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变应性支气管肺曲霉菌病变应性支气管肺曲霉病变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌(主要是烟曲霉菌)产生的变态反应性炎症。
该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化（CF）患者的基础上发生。
ABPA是1952年由英国学者Hinson等首先在哮喘患者中发现的。
1968年由Patterson等报告了美国首例ABPA。
过去认为ABPA是一种少见病，近年来由于血清学和影像学诊断方法的进展，ABPA的诊断率明显提高。
Agarwal等最近报告在印度北部确诊的ABPA 126例。
由于缺乏统一的诊断标准和标化的诊断试验，关于ABPA的发病率文献报道各异，在慢性持续性哮喘患者中发病率为1～2％，囊性纤维化患者中为2～15％。
一些学者认为可将ABPA看作是哮喘的并发症。
一、发病机制迄今为止，ABPA的发病机制尚不完全清楚。
健康人由于有支气管粘膜－上皮屏障功能、粘液纤毛清除功能和肺泡巨噬细胞的吞噬作用，曲霉孢子经呼吸道吸入后即被清除，不会引起ABPA。
仅特异体质者吸入曲霉孢子后才会导致ABPA。
ABPA的发生也与宿主的基因表型有关。
遗传学研究发现HLA-DR2和HLA-DR5基因型与易感者之间有密切关系。
曲霉孢子吸入后黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝。
在此过程中释放蛋白水解酶和其它毒性物质，破坏气道上皮并激活上皮细胞。
激活的上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子和细胞趋化因子启动炎症反应，同时被蛋白水解酶破坏的上皮层增强了对曲霉抗原和其它变应原转运和递呈，进而诱导Th2型免疫反应，产生IL-4、IL-5、IL-13，其中IL-4和IL-13诱导B细胞产生IgE并激活肥大细胞，IL-5使嗜酸细胞脱颗粒。
由特异性IgE介导的I型变态反应引起气道壁和周围组织的损害，出现支气管痉挛，腺体分泌增多，临床上表现为喘息、咳痰。
此外抗原持续存在气道诱发了局部炎症，形成黏液栓，导致中心性支气管扩张，嗜酸细胞分泌多种致纤维化因子以及特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应引起气道重构，最终致肺纤维化。
变态反应性支气管肺曲菌病患者的治疗摘要】目的讨论变态反应性支气管肺曲菌病的治疗。
方法根据患者临床表现结合检查结果进行诊断并治疗。
结论目前ABPA患者主要依靠药物治疗。
【关键词】变态反应性支气管肺曲菌病治疗变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)是一种非感染性、炎症性肺部疾病，以机体对寄生于支气管内的烟曲霉菌(Af)发生变态反应为主要特点。
致病因素主要是吸入Af的孢子。
由于患者免疫状态的不同，对Af的反应也千差万别，可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、肺曲霉肿、ABPA等。
我院2010年4月～2012年10月收治变态反应性支气管肺曲菌病患者15例。
经过治疗患者基本痊愈，汇报如下。
1 临床资料1.1一般资料本组患者15例，男性10例，女性5例，年龄24～55岁。
1.2临床表现：典型的发作症状喘息、咳嗽、咳出痰(有时咳棕色痰栓)、咯血、发热等，发作时双肺可闻及哮鸣音，肺浸润局部可闻及细湿啰音。
1.3胸部X线表现：较典型的胸部X线改变有：有游走性的浸润影，均匀实变影，局限肺不张及“牙膏”样、“指套”样阴影等。
1.4实验室检查：痰液，特别是痰栓，镜检可发现曲菌菌丝。
重复多次痰培养如发现为同一种真菌，则有意义。
痰液中也可见到嗜酸粒细胞，外周血嗜酸细胞计数升高。
通常Af沉淀抗体阳性，血清总IgE水平及IgE-Af、IgG-Af升高。
其中血清总 IgE时水平与病情活动密切相关。
此外，对Af皮肤试验呈现阳性速发反应为本病特点之一，部分患者4～8小时后出现红斑和硬结，24小时后消失为晚发反应。
两种反应均存在为双相反应。
1.5分期急性期、缓解期、复发加重期、激素依赖哮喘期、肺间质病纤维化期。
