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慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
大颗粒T细胞淋巴细胞白血病案例案例背景大颗粒T细胞淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocytic Leukemia, LGLL）是一种罕见的慢性淋巴细胞增多症，它属于淋巴细胞恶性增生疾病的一种。
本文将对大颗粒T细胞淋巴细胞白血病进行全面、详细、完整地探讨。
病因大颗粒T细胞淋巴细胞白血病的病因尚不完全清楚。
一些研究表明，该病可能与免疫功能异常有关，例如免疫功能低下或自身免疫病。
此外，特定的基因突变和遗传因素也可能与疾病发生相关。
症状和诊断大颗粒T细胞淋巴细胞白血病的症状因个体差异而异，但常见的症状包括贫血、乏力、发热、淋巴结肿大等。
诊断该疾病通常需要进行骨髓穿刺、外周血细胞分析和免疫组织化学染色等。
临床特征•外周血中大颗粒淋巴细胞的增多•免疫表型分析显示，这些细胞表达T细胞标志物，如CD3、CD2和CD7，而不表达B细胞标志物•骨髓中大颗粒淋巴细胞的浸润病理学特征•外周血和骨髓中的大颗粒淋巴细胞具有异常的形态•大颗粒淋巴细胞表现出异型核和多聚体化的线粒体•免疫组织化学染色显示这些细胞表达CD16、CD56和CD57等标志物治疗方法目前，对于大颗粒T细胞淋巴细胞白血病的治疗尚无统一的标准。
治疗方案应根据患者的病情、年龄和合并症来制定。
化疗药物•氯布芬酮：通过抑制DNA和RNA合成来干扰白血病细胞的增殖•呋喃昔布：具有细胞毒作用，可通过干扰蛋白质合成的过程来杀死癌细胞•氨曲南：通过阻断DNA的复制来抑制肿瘤细胞的分裂及增殖免疫治疗•丙种球蛋白：可用于提高患者体内免疫功能，帮助抵抗感染•白介素-2：具有增强免疫系统功能和调节免疫应答的作用预后和生存率大颗粒T细胞淋巴细胞白血病的预后因个体差异而异。
一些患者可能表现出较慢的疾病进展，而其他患者可能需要进行长期的治疗和随访。
目前尚无大规模的生存率资料可供参考。
预后不良的因素•年龄大于60岁•伴有贫血或低血小板计数•骨髓中大颗粒淋巴细胞的增多程度较高结语大颗粒T细胞淋巴细胞白血病是一种罕见的慢性淋巴细胞增多症，其病因和治疗尚不完全清楚。
大颗粒t细胞淋巴细胞白血病案例
大颗粒T细胞淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocytic Leukemia, LGLL）是一种罕见的慢性淋巴细胞白血病，主要由异常的大颗粒T淋巴细胞（LGL细胞）引起。
LGL细胞是一类具有颗粒结构的淋巴细胞，正常情况下占淋巴细胞总数的5-10%。
在LGLL患者中，这些细胞数量明显增多，并且它们的功能异常。
该病通常分为两个亚型：T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）和自然杀伤（NK）细胞大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGLL）。
T-LGLL是最常见的亚型。
LGLL通常在40-60岁之间发病，男性稍微多于女性。
患者可出现乏力、贫血、易出血和感染等症状。
骨髓检查通常显示异常增多的LGL细胞，并且可伴有红细胞减少和血小板减少。
治疗LGLL的方法包括免疫抑制治疗和细胞毒性药物。
免疫抑制治疗常使用的药物包括甲氨蝶呤（Methotrexate）和环孢素（Cyclosporine A）。
细胞毒性药
物如环磷酰胺（Cyclophosphamide）和氟达拉滨（Fludarabine）也可以用于治疗LGLL。
虽然大颗粒T细胞淋巴细胞白血病相对较罕见，但了解该病的病因、发病机制以及治疗方法对于提高患者的预后和生活质量至关重要。
因此，如果有相关症状出
现，及时就诊并接受专业医生的诊治非常重要。
大颗粒淋巴细胞白血病预防和措施大颗粒淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocyte Leukemia，简称LGLL）是一种罕见的成人白血病，其特点是大颗粒淋巴细胞（LGL）的异常增殖。
