【JAMAOncology】肝癌免疫治疗药物汇总及展望
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光
肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC生存时间非
常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂
（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替
尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）
和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7个月VS7.9个月）[1]。晚期HCC亟需更加有效更多样化的
治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴
细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域
获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正
在进行热火朝天的研发或试验中。本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总
目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠
单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1
单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗
（atezolizumab，PDL-1单抗）。获批的方案和适应证主要为以下四个：1）那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2017）[2]；2）那武尤利单抗+伊
匹木单抗双免疫疗法用于晚期HCC二线治疗（2020）[3]；3）帕博利珠单抗
化疗联合免疫是未来食管癌治疗的发展方向
作者：潘锋
来源：《中国医药导报》2020年第30期
食管癌是我国五大恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的治疗药物目前我国食管癌患者整体5年生存率低于30%。欧洲中部时间9月21日，在西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，食管癌领域重磅级国际研究“Keynote-590研究”以口头报告形式正式发布，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授团队是该研究的中国区组长单位。
9月6日“北京癌症防治学会食管癌专业委员会成立大会暨食管癌综合治疗研讨会”在北京举行，沈琳教授在接受采访时介绍了我国食管癌诊疗现状和免疫治疗研究进展。沈琳教授强调，免疫治疗的蓬勃发展为提高食管癌疗效带来了新的机遇和挑战。Keynote-590是今年ESMO年会上食管癌领域的最大的亮点，研究结果证实了化疗联合免疫治疗在食管癌一线治疗中的地位，彻底打破了食管癌近20年来治疗没有进展的僵局，化疗联合免疫治疗将是未来食管癌治疗的发展方向。
东西方存在显著差异
沈琳教授说，我国是食管癌发病大国，来自世界卫生组织的统计数据显示，我国食管癌患病率和死亡率均位列全球第五位，新发患者和死亡患者都占到全球的51%～55%，约70%的食管鳞癌患者首诊即为晚期，丧失了手术根治机会。食管有两种上皮细胞类型，一种是鳞状上皮，一种是腺上皮，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。近20年来晚期食管鳞癌的一线治疗一直未有突破，患者常规接受顺铂为基础的联合化疗，中位无进展生存时间为4～6个月，中位生存时间约为10个月，远远不能满足临床治疗需求。
沈琳教授介绍，多项研究显示东西方食管癌具有明显不同的基因突变谱，可以说东西方的食管癌是两种不同的疾病。以往西方研究人员和临床医生虽然承认东西方食管癌在发病部位、病理类型、发病诱因等方面存在差异，但对于东西方人群食管癌的治疗方案也应有所差异并不完全认同。而程序性死亡分子（PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗用于既往一线化疗出现进展的复发，或转移型食管癌的Keynote-181研究结果，彻底改变了西方学者的观点。