2 诊断标准哮喘史；Af抗原内试验速发反应阳性；血清总IgE水平升高(>1000μg／L)；Af沉淀抗体阳性；影像学检查发现肺部浸润影；在出现肺部浸润影时，外周血嗜酸细胞计数升高；IgE-Af、IgG-Af水平升高；中心性支气管扩张。
2023变应性支气管肺曲霉病诊断指标变应性支气管肺曲霉病(ABPA)为烟曲霉过敏所致的变应性肺部疾病。
近年来对ABPA研究逐渐深入，检测方法日趋完善，国内外诊断标准也持续更新，包含了基础疾病、免疫检测、影像学、病理学检查等方面。
了解ABPA诊断指标的临床意义，有助于提升ABPA的早期识别和诊断能力，避免不可逆性支气管肺损害、改善肺功能,避免不良预后。
变应性支气管肺曲霉病(a11ergicbronchopu1monaryaspergi11osis z ABPA)是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，哮喘患者中ABPA发生率约为2.5%【1】。
1977年Rosenberg及Patterson首次提出了ABPA的7条主要诊断标准［21。
2013年国际人类及动物真菌学会(TheInternationa1SocietyofHumanandAnima1Myco1ogy,ISHAM)对既往诊断标准进行了梳理,确定了主要诊断标准和次要诊断标准〔312016年AgarWaI又在ISHAM标准的基础上提出了新的ABPA诊断评分系统,对不同的诊断条目赋予了相应的权重【4】。
2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组结合我国实际情况，制定了《变应性支气管肺曲霉病诊诊治专家共识》，并于2023年进行更新〔5〕，提高了我国ABPA的诊治水平。
目前多数诊断标准中包括基础疾病、免疫检测、影像学、病理学检查四方面内容，本文就上述ABPA诊断指标临床意义进行探讨,了解其变迁有助于提高对ABPA诊断的认识，减少误诊和漏诊。
一、基础疾病基础疾病是ABPA诊断的基石，ABPA最早见于对曲霉菌过敏的支管哮喘患者〔2£]o后来发现类似的临床表现也可见于囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)患者⑺，因此目前多数ABPA诊断标准中将支气管哮喘【2,3,6,8,9,10,11,12,13,14吸CF【θ工"咧为ABPA的主要基础疾病。
胞,支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞明显增多。
血IgE水平明显上升达数周,通常超过106IU/L。
作补体结合试验及血凝集试验可发现丝虫特异性IgG、IgE滴度增高,这是重要的诊断依据[2]。
微丝蚴通常不能在血、痰、粪、尿中检出,而常在淋巴组织(如肿大的淋巴结)和肺内找到。
90%的TPE患者血沉增快。
5 诊断和治疗 TPE的诊断依赖于患者的临床表现和实验室检查,肺活检一般不作为常规检查。
若有浅表淋巴结肿大,可作活检予以确诊。
鉴别诊断包括所有嗜酸粒细胞增多性肺疾病和其它寄生虫感染。
在非流行区域,常被误诊为哮喘、结核病等。
治疗后迅速见效是诊断TPE的主要依据之一。
乙胺嗪(海群生)被广泛用于治疗丝虫感染。
治疗TPE推荐用海群生6mg/kg体重,分3次口服,疗程21d。
用海群生治疗后7～10d内患者的症状可明显减轻,外周血及支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞减少,丝虫特异性IgG、IgE水平下降,肺功能改善,胸部X线表现亦可明显吸收。
海群生对该病有直接及间接的作用,可以直接杀死成虫和微丝蚴,同时增强白细胞、巨噬细胞、抗体和补体与微丝蚴表面的结合能力,使微丝蚴死亡。
经海群生治疗后本病的病程及转归通常良好,大多数患者可治愈。
但约有20%的TPE患者可复发,这些患者需要用高剂量海群生治疗(6～12mg/kg体重,分3次口服,疗程21～30d)[3]。
海群生无明显的不良反应,口服后在肠内迅速吸收,在体内代谢,几乎全部由尿排出。
对于TPE 复发者,仍可用海群生治疗。
而对TPE病程较长的亚急性、慢性患者用海群生治疗的效果较差,这些患者的支气管肺泡灌洗液中提示中度、持续的嗜酸粒细胞增多。
左旋咪唑,每日150～200mg,分2次口服。
该药不良反应较海群生大,主要是用药期间发热,一般在39℃以下,热程2～3 d,停药后消失。
呋喃嘧酮,每日20mg/kg,分2～3次服用,7d为1疗程。
