卤代芳烃Ullmann自偶联反应在合成联苯类化合物中的应用

２０１５年３月第２３卷第３期 工业催化ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬＣＡＴＡＬＹＳＩＳ Ｍａｒ．２０１５Ｖｏｌ．２３　Ｎｏ．３综述与展望收稿日期：２０１４－０９－３０；修回日期：２０１４－１１－２５ 基金项目：内蒙古自治区高等学校科学研究项目（ＮＪＺＹ１１０３４）；内蒙古自治区重大基础研究开放课题（２０１３０９０２）作者简介：郭晓燕，１９８９年生，在读硕士研究生，研究方向为多相催化。

通讯联系人：徐爱菊，教授，硕士研究生导师。

Ｕｌｌｍａｎｎ偶联反应催化剂研究进展郭晓燕，徐爱菊 ，王　奖，贾美林，照日格图（内蒙古师范大学化学与环境科学学院，内蒙古自治区绿色催化重点实验室，内蒙古呼和浩特０１００２２）摘　要：Ｕｌｌｍａｎｎ偶联反应是典型的碳碳键偶联反应，反应合成的联苯类化合物是重要有机化工原料，应用前景广阔。

初期采用均相Ｐｄ催化剂，不能重复利用，工业化生产受到限制。

改用多相Ｐｄ催化剂催化反应，需要添加剂导致产物分离困难。

多相Ａｕ催化剂适用性受到限制，反应底物局限于碘代芳烃，双金属催化剂在催化活性与选择性方面均有较好的优势。

综述Ｕｌｌｍａｎｎ－ｔｙｐｅ偶联反应中均相Ｐｄ催化体系、多相Ｐｄ催化体系、多相Ａｕ催化体系以及多相双金属催化体系催化剂的研究进展，阐述反应机理，并对Ｕｌｌｍａｎｎ偶联反应研究进行展望。

关键词：催化化学；Ｕｌｌｍａｎｎ偶联反应；Ｐｄ催化剂；Ａｕ催化剂；双金属催化剂ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ １１４３．２０１５．０３．００２中图分类号：Ｏ６４３．３６；ＴＱ４２６．８ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８ １１４３（２０１５）０３ ０１７２ ０６ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔｓｆｏｒＵｌｌｍａｎｎＣｏｕｐｌｉｎｇＲｅａｃｔｉｏｎｓＧｕｏＸｉａｏｙａｎ，ＸｕＡｉｊｕ，ＷａｎｇＪｉａｎｇ，ＪｉａＭｅｉｌｉｎ，ＢａｏＺｈａｏｒｉｇｅｔｕ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｒｅｅｎＣａｔａｌｙｓｉｓ，Ｈｏｈｈｏｔ０１００２２，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｕｌｌｍａｎｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ，ａｓａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔｍｅｔｈｏｄｏｆＣ—Ｃｂｏｎｄｃｏｕｐｌｉｎｇ，ｉｓｕｓｅｄｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｔｈｅｂｉａｒｙｌｓ．Ｂｅｉｎｇｃｒｕｃｉａｌｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｃａｌｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｔｈｅｓｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｈａｖｅｂｒｏａｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓ ｐｅｃｔｓ．Ｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｄａｙｓ，ｔｈｅｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓＰｄｃａｔａｌｙｓｔｓｃｏｕｌｄｎｏｔｂｅｕｓｅｄｒｅｐｅａｔｅｄｌｙａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｍｅｒｃｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｗａｓｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｐａｌｌａｄｉｕｍｃａｔａｌｙｓｔｓｃａｔａｌｙｚｅｄｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｉｎｄｉｆｆｉｃｕｌｔｓｅｐａ ｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆａｄｄｉｔｉｖｅｓ．Ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙｏｆｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｇｏｌｄｃａｔａｌｙｓｔｓｉｓｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄａｎｄｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｕｂｓｔｒａｔｅｓａｒｅｃｏｎｆｉｎｅｄｔｏａｒｙｌｉｏｄｉｄｅｓ．Ｎｅｖｅｒｔｈｅｌｅｓｓ，ｂｉｍｅｔａｌｌｉｃｃａｔａｌｙｓｔｓｈａｖｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｉｎｔｅｒｍｓｏｆｔｈｅｃａｔａｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｃａｔａｌｙｓｔｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒＵｌｌｍａｎｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｓｕｃｈａｓｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｐａｌｌａｄｉｕｍ，ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｐａｌｌａｄｉｕｍ，ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｇｏｌｄａｎｄｂｉｍｅｔａｌｌｉｃｃａｔａｌｙｓｔｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅｃａｔａｌｙｔｉｃｐａｔｈｗａｙｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＴｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆＵｌｌｍａｎｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎｓａｒｅｏｕｔｌｉｎｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｔａｌｙｔｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｕｌｌｍａｎｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ；ｐａｌｌａｄｉｕｍｃａｔａｌｙｓｔ；ｇｏｌｄｃａｔａｌｙｓｔ；ｂｉｍｅｔａｌｌｉｃｃａｔａｌｙｓｔｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ １１４３．２０１５．０３．００２ＣＬＣｎｕｍｂｅｒ：Ｏ６４３．３６；ＴＱ４２６．８ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｃｏｄｅ：Ａ ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ：１００８ １１４３（２０１５）０３ ０１７２ ０６ １９０１年，ＵｌｌｍａｎｎＦ等［１］发现两分子卤代芳烃发生碳碳键偶联生成联苯类化合物，之后该反应被Copyright ©博看网. All Rights Reserved.　２０１５年第３期 郭晓燕等：Ｕｌｌｍａｎｎ偶联反应催化剂研究进展 １７３ 命名为经典Ｕｌｌｍａｎｎ偶联反应。

