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第１２卷 第３期２０２１年５月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．３Ｍａｙ ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。
目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。
本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。
【关键词】 原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。
2024中国儿童肝移植的现状摘要历经20余年的发展，儿童肝移植在我国已成为一种常规外科技术，目前年手术量已经位列世界第一。
进一步提升肝移植技术水平、提高术后管理工作使肝移植患儿回归正常社会生活是学界需要面对的挑战。
当代医学在精准外科、微创技术、大数据信息互联以及人工智能领域的发展也带给研究者新的机遇。
笔者从中国儿童肝移植适应证、手术技术、术后管理体系、免疫抑制和免疫耐受、社会人文和伦理5个方面开展深入讨论，以期推动我国儿童肝移植相关领域的发展。
关键词肝移植；儿童；现状；挑战；机遇20世纪50年代以来，肝移植经历从开始到实践的重大飞跃，儿童肝移植的发展始终贯穿其中：1967年首例肝移植、1981年首例减体积肝移植、1988年首例劈离式肝移植以及1990年首例活体肝移植均在儿童中完成[1-2 ]o继欧洲国家和美国之后，以日本为代表的国家和以中国台湾为代表的地区也开始有序开展各种肝移植，尤其是基于亲体肝移植的儿童肝移植，并获得令人鼓舞的结果[3d ]o中国的儿童肝移植经历早期的失败后直至21世纪之交，数个移植中心相继报道成功病例，但始终难以形成体系和规模[56 ]0之后，包括笔者所在的上海交通大学医学院附属仁济医院、天津市第一中心医院以及首都医科大学附属北京友谊医院发展为我国最早系统开展儿童肝移植的3大医学中心使我国成功度过儿童肝移植1.0 时代。
从历史发展角度而言，我国已经或正在进入儿童肝移植2.0时代，目标已不仅是掌握这一代表外科最高水平的技术，而是面向儿童肝移植众多肝病患儿群体，为他们提供以移植学为中心的多学科多领域的最优医疗服务，让患儿在移植后最大程度恢复正常生活状态、长大成人并融入社会。
一、中国儿童肝移植的发展现状目前，中国已发展成为全世界儿童肝移植手术量最多的国家。
根据各国各地区移植注册数据,我国目前的年移植手术量＞1000例,美国为500-600 例，欧洲国家为500-700例[73 ]o从发展趋势分析，由于起步时间不同，欧洲国家和美国的移植手术量已进入平台期，近10年的年移植手术量趋于稳定，且分布于多个移植中心。
·综述·新型直接抗HCV 药物与免疫抑制剂相互作用研究进展闫美玲1，李姗霓2（1.天津市第一中心医院药学部，天津 300192；2.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192） DOI ：10.3969/j.issn.2095-5332.2021.01.019 通讯作者：李姗霓，Email ：137****************肝移植是目前治疗丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus ，HCV ）相关终末期肝病及肝癌的最有效手段。
然而，HCV 受者肝移植术后 HCV 复发十分普遍。
近年来，移植术后以直接抗病毒治疗药物（direct acting antivirals ，DAAs ）为基础的抗丙肝方案的临床应用取得了显著效果，但也有排斥反应发生的风险，因此，本研究从药理学角度总结DAAs 与免疫抑制剂的相互作用以指导临床用药。
1 新型直接抗HCV 药物的药理特点与剂型特点 HCV 是一种包膜病毒，最终裂解为2个包膜蛋白（E 1和E 2）和7个非结构蛋白，包括2个产生病毒粒子的蛋白（p 7和NS 2）和5个形成细胞质病毒复制复合物的蛋白（NS 3、NS 4A 、NS 4B 、NS 5A和NS 5B ）［1］。
DAAs 的作用靶点主要在这些非结构蛋白上，其中NS 2和NS 4B 在HCV 生命周期中的作用尚不明确，因此，DAAs 根据其作用靶点主要分为NS 3/4A 蛋白酶抑制剂、NS 5B RNA 聚合酶抑制剂和NS 5A 抑制剂3大类。
1.1 NS 3/4A 蛋白酶抑制剂：NS 3是关键的病毒蛋白酶，负责下游区多肽的加工，包括 NS 3/NS 4A 、NS 4A/NS 4B 、NS 4B/NS 5A 和NS 5A/NS 5B 连接蛋白的剪切，其蛋白酶活性依赖NS 4A 作为辅因子［1］。
NS 3/NS 4A 蛋白酶抑制剂可通过抑制NS 3的蛋白酶活性及其辅因子NS 4A 活性，干扰下游区多肽的剪切，导致非结构蛋白合成障碍［2］。
肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。
由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。
本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。
肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。
为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。
环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。
它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。
环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。