该药由我国合成,对班氏丝虫成虫及微丝蚴均有杀灭作用,不良反应较轻微。
伊维菌素(iver2 mectin),一种半合成大环内酯类抗生素和糖皮质激素对本病也有一定疗效。
TPE若未予治疗,少数患者在症状持续数周至数月后可自限,但通常在数月后复发,此时往往已发展为慢性间质性肺病。
参考文献1 Udwadia FE.Tropical eosinophilia:a review.Respir Med,1993, 87,17-212 Ong R KC,Doyle RL.Tropical pulmonary eosinophilia.Chest, 1998,113:1673-16793 Lymphatic filariasis:the disease and its control.Fifth report of the WHO Expert Committee on Filariasis.WHO Technical Report Se2 ries,1992,821:1-53(2001-12-10收稿)文章编号:1005-2194(2002)06-0325-03变应性支气管肺曲霉菌病张忠鲁中图分类号:R5 文献标识码:A作者单位:大连市友谊医院(116001) 曲霉菌(aspergillus,Asp)属于子囊菌纲真正子囊菌亚纲,在自然界中广泛分布,易在空气、水、腐烂植物、植物护根、低矮潮湿环境、寝具和一些食物中存在,致人类疾病菌种包括烟曲霉(Asp f)、黄曲霉、土曲霉、黑曲霉等。
通常, Asp不致病,一定条件下引起气道免疫变应性反应,导致支气管痉挛,但对肺组织无直接的侵袭,表现为变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA);对于免疫损伤机体,如脏器移植后使用大剂量免疫抑制剂,使Asp成为致病原,沿着血管系统传播导致播散,直接侵袭血管引起血管侵袭性疾病,这种过程属于感染性曲霉菌病的范畴。
本文仅就ABPA经典的含义和现代免疫学、分子生物学等方面研究的进展加以阐释。
1 ABPA概念1.1 Asp致敏 针对特异性抗原刺激,机体产生特异性免疫应答(体液和细胞),包括感应、应答和效应3个阶段,其中感应和应答过程即是致敏过程,致敏是发生在免疫效应的前驱阶段,没有致敏即没有免疫和变应性反应。
对Asp 致敏包括两方面的含义:针对Asp皮肤试验阳性和(或)Asp 特异性IgE抗体>017kU/L。
评价Asp致敏状态是诊断和认识ABPA前提条件,一方面Asp致敏是ABPA诊断的必备要素,另一方面对Asp致敏和ABPA进行区分。
1.2 ABPA 是一种由于机体对Asp产生的免疫反应所引起的支气管肺疾病,或PIE+曲菌病,主要由Asp f引起,占95%,黄曲霉、土曲霉、黑霉菌等少见。
因此,临床上所指的ABPA实际上是Asp f引起的。
2 诊断标准2.1 Rosenberg标准 20多年来,为国内外多数学者采用(表1),如具备主要标准前6项即可确诊,如同时有中心性或近端支气管扩张,则更为可靠。
次要标准较少见,通常不列为诊断的必要条件。
该标准注重了临床表现和免疫学检测的结合,但没有提出统一的免疫学检测结果的判断标准。
Patterson通过对ABPA病人的系列观察,评价了临床、实验室检查、血清学结果等诊断价值。
就临床和实验检测而言,哮喘和嗜酸细胞增多提示ABPA可能性,游走性肺浸润进一步增大了ABPA的可能,如有中心性支气管扩张可确诊。
就血清学检测而言,在Asp沉淀抗体阳性、IgE抗体水平高于2倍哮喘对照组值、IgG抗体水平高于2倍哮喘对照组值、总血清IgE>1000μg/L4项指标中,如4项全阳性, ABPA诊断确立,如3项阳性,确诊可能性非常大,如2项阳性提示诊断可能性。
如在使用强地松治疗后血清总IgE抗体水平下降50%～70%,则可印证ABPA诊断。
Patternson 还提出中心性支气管扩张型ABPA和血清学阳性型ABPA 的分类,后者是指所有的血清学指标阳性而无中心性支气管扩张。