卤代苯ullmann反应活性的理论研究本文以卤代苯Ullmann反应活性的理论研究为研究主题，旨在深入探讨该反应如何充分发挥其活性以及如何调控反应的活性以满足其在合成中的应用。

卤代苯Ullmann反应是众多反应中的一种，它是一种基于π-π反应的非常重要的化学反应，可在低温下实现卤素化学体系的有序生成。

在这种反应中，以醛、腈或氯化物芳香烃为原料，以少量有机卤素为催化剂，在20-80℃温度范围内，通过芳香π共轭体与受体之间的π-π反应，使芳香环上的官能团联系起来，从而合成多唑衍生物及其他复杂结构有机化合物，其具有广泛的应用价值。

卤代苯Ullmann反应活性取决于反应本身的结构及化学性质，常见的卤代苯Ullmann反应机理是由酸性的卤素催化的反应机理，而活性的元素通常为羟基和氨基，它们共同发挥作用使得芳环上的官能团缩合从而形成有机卤素。

为了充分发挥反应活性，应在反应条件上优化。

研究显示，卤代苯Ullmann反应活性受物质的温度、离子强度和酸碱度等因素的影响，其中温度与反应活性的关系最为显著，常温条件下活性最强。

其次，溶剂的选择也会影响反应活性，其中氯化溶剂和卤代苯Ullmann反应的活性最强。

另外，在卤代苯Ullmann反应中，如果添加有机碱可以抑制共轭烷基的反应从而影响反应活性，但也可以有效控制反应过程，从而增强反应活性。

此外，在卤代苯Ullmann反应中还有其他一些可以影响反应活性的因素，包括催化剂、活性组分的种类、比例等。

首先，催化剂的选择是十分重要的，一般采用碱型催化剂，这些催化剂可以增强反应的活性，从而提高反应的效率。

其次，活性组件的选择也是重要的，活性组件包括受体与醛或腈，选择活性组件及其相对于催化剂的比例可以有效更改反应活性，从而达到最优效果。

以上就是本文关于卤代苯Ullmann反应活性的理论研究。

从本文中可以看出，卤代苯Ullmann反应活性受多种因素的影响，多种因素可以有效地调控反应的活性，从而实现卤代苯Ullmann反应的有效合成。

卤代芳烃的c-c键耦合反应
卤代芳烃的C-C键耦合反应是一种在有机合成中构建新的碳碳键的重要方法。

这类反应通常涉及到过渡金属催化，尤其是钯催化剂，在卤代芳烃或卤代烯烃与另一分子（如烯烃、炔烃、硼酸或有机锌试剂等）之间形成新的C-C键。

以下是几种常见的卤代芳烃C-C键耦合反应：
1. Heck反应：这是一种卤代芳烃或卤代烯烃与烯烃在碱和钯催化下生成取代烯烃的反应。

2. Suzuki偶联反应：在这个反应中，卤代芳烃与活化的硼酸在钯催化剂作用下发生偶联，生成联苯类化合物。

这个反应对水不敏感，可以容忍多种活性官能团存在，并且副产物无毒且易于除去，适合工业化生产。

3. Negishi偶联反应：这是卤代芳烃与有机锌试剂在钯催化剂作用下进行的偶联反应，适用于一些其他方法难以偶联的底物。

4. 亲电交叉偶联反应：这种反应可以在两个不同亲电试剂间发生，通常是在电化学条件下，通过阴极还原生成碳负离子，然后与另一亲电试剂发生偶联。

此外，在选择耦合反应时，需要考虑底物的活性、位阻效应以及电子效应。

一般来说，碘代和三氟甲磺酸盐的活性较高，溴代次之，氯代最低。

对于贫电子的卤代芳烃，可能需要过量使用以提高反应效果。

总的来说，这些耦合反应由于条件温和、效率高，已经成为有机合成中不可或缺的工具，广泛应用于药物合成、材料科学等领域。

氯代芳烃的偶联反应在工业化中间体合成中的应用作者：李宝岩汪余刘凯泓刘国华金荣华来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2020年第04期摘要：近年来，氯代芳烃的偶联反应在天然产物、生物活性物质、医药、杀菌剂等中间体的合成中得到了广泛使用，这为它们的工业化生产提供了可能.简述了氯代芳烃的Suzuki偶联、Heck偶联和Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的几个应用实例.關键词：氯代芳烃; Suzuki偶联; Heck偶联; Sonogashira偶联; 工业化中间体中图分类号： TQ 32.41 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2020）04-0433-10Abstract： Recently，the coupling reactions of aryl chlorides have been widely used in the syntheses of intermediates for natural products，bioactive substances，pharmaceuticals，fungicides etc.，which provides the possibility for their industrial production.This review summarizes some synthetic applications of coupling reactions with aryl chlorides，such as Suzuki coupling，Heck coupling，Sonogashira coupling reactions reported in the literatures.Key words： aryl chloride; Suzuki coupling; Heck coupling; Sonogashira coupling; industrial intermediate0 引言近年来，卤代芳烃或者烯烃与亲核性碳原子或者杂原子之间的催化偶联反应，是有机化学研究中的重要成就，并为社会带来了显著的经济效益[1-2]，如图1所示.