与其他形式的白血病一样，预防尤为重要。
虽然目前针对LGLL的预防措施尚无明确的方法，但我们可以采取一些措施来降低患病的风险。
1.健康饮食：饮食对于白血病的预防非常重要。
均衡饮食有助于提高人体的免疫功能和抵抗力。
建议摄入足够的水果、蔬菜、全谷类食物、坚果和鱼类等富含维生素、矿物质和抗氧化剂的食物，同时限制高盐、高脂和高糖的食物摄入。
2.避免暴露于有害物质：长期暴露于放射线、化学物质和有毒物质（如砷、苯和苯并芘）等会增加患上白血病的风险。
因此，避免暴露于这些危险物质尤为重要。
在工作场所，应按照规定佩戴防护设备，尽量减少暴露的风险。
3.吸烟和酗酒：吸烟和酗酒都与白血病的发生风险增加相关。
吸烟可能导致DNA突变，而过量饮酒会损害脾脏和骨髓，影响免疫系统的功能。
因此，应避免吸烟和限制酒精摄入。
4.减少接触感染源：感染对于免疫系统较弱的人来说，可能是致命的。
为了减少感染的风险，建议保持良好的个人卫生，经常洗手，避免与感染病人密切接触。
此外，接种疫苗也可以提高免疫力，例如流感疫苗和肺炎球菌疫苗。
5.规律锻炼：适度而规律的锻炼有助于保持身体健康和免疫系统的功能。
根据个人情况，选择适合自己的运动方式，如散步、跑步、游泳、瑜伽等。
锻炼还可以帮助减轻压力和焦虑，促进良好的睡眠。
6.定期体检：定期体检是早发现和预防疾病的重要措施之一、定期体检可以及时发现异常情况，如异常血细胞计数或异常白细胞形态学，从而尽早发现LGLL等白血病的风险。
7.避免药物滥用：一些药物可能对造血系统产生毒性作用，导致白血病的发生。
因此，需要按照医生的建议使用药物，并避免滥用药物。
虽然以上措施可以降低白血病的风险，但并不意味着完全可以预防白血病的发生。
白血病的发病机制解析一、白血病的发病机制解析白血病是一种恶性肿瘤，主要影响血液和造血系统。
它的发生与多种复杂因素的累积和作用有关。
本文将从白血病的基因突变以及异常造血干细胞克隆扩增等方面解析白血病的发病机制。
二、基因突变在白血病中的重要作用基因突变是导致白血病发生的重要原因之一。
在正常情况下，细胞内的基因组会受到严格调控，确保细胞功能正常并避免异常增殖。
然而，在某些情况下，个别基因可能会受到突变的影响，导致其功能失调，进而引发对细胞自身和周围环境具有恶性影响。
最常见的基因突变事件之一是染色体易位。
这种事件通常会导致两个不同染色体上的基因交换位置，进而改变了基因表达模式。
例如，“Philadelphia”染色体易位是慢性髓性白血病（CML）中最为典型的染色体异常之一。
此转座事件导致Abelson（ABL）基因从第9号染色体上移至第22号染色体上，合并成BCR-ABL 融合基因，进而激活细胞增殖信号通路，并使造血干细胞发生白血病性变。
此外，部分白血病患者中还可以检测到各种各样的突变，例如RAS和FLT3等基因的点突变。
这些突变会引起异常蛋白质功能，进而影响正常细胞生长和凋亡调控。
三、异常造血干细胞克隆扩增除了基因突变外，异常造血干细胞克隆扩增也是白血病发生的关键机制之一。
正常情况下，造血干细胞在骨髓中能够进行自我更新并生成多种不同功能的成熟血细胞。
然而，在一些情况下，单个或多个造血干细胞可能会累积一系列有害改变，导致其分化和增殖受到失控。
这种异常造血干细胞克隆扩增通常与特征性的克隆性染色体异常有关。
例如，白血病患者中经常可以检测到染色体数量异常，例如三倍体或四倍体染色体。
这些改变表明造血干细胞存在紊乱，并导致了扩增和失调的造血干细胞群。
此外，获得性或固有性的克隆突变也可能推动干细胞克隆扩增和白血病发展。
后天获得性突变通常是由环境因素引起的DNA损伤导致，在长期的暴露下，这些突变可能会积累并引发疾病。
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病指南什么是T细胞大颗粒淋巴细胞白血病？T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-cell large granular lymphocytic leukemia，T-LGLL）是一种罕见的慢性淋巴增生性疾病，主要影响T细胞。
