 8W ang Z.G.,et al.Science in China,2000;43:8619Hu ffaker P.L.,et al.Appl.Phys.Lett.,1997;70:178110王占国.世界科技研究与发展,2000;22:111徐少辉等.物理,2002;31:55812K ane B.E.Nature,1998;393:13313Smet J.H.,et al.Nature,2002;415:281Several Active Fields in the N anometer Q uantum De2 vicesPeng Y ing2cai①,Zhao X in2wei②,Liu Ming③①Pro fessor,Supervisor o f Ph.D.Candidates,College o f Electronic and In2 formational Engineering,H ebei Univer sity,Baoding071002②Associate Pro fessor,Department o f Physics,Faculty o f Science,Science Univer sity o f Tokyo.Visiting Pro fessor o f H ebei Univer sity,③Research Pro fessor,Microelectronic Center,Chinese Academy o f Sciences, Beijing,100029key w ords nanometer sem iconductor structures,quantum mechanics effect, nanometer quantum devices,new technical revelutionJAK-ST AT信号通路研究进展陈晓萍徐飞(浙江大学生命科学学院关键词受体JAK ST AT信号通路JAK(Janus激酶-STAT(信号转导子和转录激活子信号通路是与细胞生长、增殖和分化关系十分密切的一条细胞信号通路,近年来发展迅速.本文对通路中细胞表面受体、JAK、STAT等几个关键环节的分子结构、相互作用及调控因素进行了总结.细胞外刺激可通过多条信号通路传递到细胞内,调控相关基因,引导细胞对环境的协调与适应.JAK-ST AT 信号通路是与细胞生长、增殖、分化关系十分密切的一条信号通路,近年来研究十分活跃,尤其在造血过程中的变化已有深入研究[1,2].现将有关进展综述如下.一、受体家族JAK-ST AT信号通路的受体是一大类异质性混合成分,包括造血系统中调节细胞增殖与分化的局部介质(细胞因子的受体,某些激素如生长激素和催乳素的受体,以及T淋巴细胞和B淋巴细胞抗原特异性受体.其共同的结构特点是本身不具有酶活性,但胞内段具有酪氨酸蛋白激酶的结合位点.受体与配体结合后,通过与之相联系的酪氨酸蛋白激酶的活化,磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来实现信号转导.根据受体的结构差异,通常分成两大类[3].(1Ⅰ型受体家族Ⅰ型受体占绝大部分,包括生长激素、催乳素、多种白介素、集落生长因子等多种活性因子的受体.其结构特点为受体的胞外段有四个半胱氨酸残基和一个与细胞因子结合有关的WSXWS J序列,胞内区无激酶或催化结构域.典型的第二信使无法与其作用.细胞因子受体信号经一组受体偶联的酪氨酸蛋白激酶(PTK s传递,即JAK家族.在大多数受体胞内段的邻膜结构域处有一个八个氨基酸的富含脯氨酸的序列(PRM,也称为Box1. PRM序列对信号传递有决定性作用,它涉及到JAK和受体之间的相互作用.另外,受体结构中还有一个保守的Box2序列.Ⅰ型受体又可以分为几个亚类(图1:a.I L-2受体亚族.包括I L-2、I L-15、I L-7、I L-9、I L-4、I L-4/I L-13等因子的受体.b.I L-3受体亚族.包括I L-3、I L-5、G M-CSF等的受体.c.I L-6受体亚族.该亚族包括I L-6、I L-11、LIF、CNTF、OS M、CT-1等因子的受体.d.PR L受体亚族.包括PR L、G H、E po、m pl等的受体.・941・附图主要的I 型受体结构[3]e.G-CSF 受体亚族.目前仅有G-CSF 受体.(2Ⅱ型受体家族主要有干扰素α/β、干扰素γ、白介素-10等的受体,其特点是胞外羧基和氨基端各有数对特征性的半胱氨酸对,它也有Box1和Box2基序.