对于卤代芳烃，大多使用溴代和碘代化合物，很少用氯代芳烃化合物.这是因为氯代芳烃的反应活性比相应的溴代和碘代芳烃低很多（C-Cl，C-Br，C-I键能分别是402，339，272 kJ·mol-1），在相同的条件下反应不容易进行，收率比较低.但是氯代芳烃在工业上廉价易得，因此研究氯代芳烃的偶联反应具有非常重要的现实意义.卤代芳烃的钯（Pd）催化偶联反应具有化学反应活性较好、区域选择性较高，以及反应条件温和等优点[3-6].一些条件极为苛刻并难以实现的有机化学反应，因有过渡金属络合物的参与而变得极其容易进行，所以过渡金属催化的偶联反应在有机合成中的应用越来越受到人们的重视，并广泛应用于工业规模的合成中.其中Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应被认为是工业有机合成中最重要的反应[7-8].许多钯-膦配合物中的配体具有以下缺点：对空气和水较敏感;配体需要多步反应来合成;使用多种添加剂和有毒有害溶剂;产物和催化剂分离、回收和再利用困难;需要使用贵金属Pd作为催化剂活性组分等[9-12].因此，在Pd催化的氯代芳烃偶联反应中，开发高性能催化剂，进行可持续和环境友好的反应是目前面临的最大挑战[13].氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应是一类经典的形成碳碳（C-C）键的反应，近年来，通过多方面的探索与研究，已经取得了一些重要进展，其中主要包括了反应的进一步优化、联串化、绿色化以及非催化等[14]，这些进展对于许多实验室乃至工业合成有着重要的科学和经济价值.本文作者主要综述了氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的一些应用研究.1 氯代芳烃的Suzuki偶联反应在工业化中间体合成中的应用1979年MIYAURA等[15]报道了在Pd催化剂条件下卤代芳烃与苯硼酸的合成反应.Suzuki 偶联反应通常是指卤代芳烃与有机硼试剂进行的交叉偶联，芳烃上的取代基通常是卤素，也可以是三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基等，有机硼试剂的优点是无毒，对空气稳定而且易得，同时兼容反应物上共存的多种官能团，因此被广泛应用，反应通式如图2所示.由于具有反应条件温和、官能团容忍性好、产物收率高等特点，此反应已成为工业化有机合成中不可缺少的一个手段[16].下面介绍氯代芳烃的Suzuki偶联反应在工业化中间体合成中应用的几个例子.1.1 p38促细胞分裂活性蛋白（MAP）激酶抑制剂的合成CAI等[17-18]以5，7-二氯-1，6-二氮杂萘-2-酮1为原料，通过Suzuki偶联反应与2，4-二氟苯基硼酸2合成p38 MAP激酶抑制剂3，如图3所示.该反应以三（二亚苄基丙酮）二钯（0）-氯仿复合物（Pd2-（dba）3-CHCl3）和三甲氧基苯基磷（（2-MeO-Ph）3P）作为催化剂（其中，dba表示二亚苄基丙酮，Me代表甲基，Ph代表苯基），二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，K3PO4作为碱，偶联反应产物p38 MAP激酶抑制剂3的收率可达92%.1.2 抗菌霉素菲咯啉酮7中间体6的合成菲咯啉酮7具有非常好的广谱抗真菌活性，但没有抗菌活性.ZHOU等[19]报道了菲咯啉酮7及其中间体6的合成，如图4所示，用3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯4与2，4-二甲氧基-6-羟甲基苯基硼酸5进行Suzuki偶联反应合成中间体6，该反应用醋酸钯（Pd（OAc）2）和2-双环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯（SPhos）作为催化剂，K3PO4作为碱，甲苯（PhMe）作为溶剂，回流，得产物6，收率为83%.中间体6再经3步反应可合成抗菌霉素菲咯啉酮7.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烴的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作為碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中間体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶聯反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成。

ullmann反应机理Ullmann反应机理概述：Ullmann反应是一种重要的有机合成反应，以两个卤素化合物为起始物，在铜或铜盐的催化下发生偶联反应，生成芳香化合物。