它是一种慢性淋巴细胞白血病的亚型，占所有慢性淋巴细胞白血病的10%。
T-LGLL的特点是外周血中存在大量异常的T细胞，这些细胞通常表现出大颗粒淋巴细胞（LGL）的形态特征。
这些细胞可以通过免疫表型鉴定，通常表达CD3、CD8、CD57等标记物。
病因和发病机制T-LGLL的病因尚不完全清楚，但研究发现与免疫系统的异常活化和自身免疫反应相关。
常见的病因和风险因素包括：1.某些基因突变：如STAT3、STAT5B等基因的突变可以导致T-LGLL的发生。
2.慢性免疫刺激：长期接触某些病毒、细菌或药物，以及自身免疫性疾病等都可能增加患病风险。
3.免疫调节失衡：免疫系统的异常活化和调节失衡可能导致T-LGLL的发生。
临床表现T-LGLL的临床表现可以多样化，但常见的症状包括：1.贫血：由于骨髓受到异常T细胞的抑制，造血功能受损，患者易出现贫血。
2.中性粒细胞减少：T-LGLL患者常伴随中性粒细胞减少，导致易感染和发热。
3.免疫相关症状：如反复口腔溃疡、疲劳、发热、淋巴结肿大等。
4.自身免疫性疾病：部分患者还可能合并自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮等。
诊断和鉴别诊断T-LGLL的诊断依赖于临床表现、外周血液学检查、免疫表型和骨髓活检等多个方面。
1.外周血液学检查：通过外周血涂片和血常规，可以观察到异常的大颗粒淋巴细胞，并发现贫血、中性粒细胞减少等改变。
2.免疫表型：通过免疫表型鉴定，可以确定异常细胞的表面标记物，如CD3、CD8、CD57等。
3.骨髓活检：骨髓活检是确诊T-LGLL的金标准，可以观察到异常T细胞的浸润和增生。
在诊断过程中，需要与其他淋巴增生性疾病进行鉴别，如慢性淋巴细胞白血病、恶性组织细胞病等。
大颗粒淋巴细胞白血病发病机制的研究进展作者：车艳丽来源：《中国卫生产业》2016年第36期[摘要] 大颗粒淋巴细胞（Large granular lymphocyto，LGL）是一类胞质内含嗜天青颗粒的大、中型淋巴细胞。
形态上类似于小淋巴细胞，大小介于小淋巴细胞和单核细胞之间，直径约12～15 μm，胞质较丰富，含许多大小不等的嗜天青颗粒。
散在的深酶体。
血液中LGL约占正常外周血单个核细胞的10%～15%，包括占85%的CD3-LGL （NK细胞）和占15%的CD3+LGL（T细胞）两个细胞群。
大颗粒淋巴细胞白血病是一种以循环血中大颗粒淋巴细胞增多为临床特征的疾病，根据细胞起源不同分为NK-LGLL和T-LGLL。
该文主要综述了大颗粒淋巴细胞白血病发病机制的研究进展。
[关键词] 大颗粒淋巴细胞白血病；表达自身免疫；病毒感染[中图分类号] R733.7 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2016）12（c）-0187-03[Abstract] The large granular lymphocyte is a large and medium-sized lymphocytes with azurophil granule in cytoplasm， and similar to the small lymphocyte in shape， and its size is between small lymphocyte and mononuclear cells， and its diameter is about 12-15um， and the cytoplasm is rich with many azurophil granules of different sizes， and LGL in blood accounted for 10%-15% in the mononuclearcell in normal peripheral blood， including 85% CD3-LGL （NK cells） and 15% CD3+LGL （T cell）， the large granular lymphocytic leukemia is a disease taking the large granular lymphocyte increase in the peripheral blood as features， and divided into NK-LGLL and T-LGLL according to the different cell origins， and the paper mainly summarizes the research progress of nosogenesis of large granular lymphocytic leukemia.