表1 ABPA诊断标准及其修正趋向Rosenberg标准新的标准主要标准基本部分 发作性支气管阻塞(哮喘) 哮喘1) 周围血嗜酸细胞增多 Asp变应原皮肤点刺试验阳性1) Asp变应原皮试速发反应阳性 血清总IgE抗体水平>1000μg/L Asp抗原沉淀抗体阳性 血清Asp特异性IgE抗体增高 血清Asp特异性IgE和(或)IgG抗体增高 胸片肺斑片浸润史 血清总IgE抗体升高 CT扫描示中心性支气管扩张1) 有肺浸润史 中心性支气管扩张次要标准次要辅助条件 痰涂片或培养发现Asp 沉淀抗体阳性 咳棕色痰栓的病史 嗜酸细胞增多 Asp变应原皮试迟发性反应(Arthus型) 注:1)简化标准2.2 新的标准 近来国外提出了新的诊断标准,分为基本部分和次要辅助部分,基本部分包括:哮喘、针对Asp皮肤点刺试验(SPT)、血清总IgE抗体水平增高、血清Asp特异性IgE抗体水平>1000μg/L、胸X线片肺斑片浸润病史和中心性支气管扩张,次要辅助部分有沉淀抗体阳性和血清嗜酸细胞增多。
新的标准特点是:(A)突出了高分辨率CT 诊断的中心性支气管扩张在ABPA确诊过程中的决定意义。
研究表明在除外肺囊性纤维化(CF)前提下,中心性支气管扩张可作为ABPA特异表现,高分辨CT可明显提高诊断的敏感性和特异性。
(B)提出简化的标准用于早期诊断,包括哮喘、Asp皮肤点刺阳性、中心支气管扩张。
哮喘和皮试阳性可做为进一步CT检查的筛选条件。
(C)血清嗜酸细胞增多和沉淀抗体两项不作为ABPA的主要诊断指标,研究表明该2项指标对诊断ABPA缺乏敏感性和特异性,采用不包括这两项指标的诊断标准,可明显提高诊断的准确性。
2.3 诊断中存在的问题 (A)没有统一的血清总IgE抗体决定值。
一部分学者把IgE抗体>1000IU作为诊断标准,有一部分学者使用较低的IgE抗体值,通常认为<100 IU即可助于诊断,由于两者之间的数值相差甚远,因此统一的具有较高的敏感性和特异性的IgE抗体水平决定值十分重要。
(B)Asp提取物(浸液)标化的问题。
由于Asp生长阶段、培养条件、提取技术等因素导致Asp提取物表现出免疫学的多样性,目前市售的Asp提取物使皮试结果和血清学结果不尽相同,影响了ABPA、Asp致敏状态的检出率,因此采用现代免疫学技术和分子生物学技术对Asp提取物进行抗原和变应原的标准化制备和评价,是ABPA诊断、治疗和研究的关键。
3 临床特征 ABPA人群发病率尚无记载,国外报告1%～2%哮喘、7%～10%CF病人并发此病。
就季节而言,湿润、温暖气候或冬季室内条件下,Asp大量繁殖,引起环境中孢子计数明显增高,成为高发季节。
就地域分布而言,北美各个地区间发病率有019%～410%变动范围。
就人群而言,易发于儿童和年轻人。
病人一般具有特应性,有Asp f、阴暗、潮湿和通风不良环境接触史。
病人首先表现有感冒样症状,如发热、寒战、头痛、肌痛、乏力、咳嗽、喘息等。
外周血嗜酸细胞计数增多。
中心性支气管扩张(病变局限在中线内侧2/3肺野内)CT表现为:①串珠样改变;②印戒环形改变;③念珠状管样实变;④支气管壁增厚;⑤双轨征;⑥支气管内液平面。
病变主要发生于上叶,右侧多于左侧,咳棕色胶冻样痰栓,镜下可见完整的曲霉菌丝。
哮喘间歇期,痰液明显增多。
可表现为阻塞性或限制性通气功能障碍,在疾病初期疾病缓解后肺功能可恢复到原来水平,但随着病程延长, FEV1不断下降。
未经治疗者,60%～70%发生支气管壁慢性炎症、管壁增厚、管腔阻塞,和广泛性肺纤维化。
根据临床、X线和免疫学检测结果,ABPA分成5期,Ⅰ期急性期、Ⅱ期缓解期、Ⅲ期加重期、Ⅳ期激素依赖性哮喘期、Ⅴ期终末性肺纤维化期。
4 免疫学特征4.1 经典的观察 过去认为ABPA主要是Asp引起支气管肺发生Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的结果。
Ⅳ型变态反应也发挥一定的作用,引起肉芽肿性病变。
近来研究表明ABPA 病人血清中Asp f特异性IgG1、IgG2、IgG3、IgG4水平明显高于气道内Asp f持续定植或无ABPA的病人组。
4.2 现代免疫学研究 ABPA主要发生TH2型免疫反应,表现为外周血和肺内嗜酸细胞增多,血清总IgE抗体增高,其机制为Asp f刺激CD4+T细胞产生IL24和IL25,进而调控IgE合成、嗜酸细胞成熟、募集和分化。
Asp致敏时Asp f介导的过敏反应,表现为血清IgE抗体水平增高,外周血和肺嗜酸细胞增多、TH2样细胞因子和气道高反应性。
5 ABPA、Asp f致敏、肺囊性纤维化之间的关系 研究证明这3种疾病既有不同又有重叠。
从流行病学角度来看,7%～10%CF合并有ABPA,60%CF有Asp f特异性IgE抗体阳性,70%CF有Asp f特异性IgG抗体阳性, 13%～63%CF病人气道中有Asp f定植,10%～51%CF病人有Asp f沉淀抗体存在。