这种反应机理在化学领域有着广泛的应用，尤其在有机合成、药物合成和材料科学等领域具有重要的地位。

反应机理：Ullmann反应的机理较为复杂，下面将简要介绍其主要步骤。

1. 活化步骤：铜盐与碱性溶剂反应生成铜盐的溶液，此时铜盐中的铜离子被溶剂络合，形成活化的铜离子。

活化的铜离子对于反应的进行起着重要的催化作用。

2. 基质激活：卤素化合物中的卤素原子被铜离子活化，形成活化的卤素中间体。

活化的卤素中间体具有较高的反应活性，易于发生偶联反应。

3. 偶联反应：经过活化的卤素中间体与另一个卤素化合物中的卤素原子发生偶联反应，形成芳香化合物。

在此过程中，卤素中间体与卤素化合物中的卤素原子之间形成化学键，同时铜离子也参与了反应过程。

4. 铜离子再生：在反应过程中，铜离子作为催化剂发挥作用，但不消耗。

因此，反应结束后，通过添加还原剂或氧化剂等方法，将铜离子再生，使其可以继续参与其他反应。

应用领域：Ullmann反应机理的研究和应用在有机合成领域具有重要的意义。

通过合理设计反应条件，可以合成各种具有特定结构和功能的芳香化合物，如药物分子、配合物、有机材料等。

此外，Ullmann反应机理也被广泛应用于构建碳-碳键和碳-氮键等键合的合成策略中。

优势和挑战：Ullmann反应机理具有一定的优势，如反应条件温和、底物适用性广泛、产率高等。

然而，该反应也存在一些挑战，如副反应的产生、反应底物的选择性和反应速率的控制等方面的问题。

因此，进一步的研究和改进仍然是必要的。

总结：Ullmann反应机理是一种重要的有机合成反应，通过铜催化下的偶联反应，可以高效地合成芳香化合物。

该反应机理在有机合成、药物合成和材料科学等领域有着广泛的应用前景。

然而，对于反应机理的深入理解和对反应条件的优化仍然是未来研究的重点。

卤代芳烃Ullmann自偶联反应在合成联苯类化合物中的应用陈铃容;周三女【摘要】卤代芳烃自偶联反应是有机合成中构建碳—碳键最重要的方法之一.综述各种金属催化卤代芳烃自偶联反应,其中包括分子间及分子内的卤代芳烃自偶联反应等两部分的研究进展.%A Homocoupling reaction of aryl halides is one of the most important methods to construct C-C bonds in organic synthesis.Recent advances in the vary of metals catalyzed inter-and intramolecular homocompling reactions have been reviewed.【期刊名称】《宁德师范学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2012(024)002【总页数】6页(P147-152)【关键词】卤代芳烃;自偶联反应;Ullmann反应;联苯类化合物【作者】陈铃容;周三女【作者单位】宁德职业技术学院,福建福安355000;宁德职业技术学院,福建福安355000【正文语种】中文【中图分类】Q643.3联苯类化合物由于其特殊的物理和化学性质而具有广泛用途：（1）它们是构成化学农药、医药、天然产物、导体材料及不对称催化剂的重要骨架；（2）是导电聚合单体、手性膦配体和液晶的核心结构；（3）在许多重要的有生物活性的天然化合物中都具有联苯骨架；（4）近年来，带有联苯片断的超分子也有报道.因此，通过各种手段得到相应的联苯类产物一直是化学工作者感兴趣的课题.利用不同的有机试剂包括芳基硼酸、芳基硒烷、芳基锌、芳基格氏试剂等合成联苯类化合物都有较全面的研究[1，2].然而，这些方法都要求一当量的芳基金属有机试剂.不使用芳基金属有机试剂而直接应用卤代芳烃自偶联反应是更为方便直接的合成联苯类化合物的方法.