二、JAK 家族JAK (Janus kinase 是一种蛋白酪氨酸激酶,迄今为止共发现有4个家族成员,即JAK 1、JAK 2、JAK 3和JAK 4,整个分子可分为7个结构域[4]:(1J H1,位于羧基末端,具有激酶催化功能.其中有高度保守的八残基特征性序列FWF.(2J H2,与激酶功能相关,但不具有直接的催化活性.(3J H3-J H7,功能不明确,可能与细胞因子受体的结合有关.JAK 1、JAK 2、Jyk2广泛分布于多种组织细胞,而JAK 3仅见于白细胞中[5].三、ST ATs 家族ST ATs (signal transducer and activator of transcription ,是JAK s 的直接底物,能将信号直接传递到核内,调节特定基因的表达.共包括6个家族成员,即ST AT 1~6.ST AT 蛋白长约800个氨基酸,分子量89~97kDa ,其编码基因在染色体上紧密连锁[6].结构上ST ATs 具有SH2和SH3功能区,SH2序列高度保守,位于第600~700位氨基酸之间,与ST ATs 的激活有关.SH3则位于第500~600位氨基酸之间,序列保守性较SH2差,能结合富含脯氨酸的序列,功能尚不明确、此外,ST ATs 还具有DNA 结合区,不同的ST ATs 常有共同的DNA 结合基序,但最佳结合点有差异[7].四、JAK -ST AT 的信号传递过程JAK-ST AT 信号传递的基本过程可概括为:①细胞因子与其相应配体结合;②受体和JAK s 发生聚集,邻近的JAK s 相互磷酸化而被活化;③JAK s 的J H1结构域催化ST ATs 上相应部位的酪氨酸残基磷酸化,同时ST ATs 的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸残基作用而使ST ATs 活化;④ST ATs 进入核内同其他一些转录因子相互作用从而调控基因转录[8].不同的细胞因子其应答的具体的JAK s -ST ATs 途径各有不同.在I 型细胞因子受体的胞内结构域中,JAK 1和JAK 2定位于一个富含丝氨酸的近膜区域,包括富含・051・脯氨酸的Box1位点.此外,根据受体结构的不同,还可能同羧基端的V-Box、Box2或X-Box位点相作用.JAK1在I型受体复合物中仅起一种辅助作用,它能同G H,I L -2受体的β链,gp130链和gp130的同源物-G-CSF受体相作用.JAK2则能与同聚化的受体链,I L-3受体亚族中的βc链,I L-6/CNTF受体亚族的gp130亚基结合,并导致ST AT5的磷酸化.值得注意的是,JAK2催化ST AT5并不要求ST AT5先与受体的特定位点结合,那样的结合仅增加FAK2和ST AT5之间的作用几率.JAK3主要同I L -2受体亚族的多链受体作用从而引起ST AT5的磷酸化,并且优先同I L-2受体亚族的γc相连.T yk2对Ⅱ型受体的功能有决定作用,其中牵涉到IFNα/β引起的ST AT5的磷酸化[9,10].结合细胞因子后受体亚基发生二聚化或多聚化[11],并影响与之偶联的JAK s,激活JAK s的自磷酸化.这样, JAK s成为了一个相互转移磷酸基过程中的底物,它们的催化功能因为J H1结构域活化环上的酪氨酸残基的磷酸化而被激活.在免疫斑点实验中酪氨酸残基的磷酸化可以在配体结合后的几分钟内被检测出.进一步的实验证明,JAK的相互磷酸化与ST AT5的功能有关.在JAK2-G yrB蛋白转染的细胞中,JAK的磷酸化伴随着该蛋白的二聚化,其氨基端结构对ST AT5的磷酸化是必需的.在鼠类脂肪细胞或T细胞中T NF或PR L对JAK自激活的影响与二价染色体受体抗体和受体之间的结合类似.对E po-JAK嵌合体的研究同样证明,JAK2受体能独立地磷酸化ST AT5.对于在I型细胞因子受体中的同源二聚体引起的ST AT5的磷酸化来说,典型的JAK自激活只需JAK2的相互活化,但在多个受体组成的多链受体中可能就较复杂,因为多链受体和I L-5受体的信号转导需要多种JAK之间的相互配合.如在多链受体引起的ST ATs的磷酸化,就需要两种JAK s的协同作用.这不仅需要JAK1,大多数涉及ST AT5的细胞因子信号的传递也不能缺乏JAK2或JAK3.在I L-2受体β偶联的JAK1的磷酸化中就需要JAK3协助,而I L-5受体复合物中磷酸化的JAK1与βc 的偶联还依赖于磷酸化I L-5受体α的结合.五、ST AT转移到核内的机制及基因转录的活化[12]活化的ST AT需要进入核内进一步作用,此过程与ST AT的二聚化,以及ST AT上丝氨酸的状态有关.