[Key words] Large granular lymphocytic leukemia； Expression of autoimmune； Virus infection关于大颗粒淋巴细胞白血病的首次描述出现在1977年，作为一种慢性中性粒细胞减少的临床综合征，临床上伴有外周血大颗粒淋巴细胞增多现象，其细胞遗传学为克隆性异常，确定了其恶性肿瘤的性质。
1993年根据异常克隆淋巴细胞的来源分为NK-LGLL和T-LGLL。
T- LGLL约占LGLL的85%，常见于老年患者，中位发病年龄60（4～88）岁，无性别差异。
NK-LGLL约占LGLL的15%，发病年龄小，中位年龄39岁。
该文将LGLL发病机制的有关研究进展综述如下。
1 Fas/FasL凋亡途径受抑作为一种跨膜蛋白，Fas隶属于肿瘤坏死因子受体家族，其在成功与配体结合之后，能够对细胞的凋亡产生诱导作用，当机体处于正常生理状态时，其可以通过控制细胞凋亡机制来对淋巴细胞的增值过程实施有效控制，这对于机体免疫自稳的维持具有积极的促进作用，并且大部分的抗原特异性T细胞在凋亡之后能够及时得到清除，这有利于机体当中的T细胞数量保持稳定。
已经有研究结果证实Fas凋亡途径异常现象与LGLL的发生之间存在着一定的关联性。
O’Malley D P[1]指出由于LGLL当中所出现的异常克隆的LGL对Fas/FasL的持续高表达，对于Fas依赖的凋亡具有抵抗作用，长此以往就容易导致LGL的发生。
Jun Y等[2]研究表明LGLL患者表达c-FLIP-l（ FLICE样凋亡抑制蛋白）水平的明显增加，会表现出招募DISC （死亡诱导的信号复合物）减少及Fas-介导的凋亡抵抗现象。
正常情况下，CTL对病毒肽段进行辨别，病毒感染的靶细胞对Fas进行表达，上调的FasL通过凋亡途径来对病毒感染的靶细胞予以清除，当前有研究结论认为Fas/FasL所出现的凋亡途径异常可能有利于T-LGL亚群增生，但不是唯一因素，Liu J H等[3]报道了33例LGLL 患者血清内含高水平的可溶性Fas，且LGLL血清中存在Fas mRNA多种变异表达，所出现的Fas变异体对可溶性Fas分子进行编码，对Fas变异体细胞上清液进行转染，对于LGL的Fas 依赖的凋亡，具有一定的阻碍作用。
2 JAK-STAT3信号通路异常通常情况下，造血细胞处于正常状态时，会在细胞因子的各种作用之下，不断地分化成熟，但是对于白血病细胞来说，其正常的分化过程受到破坏，导致其表现出无限制增殖现象，由此也可以看出，导致白血病发病的一个非常重要的因素就是细胞中信号通路异常。
作为一条细胞因子刺激的信号转导通路，JAK-STAT信号通路直接参与到细胞的增殖、凋亡、分化及免疫调节等多个生物学过程当中，其主要成分包含了STAT（信号转导及转录激活因子）、JAK（酪氨酸激酶）、酪氨酸激酶相关受体等。
其具体的传递过程表现为：细胞因子在与相关的受体成功结合之后会导致出现受体分子二聚化，与受体偶联的JAK激酶在这种情况下会相互接近，并且能够在交互的酪氨酸磷酸化的作用之下活化，在成功将JAK激活之后，会将受体上的酪氨酸残基进行催化，导致其发生磷酸化修饰，促使酪氨酸位点在磷酸化之后与周围的氨基序列形成停泊位点，在激酶将JAK催化之后，与受体上的STAT蛋白结合，出现磷酸化修饰现象，通过二聚体的形式，活化的STAT蛋白会进入到细胞核当中，成功与靶基因结合之后，能够对基因的转录进行调控。
STAT3是一种癌基因，存在于胞浆并在激活后转入核内与DNA结合的蛋白，在许多肿瘤的发生中起着重要作用。
