肝移植后免疫抑制药物治疗

肝移植的免疫抑制治疗肝移植是一种常见的外科手术，是治疗肝脏疾病的有效方法。

但是肝移植术后，免疫排斥问题成为了最大的挑战。

为了有效控制移植后的免疫应答和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。

一、肝移植后的免疫反应及排斥反应肝移植术后，移植物与受体之间的免疫相容性问题会引起机体的免疫反应。

免疫反应主要包括细胞免疫和体液免疫两种类型的免疫反应。

细胞免疫主要由T淋巴细胞介导，其作用是识别和攻击异体细胞，导致细胞的损伤和死亡。

体液免疫主要由B淋巴细胞分泌抗体介导，造成组织和器官的损伤和破坏。

肝移植术后，机体会出现排斥反应。

排斥反应分为急性排斥反应和慢性排斥反应。

急性排斥反应多在手术后几周内发生，主要表现为移植物损伤和肝功能异常。

慢性排斥反应则常常出现在术后数月或数年，慢性排斥反应的病理特点主要是肝脏纤维化和肝硬化。

二、肝移植后的免疫抑制治疗为了控制移植后的免疫反应和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。

免疫抑制治疗主要通过药物治疗的方式抑制机体的免疫系统，以达到控制免疫反应的目的。

常用的免疫抑制药物包括：1. 糖皮质激素糖皮质激素是免疫抑制药物的基础。

其主要机制是抑制T淋巴细胞的增生和分化，从而减少免疫反应。

糖皮质激素常用的药物有泼尼松、甲泼尼龙等。

2. 骨髓抑制剂骨髓抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞的增殖和分化来实现免疫抑制的效果。

骨髓抑制剂常用的药物有环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。

3. 钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞信号传导来起到免疫抑制作用。

钙调神经磷酸酶抑制剂常用的药物有环孢素和他克莫司等。

三、免疫抑制治疗的副作用免疫抑制治疗虽然能够有效控制移植后的免疫反应和排斥反应，但是常常会引起副作用。

常见的副作用包括：1. 感染免疫抑制治疗会抑制机体的免疫系统，使得机体容易受到病原体的感染。

感染的病原体包括细菌、病毒、真菌等。

2. 白细胞减少免疫抑制治疗药物会抑制机体的免疫系统，因此会导致白细胞减少，从而使机体的免疫能力下降。

第１２卷　第３期２０２１年５月Ｖｏｌ．　１２ Ｎｏ．３Ｍａｙ　２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。

目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。

本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。

【关键词】　原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7　【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。

肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨摘要】目的总结肝移植术后个体化免疫抑制剂的临床应用经验。

方法回顾性分析2003年1月至2010年8月间在我院接受肝脏移植治疗的136例患者的临床资料。

按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。

第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。

第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。

结果第二阶段良性疾病及恶性疾病患者的生存率同第一阶段的生存率相比呈上升趋势。

第二阶段各组排斥反应的发生率与第一阶段相比无差异，第二阶段各组感染的发生率、肾功能障碍的发生率低于第一阶段的发生率。

结论针对不同病情患者，采用不同的免疫抑制方案，可提高患者的生存率，减少并发症的发生。

【关键词】肝脏移植免疫抑制剂并发症【中图分类号】R619 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）04-0051-02肝移植术后由于免疫抑制剂的应用，移植患者常出现感染、肝癌肝移植患者出现肿瘤复发、转移等，严重影响着肝脏移植患者的生存率及生活质量。

目前各移植中心均积极倡导针对患者不同情况下的病情采用合适的免疫抑制方案。

现将我院肝移植术后不同情况下免疫抑制剂应用的临床经验报告如下：资料与方法1.一般资料：我院2003年1月至2010年8月间共施行肝脏移植136例，按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。

第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。

本期内共施行肝脏移植98例，其中肝癌肝移植38例，肝炎后肝硬化58例，自身免疫性肝病2例，并发肝移植术后肾功能障碍患者26例，肝移植术后合并感染35例，出现急性排斥反应13例。

第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。

本期内共施行肝脏移植38例，其中肝癌肝移植18例，肝炎后肝硬化19例，自身免疫性肝病1例，并发肝移植术后肾功能障碍患者5例，肝移植术后合并感染3例，出现急性排斥反应4例。

肝移植相关问题解答引言肝移植作为一种重要的器官移植手术，在治疗肝脏疾病和救治患者生命方面发挥着关键作用。

随着医学技术的发展与进步，肝移植的成功率和患者生存率也逐渐提高。

然而，许多患者对肝移植手术、围手术期管理、移植肝功能、免疫抑制等方面的知识存在各种疑惑和问题。

本文将针对肝移植相关的常见问题进行解答，旨在为患者提供科学准确的信息，增强其对肝移植的了解和信心。

1. 什么是肝移植手术？肝移植手术是指将健康的肝脏从一个活体或无生命体中取出，并将其移植到另一个需要肝脏治疗或替代的患者体内。

肝移植手术旨在治疗严重的肝脏疾病，并提供正常肝脏功能。

2. 谁适合接受肝移植手术？肝移植适用于以下患者：•食管静脉曲张破裂出血且无法止血的肝硬化患者；•具有严重肝功能衰竭或急性肝衰竭的患者；•恶性肿瘤如肝细胞癌或胆管细胞癌；•先天性肝病如先天性胆管扩张症；•重型遗传性代谢性疾病如家族性高胆固醇血症等。