他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。
他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。
与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。
因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。
罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。
罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。
与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。
硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。
硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。
它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。
龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。
龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。
此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。
总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。
新型免疫抑制剂FTY720的研究进展k-4 第一组摘要免疫抑制剂的使用，使当今的器官移植取得了巨大的成就，但目前常用的免疫抑制剂，多存在明显毒副作用、治疗窗窄和价格昂贵等缺点，所以急待开发高效低毒的免疫抑制新药。
FTY720是从冬虫夏草Isariasinclairii的有效成分ISP-1(myrioein)经结构改造而成[1]。
分子式：C19H33NO2HCL，分子量：343.94。
器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的免疫抑制活性和独特的药理作用。
与常规免疫抑制剂有协同作用，毒副作用小。
本文就FTY720的作用特点、机制及其在器官移植中的应用进行综述。
FTY720结构式[2]关键词：免疫抑制剂FTY720 器官移植1 免疫抑制机制FTY720在实验动物器官移植中具有免疫抑制活性，并能迅速、持久地减少血中T淋巴细胞数。
研究表明，FTY720主要通过以下方面减少外周血中的淋巴细胞。
1．1 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢FTY720可加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢并抑制淋巴组织内淋巴细胞的游出。
将荧光素标记的淋巴细胞输入预给予FTY720的小鼠体内。
发现淋巴细胞在外周血中消失，但停药后又再次出现，说明FTY720使外周血淋巴细胞(PBL)减少是可逆的。
另外，外周血淋巴细胞数量减少的同时，外周淋巴结、肠系膜淋巴结和Peyer's斑(PP)中的淋巴细胞数量却增多了，表明FTY720诱导了外周淋巴细胞的归巢[6]。
对细胞黏附分子如选择素、整合素、趋化因子的调节可能是这种转移发生的机制，因为应用针对经典的黏附分子L-selectin、CD11a、CD49d的联合抗体可以有效地抑制FTY720处理导致的大鼠加速外周淋巴细胞向淋巴结转移的作用[9]。
具体的机制尚未彻底弄清。
有人发现FTY720增强 T细胞归巢趋化因子SLC（secondary lymphoid chemokine）和ELC(EBI1 ligand chemokine)引起的T细胞迁移[10] ，SLC和ELC都是趋化因子受体CCR7的配体，后者是一种表达在天然和活化T细胞上的G蛋白偶联受（GPCR）。
视频精粹471111 肝移植术是肝癌治疗的重要方法目前肝癌的治疗主要是基于肿瘤分期来选择治疗策略，外科治疗方法包括肝切除术和肝移植术。
2019年、2020年、2021年北京佑安医院分别有103例、171例、174例患者接受了肝移植术，其中45%以上为肝癌患者，2022年已经进行了超过150例肝移植术。
目前首都医科大学附属北京佑安医院实施的肝癌肝移植术的数量位居国内前列。
2 肝癌肝移植受体选择标准国际常用的肝癌肝移植受体选择标准是米兰标准：①单个病灶直径≤5 cm ；②多发病灶数目≤3个，病灶最大直径≤3 cm ；③无大血管浸润及肝外转移。
还有加利福尼亚大学标准：①单个肿瘤直径≤6.5 cm ；②多个肿瘤数目≤3个，病灶最大直径≤4.5 cm ，累计直径≤8 cm ；③无大血管浸润和肝外转移。
国内常用的是杭州标准，包括：①肿瘤无大血管侵犯和肝外转移、肿瘤累计直径≤8 cm ；②肿瘤累计直径＞8 cm ，但术前血清甲胎蛋白水平≤400 μg/L ，且为高、中分化。
符合以上国内、外标准的患者进行肝移植术可以取得类似良性肝病的效果。
但是仍有一部分超越米兰标准等国、内外主要受体选择标准的患者有望通过肝移植术得到生存获益。
应该如何选择这类患者，移植前的治疗有哪些方式可以使患者有更多获益，是目前临床上亟待解决的问题。
3 肝癌肝移植受者术前降期/桥接治疗的必要性3.1 美国研究 美国2021年发表的一项研究中纳入789例超米兰标准的肝癌肝移植受者，结果显示，超米兰标准的肝癌患者通过肝动脉插管化疗栓塞术（transcatheterarterial chemoembolization ，TACE ）、射频消融术等综合转化治疗降期至米兰标准后进行肝移植术，肿瘤的复发率显著低于超米兰标准未行降期治疗而直接进行肝移植术的患者，术后1、3、5年肿瘤复发率分别为7.6%比14.7%、15.1%比27.1%、18.7%比32.1%（P <0.001）。