Epling-Bumette等[4]对19例LGLL患者进行分析研究发现，白血病的LGL细胞当中存在高水平活化的STAT3，应用JAK选择性酪氨酸激酶抑制剂AG-490及反义寡核苷酸对STAT3的表达进行抑制，对于LGL的凋亡具有很好的逆转作用，AG-490诱导的凋亡不会对Bcl-2或者是Bcl-XL的表达产生依赖作用，在实施治疗之后，Mcl-1在LGL中的表达明显下调，由此也可以推测发生LGLL与STAT3活化、抗凋亡蛋白Mcl-1所导致的LGL克隆累积之间存在一定的关联性。
有学者应用DNA测序联合PCR检测对初诊的28例T-LGLL患者的STAT3外显子20、21的基因序列开展检测，结果发现STAT3的突变率是21.4%。
且STAT3突变T-LGLL患者常常合并纯红细胞再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、β2-MG水平较高，STAT3突变患者预后差。
Koskela HL等[6]研究了77例LGLL患者，40%的患者存在STAT3的异常激活，其中17%的突变热点为Y640F，9%的突变热点为D661V，9%的突变热点为D661Y，4%的突变热点为N647。
推测LGLL的发生，与STAT3异常活化导致LGL过度增殖有关。
C S Liang等[7]研究发现磷酸化STAT3在造血干细胞移植相关LGLL中的表达增加。
3 PI3K/AKT通路异常磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是T淋巴细胞内重要的信号传导分子，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
PI3K 可被生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。
PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K/AKT通路异常与白血病的发生发展密切相关，PI3K/AKT通路中的信号转导分子的活性异常容易导致下游出现细胞周期加快或者是凋亡通路受阻等现象，导致正常的细胞向肿瘤细胞转化，并且PI3K/AKT通路还会在其上游各种受体-配体相结合的作用之下，受到其他各种分子活性的影响，导致PI3K /Akt通路被异常激活，从而对细胞转化起到促进作用。
Borlado 等[8]发现， P85缺失P65 /PI3K突变编码异常蛋白可以引发小鼠淋巴增殖性疾病。
T-LGLL细胞产生促炎细胞因子RANTES、巨噬细胞炎症因子-1β（MIP-1β）和白细胞介素-8（IL-8），从而将PI3K通路激活，导致出现LGL凋亡受阻现象。
Schade等[9]研究证明T-LGLL发病依赖于PI3K/AKT通路活性，如果通路活性正常，T-LGLL细胞将发生自发凋亡。
4 IL-15IL-15能够改变Bcl-2家族成员的表达，这使得其对于LGLL的发生与发展都具有非常重要的作用，其能够通过蛋白酶来对Bid进行降解，对于LGLL的治疗存在一定的促进作用。
5 PDGF肿瘤系统可以同时产生生长因子受体及生长因子的自分泌机制，从而对自身的增殖产生刺激作用。
作为一个多功能分子，原癌基因血小板的源生长因子具有细胞增殖、生长、趋化、凋亡抵抗、肌动蛋白重组等功能。
LGLs白血病细胞通过自分泌调节机制，同时表达PDGF-BB 和其受体-β ，介导PDGF /RTK自身磷酸化和活化下游存活信号级联通路，表现出对凋亡的抵抗。
6 KIR表达杀伤细胞免疫球蛋白样受体的表达提示NK细胞客隆性。
尤其是对于侵袭性NK细胞白血病来说，其是一种非常罕见的大颗粒淋巴细胞白血病，邱志远[5]对36例ANKL患者进行分析，其中24例患者均为KIR克隆性表达或者表达缺失，其中克隆性表达患者7例，表达缺失的患者17例。
进而推定ANKL具有克隆性KIR表达且，KIR检测对ANKL有重要的诊断价值。
7 自身免疫纯红细胞再生障碍性贫血、类风湿性关节炎等一些自身免疫性疾病患者大多存在TLGL克隆扩增现象，PRCA患者的TLGL不但对于红系前体细胞生长存在抑制作用，同时其对于多能造血干细胞也具有明显的抑制作用。
Prochorec-Sobieszek M等[11]研究结果表明，RA患者带有LGL表型和功能的T细胞，提示LGLL与RA在发病机制上有相关性。