3. 肝移植有哪些风险和并发症？肝移植手术是一种高风险的手术，可能伴随以下风险和并发症：•术后感染：手术后会使用免疫抑制剂抑制患者的免疫系统，提高患者感染的风险。

•移植肝功能不全或失效：由于排异反应或其他原因，移植肝可能出现功能不全或失效的情况。

•术后并发症：包括出血、胆瘘、胆管狭窄、腹腔感染等。

•免疫抑制相关问题：免疫抑制剂增加了患者感染、糖尿病、高血压等的风险。

4. 肝移植术后的免疫抑制治疗如何进行？肝移植术后，患者需要接受终生免疫抑制治疗以防止移植肝的排异反应。

常用的免疫抑制药物包括环孢素、他克莫司和霉酚酸酯等。

免疫抑制治疗的目标是维持移植肝的功能，并减少排异反应的发生。

免疫抑制治疗需要定期监测和调整药物剂量，以达到最佳的免疫抑制效果。

5. 肝移植术后需要多长时间康复？肝移植术后的康复时间因个体差异和手术并发症而异。

一般来说，术后2到4周内，患者经过住院观察和康复治疗，能够逐渐康复并出院。

但完全康复可能需要3个月至1年时间。

肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。

由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。

本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。

肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。

为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。

环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。

它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。

环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。

他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。

他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。

与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。

因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。

罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。

罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。

与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。

硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。

硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。

它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。

龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。

龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。

此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。

总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。

环孢素的功能主治与用量1. 环孢素的功能环孢素是一种免疫抑制剂，被广泛用于器官移植术后的免疫抑制治疗，以防止移植排斥。

它通过抑制免疫系统的功能，降低免疫系统对移植物排斥反应的强度，从而提高移植物的存活率。

环孢素的功能主要体现在以下几个方面：•抑制T细胞活性：环孢素可以通过抑制T细胞的活性，降低免疫系统的敏感度，减少免疫反应，从而阻断免疫系统对移植物的排斥反应。

•抑制细胞因子的产生：环孢素能够抑制细胞因子（如白细胞介素等）的产生，减少炎症反应，进一步降低免疫系统对移植物的排斥反应。

•抑制抗体生成：环孢素还可以抑制免疫系统中B细胞的活性，降低抗体的产生，从而减少免疫反应。

2. 环孢素的主治疾病环孢素主要用于器官移植术后的免疫抑制治疗，可以预防和治疗移植物排斥反应。

以下是环孢素常用于治疗的疾病：•肾脏移植术后抗排斥治疗：肾脏移植术是目前最常见的器官移植术，而环孢素是肾移植术后最常用的免疫抑制剂之一。

它可以减少移植物排斥反应，提高肾移植术的成功率。

•心脏移植术后抗排斥治疗：心脏移植术是治疗严重心脏病的最有效方法之一，而环孢素也可用于心脏移植术后的免疫抑制治疗。

•肝脏移植术后抗排斥治疗：肝脏移植术是治疗严重肝病的唯一方法，而环孢素也广泛应用于肝脏移植术后的免疫抑制治疗中。

除了用于器官移植术后的免疫抑制治疗外，环孢素还可以用于以下疾病的治疗：•自身免疫性疾病：环孢素可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如重症肌无力、系统性红斑狼疮等。

•眼部疾病：环孢素眼液可以用于治疗一些眼部炎症和干眼症等眼部疾病。

3. 环孢素的用量环孢素的用量需要根据患者的具体情况来确定，一般需要在医生的指导下使用。

下面是一般的用量参考：•肾移植患者：初始剂量一般为10-15mg/kg/日，分2次或3次口服。

术后5-7天后开始逐渐减量，维持剂量为3-6mg/kg/日。

•心脏移植患者：初始剂量一般为15-20mg/kg/日，分2次或3次口服。

术后5-7天后开始逐渐减量，维持剂量为5-10mg/kg/日。

肝移植后血药浓度标准
肝移植后血药浓度的标准会因药物的种类和患者的具体情况而有所不同。

以下是一些常见的用于肝移植患者的免疫抑制药物的血药浓度标准：
1.氯硝西泮（Tacrolimus）：氯硝西泮是一种常用的免疫抑制药物，
用于预防移植后的排异反应。