由于ST AT二聚体是一种相对分子质量较大的蛋白质(84-113ku,进入核内应该是经过了核孔复合体(NPC的主动转运.Johnson提出了一个ST AT核输入的作用模式, ST AT通过importin/Ran系统进入核内.Im portin由α、β两个亚单位组成,α亚单位首先识别要输入蛋白质序列上的核定位信号(N LS,与之形成复合物.复合物与β亚单位结合,进而被锚定于NPC.最后,在G TP结合蛋白“Ran “和其他辅助因子的帮助下进入核内.但目前人们尚未在ST AT上发现N LS,推测ST AT与im portin的结合可能需要配体或受体作为伴随分子的帮助.在G H引起的信号通路中,发现G H受体具有N LS,即-VRVRSK QRN-序列, ST AT有可能是在与G H/G HR/JAK2形成复合物后,即利用了G H受体上的N LS后,被im portin识别、转运至核内.对ST AT1的67kD中心片段与DNA复合物晶体结构的研究表明,ST AT1是通过一个免疫球蛋白样折叠结构与DNA结合的,ST AT氨基端123个氨基酸的晶体结构表明此区域是由8个螺旋组成的一个钩子样的结构,与影响转录的蛋白质相互作用,使ST AT分子形成多聚体并同DNA共价结合.但总的来说,ST AT进入核内后活化基因转录的机制尚不是很明确.六、JAK-ST AT信号通路的调节及其关闭机制像其他任何信号通路一样,JAK-ST AT信号通路也有其自身的负反馈调节机制,以免信号通路持续开放造成细胞代谢失常和生理功能紊乱.目前对确切的调控机制尚不十分清楚.一种可能的机制是通过酪氨酸PTP酶的作用使JAK失活而发挥作用.如SHP-1,该分子特异性地作用于血红蛋白受体而抑制配体刺激的酪氨酸磷酸化,并引起JAK2的去磷酸化.也有报道认为是先由TG F -β活化蛋白酪氨酸PTP酶[13].另一个重要的抑制信号是SOCS家族(suppressor of cytokine signaling[14],包括CIS(一个编码含SH2结构域蛋白的早期应答基因和其他12个共享C端SOCS box结构域的蛋白.已确认这些蛋白有三种不同的调节机制:①通过对cDNA编码蛋白阻隔,阻断信号传递,如在I L-6;②双杂交催化,蛋白质与JAK2的激酶结构域相互作用;③像抗体一样与ST AT分子的SH2结构域特异性结合.这样,当细胞因子激活JAK s后,又诱导了SOCS基因的表达,再通过SOCS蛋白引起JAK-ST AT下调,抑制其生物应答.实验证实,SOCS1(也称为JAB或SSI-1在I L-6刺激20min后被诱导产生,并通过其与JAK的SH2结构域的相互作用而下调I L-6引起的细胞应答,随后SOCS1的表达又在4h内恢复到基础水平.SOCS基因的转录激活至少部分是由于ST AT蛋白的参与.ST AT5和・151・ST AT3参与的CIS的表达对SOCS1的表达是极其重要的.SOCS1减弱了包括LIF、oncostain-M、IFNγ、凝血因子、G H在内的一系列细胞因子的生物应答.此外,也降低了JAK s和ST ATs的磷酸化.因此,SOCS可能是一类功能更一般的信号抑制调控因子.细胞因子诱导产生这类蛋白,这些蛋白下调细胞因子的信号,双方就像一个经典的反馈抑制链.七、其他涉及ST AT的通路[15]JAK s并非是惟一的一种能活化ST ATs的酪氨酸激酶.PTK s,如EG F受体、PDG F受体等本身就具有酪氨酸激酶的活性,因此它们能够直接将ST ATs磷酸化,而无须JAK s的参与.甚至在无受体参与的情况下,Src家族的一些蛋白质,如Src、Lyn、Lck等可同细胞因子的胞内结构域相作用,其SH2结构域可与偶联后的JAK发生蛋白-蛋白相互作用.在鼠类骨髓细胞中,Lyn的SH2结构域在E po诱导的E po受体的磷酸化时可结合并稳定JAK2的磷酸化状态.不久前发现,在使用克隆型抗体后,在辅助T细胞(Th细胞中,一个T细胞受体复合物的刺激诱导了ST AT5的磷酸化.该磷酸化过程受Lck的影响.该新发现似乎能够解释以前的一个发现:ST AT5的磷酸化可以因抗原受体和有丝分裂抗Ig-M 抗体的串活所诱导.T ec酪氨酸激酶家族的成员在造血细胞的信号转导中有重要的地位.该类激酶包括一个plextrin同源结构域和一个SH2结构域.它们可以被gp130或I L-3Rβ或c-K it所活化.T ec家族成员———Bmx被转染进哺乳动物COS-7细胞中后能诱导ST AT1、ST AT3、ST AT5的磷酸化,进而与DNA结合.此外,一些嵌合体TE L/JAK2等也可强烈地活化ST AT5并引起淋巴细胞的增殖.