・稿别关注・
食管癌治疗新进展
谢发君 张沂平 毛伟敏
食管癌是常见的恶性肿瘤之一，２００８年全世界约 有４８２３００例患者确诊该疾病，而死亡人数约为４０６８００ 人，高居肿瘤死亡谱第５位 。手术治疗目前仍是食
管癌根治的基石。所有具有潜在性可切除的、无远处 转移证据的食管癌仍首先考虑此治疗方式。通过手术
治疗，患者的中位生存期约为１８个月，５年生存期仅为 ２３％Ｅ ２ｉ。许多临床试验显示患者生存获益仅仅是因为
术前患者的手术分期、患者选择及术后治疗等方面的 改进，而并非是因为手术治疗本身 。大部分可手术
患者治愈的希望仍然不高，因为这一全身系统性疾病 的患者在临床诊断及检查阶段，往往已经存在潜在转
移。如何进一步提高各期患者的生存率，是目前亟需 解决的问题。目前，肿瘤的个体化及综合治疗观念深
入肿瘤治疗的各个方面，食管癌亦是如此：针对早期食 管癌腹腔镜治疗、可手术患者的新辅助治疗、局部完全
肿瘤的放化疗、术后患者辅助治疗及晚期肿瘤的姑息
性治疗方面等各方面进行相应的随机对照临床试验， 进一步明确以上治疗的意义。本文拟在食管癌新近的
临床研究成果做一介绍，以供广大临床肿瘤工作者在 实际工作中参考。
一、早期食管癌的微创性切除术 尽管手术切除被认为是可切除食管癌的唯一根
治选择，但是由于半数以上开胸食管癌切除术患者出 现肺部并发症。因此，人们试图采用微创性食管癌切
除术［胸腔镜和（或）腹腔镜食管癌切除术］（ｍｉｎｉｍａ１． １ｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｓｏｐｈａｇｅｃｔｏｍｙ，ＭＩＥ）来减少手术相关病死
率。Ｂｉｅｒｅ等 最近在《柳叶刀》杂志上报道一项涉 及３个国家５个治疗中心开展的一项多中心、开放
性、随机对照研究。该中心入组了１８～７５岁可切除 的食管、胃食管交界处肿瘤的患者共１１５人，通过计
基金项目：中国博士后基金资助项目（２０１２Ｍ５２１１８９）；浙江省博士 后基金资助项目（Ｂｓｈ１２０２０６４） 作者单位：３１００２２杭州，浙江省胸部肿瘤（肺、食管）重点实验室 （谢发君、张沂平、毛伟敏）；浙江省肿瘤医院化疗中心（谢发君、张沂 平）；浙江省肿瘤医院胸部肿瘤外科（毛伟敏） 通讯作者：毛伟敏，电子信箱：ｍａｏｗｍ１２１８＠１６３ ｃｏｌｎ
【关键词】 食管癌；放射 治疗
食管癌是严重危害我国人民健康的十大恶性肿瘤之一，放射疗法在其治疗中扮演着非常重要的角色。密切关注国内外食管癌放射治疗 研究 的进展，对我们拓展治疗思路、造福更多病人是十分有益的。
1 对食管癌放射治疗时间 剂量因子的研究
对时间——剂量因子的研究始终是食管癌放射治疗研究的最重要方面之一，近年来，对该 问题 的研究，已经逐步超出了单纯放射治疗的范畴。
zhao等[1]报道了食管癌后程加速超分割放射治疗（lcaf）的远期疗效，结果令人鼓舞。他们采取前2/3疗程所有患者均常规放射治疗,1.8gy/d,5d/周,在 4～5周内给予 23分次照射,剂量41.4gy；后 1/3疗程，采用缩野照射，1.5gy/次，2次/d,两次照射时间间隔不少于6h,共给予27gy。全疗程总的放疗剂量68.4gy/41分次/44d。该文作者认为： lcaf 方案对局限性食管癌鳞癌的局部控制率和远期生存率，与rtog8501和9405标准放化疗综合治疗方案得出的结果相似，但该方案的急性放射反应和后期放射毒性更严重一些。作者还对 lcaf
方案加同步化疗治疗食管鳞癌的情况进行了ⅲ期临床研究[2],化疗方案为：5氟脲嘧啶(5fu)600mg/（m2·d）（第 1～3d），顺铂(ddp)25mg/（m2·d)（第 1～3d），化疗从放疗第1d开始，每4周重复一次，共 4个周期。与单纯lcaf方案相比， lcaf+化疗方案有进一步提高患者生存率的趋势，但未达到统计学差异，可能与该方案的急性毒性反应较重，导致较高的患者死亡率有关。
美国安德森肿瘤中心对ⅱ～ⅲ期食管癌进行了放化疗综合治疗研究，该研究化疗方案以5fu+ddp为主（ 93%的患者），绝大部分患者（ 85%的患者）化疗 1～2 周期，放疗有两种方式：快速分割方式，即：3gy/次，5次/周，共 30gy，相当于常规放疗的40gy ；常规分割方式，即： 1.8～2.0gy/次，5次/ 周,照射剂量不小于45gy。zhang等[3] 对该研究中的放疗剂量与疗效的关系进行了 分析 ，认为在ⅱ～ⅲ期食管癌放化疗综合治疗时，与<51gy 相比，放疗剂量&51gy 可以有较好的局部控制率、总生存率和无病生存率。