其血药浓度的标准范围通常是根
据移植后的时间段和个体化调整的。

在移植后的早期，目标范
围可能较高，随着时间的推移，目标范围可能会逐渐降低。

2.沙塞孟（Cyclosporine）：沙塞孟是另一种常用的免疫抑制药物，
用于预防移植后的排异反应。

类似于氯硝西泮，沙塞孟的血药
浓度标准范围也会根据时间和个体化因素进行调整。

3.米索前列醇（Mycophenolate Mofetil）：米索前列醇是一种抑制
免疫反应的药物，常与氯硝西泮或沙塞孟联合使用。

其血药浓
度标准一般没有严格的范围要求，但需要根据个体化的调整和
患者的耐受性进行监测。

4.塔克罗利司他（Sirolimus）：塔克罗利司他是一种选择性的免疫
抑制药物，用于一些特定的移植患者。

其血药浓度标准范围也
会根据个体化调整。

这些药物的血药浓度标准范围是根据临床研究和经验制定的，旨在平衡药物的有效性和毒副作用之间的关系。

然而，每位患者的情况都是独特的，因此具体的血药浓度目标应由医生根据患者的具体情况和临床表现来决定。

移植团队将根据患者的移植后恢复情况、肝功能、
药物代谢和药物相互作用等因素来个体化地调整药物治疗，并定期监测血药浓度以确保治疗的安全和有效性。

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【规格型号】1mg*50s【用法用量】肝肾移植初始免疫抑制治疗，肝移植：0.10～0.20mg/(kg*d)，肾移植：0.15～0.30mg/(kg*d)。

以上均分2次,饭前1h或饭后2h口服给药。

首次剂量在肝移植术6h以后和肾移植24h 内给予。

如患者不能口服，可静脉给药，肝移植者：0.01～0.05mg/(kg*d);肾移植者0.05～0.10mg/(kg*d)，均24h持续静滴。

根据血药浓度调整剂量。

对传统免疫抑制治疗无效的肝、肾移植的排斥，其首次剂量与初始免疫抑制治疗方案的剂量相同。

维持治疗：剂量常可减少，主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性。

老人使用经验有限，但没有证据要调整剂量。

儿童：对于首选治疗，开始剂量应是成人推荐量的1.5～2倍，以达预期的血药浓度。

肝损害患者应减量。

每日服药两次(早晨和晚上)，好用水送服。

建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。

如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。

若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。

【不良反应】1、由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。

肝移植术后免疫抑制治疗策略肝移植术是一种常见的治疗肝功能衰竭和肝疾病的方法。

然而，术后患者的免疫系统会对移植的肝脏产生排斥反应，因此免疫抑制治疗策略对于肝移植术后的患者至关重要。

本文将介绍肝移植术后的免疫抑制治疗策略，并着重探讨其优点和局限性。

一、常用的免疫抑制药物1. 糖皮质激素（如泼尼松）：糖皮质激素是最早用于免疫抑制治疗的药物之一。

它通过抑制细胞免疫和体液免疫来降低排异反应的发生。

然而，长期使用糖皮质激素可能导致一系列不良反应，如骨质疏松和感染等。

2. 酶抑制剂（如环孢素A和他克莫司）：这类药物通过抑制T细胞活性来达到免疫抑制的效果。

它们广泛应用于肝移植术后的患者，并且被认为是有效的免疫抑制治疗药物。

但是，它们也可能引起肾毒性和药物相互作用等不良反应。

3. 抗代谢药物（如胸腺苷脱酶抑制剂）：这类药物通过阻断嘌呤代谢途径，从而抑制T细胞的增殖和功能。

相比于其他免疫抑制药物，抗代谢药物具有更低的毒副作用，但它们的疗效相对较弱。

二、个体化的免疫抑制治疗策略由于每个患者的体质和免疫系统不同，肝移植术后的免疫抑制治疗策略需要个体化调整。

以下考虑因素需被纳入决策过程中：1. 患者的免疫状况：患者的免疫状况将影响药物的选择和剂量。

免疫功能较低的患者可能需要更强的免疫抑制药物来防止排异反应的发生。

2. 移植器官来源：移植器官的来源也会影响免疫抑制治疗策略。

对于自体肝移植术的患者来说，免疫抑制程度可以逐渐减弱，以降低药物对患者的不良反应。

3. 移植后并发症的风险：某些患者可能面临更高的并发症风险，如淋巴增殖性疾病。

在这种情况下，选择免疫抑制药物时需要谨慎，并在治疗过程中进行监测。

三、免疫抑制治疗策略的优点和局限性1. 优点：免疫抑制治疗可以有效减少移植器官的排异反应，提高移植长期生存率。

适当的免疫抑制药物选择和个体化调整可以降低患者的并发症风险，并改善患者的生活质量。

2. 局限性：免疫抑制药物虽然有效，但其使用也会导致免疫功能低下，从而增加感染和恶性肿瘤的风险。