八、结束语JAK-ST AT信号通路在细胞的生长、增殖和分化中具有重要意义,对具体的信号传递过程及调控环节的详尽研究,将有助于我们深入理解细胞间相互作用以及人体中正常的生理过程和某些疾病的发生机制.(2002年10月5日收到陈晓萍博士生,讲师,浙江大学生命科学学院,杭州310029徐飞本科生,浙江大学生命科学学院,杭州3100291Darnell Jr.J.E.ST ATs and gene regulation.Science,1997;277:16302 16352Liu K.D.,G affen G.L.,G oldsm ith M.A.JAK/ST AT signaling by cy2 tokine receptors.Curr Opin Immunol,1998;10:27122783G eijsen N.,K oenderman L.,C offer P.J.S pecificity in cytokine signal transduction:Less ons learned from the I L23/I L25/G M2CSF receptor fam2 ily.Cytokine and Growth Factor Reviews,2001;12:192254O’Shea J.J.,N otarangelo L.D.,Johnston J.A.,et al.Advances in the understanding of cytokine signal transduction:the role of Jaks and ST ATs in immunoregulation and the pathogenesis of immunodeficiency.J.Clin.Immunol.,1997;17(6:43124475Muss o T.,Johnston J.A.,Linnekin D.,et al.Regulation of JAK3ex2 pression in human m onocytes:phosphorylation in response to interleukins2,4,and7.J.Exp.Med.,1995;181(4:1425214316 C opeland N.G.,G ilbert D.J.,Schindler C.,et al.Distribution of the mammalian S tat gene fam ily in m ouse chrom os omes.G enomics,1995;29(1:22522287Ihle J.N.ST ATs:signal transducers and activators of transcription.Cell,1996;84:33123348Duronio V.,Scheid M.P.,E ttinger S.D ownstream signalling events reg2 ulated by phosphatidylinositol32kinase activity.Cell Signalling,1998;10:23322399Parganas E.,W ang D.,S trav opodis D.JAK2is essential for signaling through a variety of cytokine receptors.Cell,1998;93:385259510G rim ley P.M.,D ong F.,Rui H.S tat5a and S tat5b:fraternal twins of signal transduction and transcripitional activation.Cytokine and Growth 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signaling.Cytokine Growth Factor Re2views,1998;83(4:2052211Progress in the Studies of JAK2STAT Signal P athw ayChen X iao2ping①,Xu Fei②①Ph.D.Candidate,Lecturer,②Undergraduate,College o f Life Science, Zhejiang Univer sity,Hangzhou310029K ey w ords receptor,JAK,ST AT,signalling pathway・251・。