自从1901年Ullmann成功地用Cu作催化剂合成联苯类化合物[3]，用过渡金属作为催化剂合成联苯类化合物得到迅速发展.经过一个多世纪的发展，其合成方法也逐步得到完善.本文先总结了前人在分子内和分子间的卤代芳烃自偶联反应合成联苯类化合物所做的研究工作，然后介绍了笔者在这方面的工作，以期能对Ullmann反应有更深刻的认识.芳基偶联反应已经有一百多年的历史，在最初的一些反应中就有涉及到用过渡金属（高氧化态的铜被认为是一种过渡金属）进行反应.利用卤代芳烃自偶联的Ullmann反应已成为合成二芳基化合物的重要手段[4-7].这一领域的发展也很好地诠释了有机化学的发展史，尤其反映了过渡金属催化反应的日益重要.在20世纪70年代之前，铜几乎是唯一使用的芳基偶联的金属试剂.自从Ullmann在卤代芳烃还原偶联中使用铜金属以来，使用其他过渡金属如Pd、Ni、Ru、Zn、In、Mg、Mn、Fe等催化分子间的自偶联反应陆续得到发展，分子内的自偶联反应也陆续见报道.1.1 分子间Ullm ann反应研究进展Bamfield等首次用钯催化得到了联苯类化合物[8]（Scheme1）.作者在用钯催化还原硝基苯类化合物生成苯胺类化合物时，发现在用1-氯-4-硝基苯进行还原时得到的不是还原产物，而是4，4’-二氨基联苯.随后，作者又对溴取代的苯进行考察，发现得到的也是联苯类化合物，由此开创了钯催化卤代芳烃自偶联反应的先河，此后，钯催化卤代芳烃自偶联反应得到迅速发展.最近，Lu等用钯催化碘代芳烃完成了自偶联及交叉偶联反应（Scheme2）.此反应体系对各种吸电子及供电子基都有很好的兼容性.但是此反应受邻位位阻效应比较明显，而且溴苯及氯苯都不适用.作者同时提到，若溴苯中加入一定量的Zn 还原剂时有23%的自偶联产物生成.在这个体系进行交叉偶联反应时，带供电子基的碘苯明显比带吸电子基的碘苯活性要强，因此，在用对甲氧基碘苯同碘苯进行交叉偶联时，碘苯应过量，以免对甲氧基碘苯的自偶联反应发生.同时作者也注意到，若用带吸电子基的碘苯同带供电子的碘苯进行偶联反应时，即使两个反应物的比例相同也能顺利得到交叉偶联的产物. Ma等用PdCl2（CH3CN）2/DAB-Cy（1）催化体系完成了卤代芳烃Ullmann自偶联反应[9]（Scheme3）.在这个反应中，n-Bu4NBr不但作为相转移催化剂，而且增强了Pd（0）的稳定性.但这个反应，邻位位阻效应比较明显.Zhang等用Pd（OAc）2/PEG体系催化的反应就很好地解决了邻位位阻效应的问题，并且可控地得到自偶联及交叉偶联产物.同时苯环上存在的硝基或羰基取代基在该条件下也不会被还原.但是当有羟基或是胺基存在时，得不到相应的自偶联产物，原因可能是羟基或胺基和钯催化剂相互影响，从而阻止了卤代芳烃氧化加成反应的发生[10]（Scheme4）.在这个反应中，反应成败的关键在于PEG的用量及PEG分子聚合度大小的控制.作者指出，当反应中加入PEG4000为4g（1mmol）时碘苯的自偶联产率达到96%，而还原氢化产物小于4%.作者也成功地用带不同取代基的碘苯与带不同取代基的溴苯进行交叉偶联反应.通过实验作者发现，在相同条件下，交叉偶联与自偶联反应相比，需要过量的溴苯以及更长的时间.Wan等在水溶剂中用Pd/Ph-MCM-41完成了碘代芳烃的自偶联反应[11]（Scheme5）.由于Ph-MCM-41表面积大，附在它上面的活性Pd就能和碘苯充分接触，这样就大大增加了反应的活性.另外，这一反应以水作溶剂，Pd只会吸附在Ph-MCM-41载体表面上，可重复利用，符合环保要求.Mukhopadhyay等用Pd/C催化合成联苯类化合物[12]（Scheme6），为了防止卤代芳烃副产物的生成，这里采用了PTC（苯基硫脲）作为相转移催化剂，在这个反应中，可以用弱碱（如Na2CO3）进行反应，这一条件从成本和废料处理来说都具优势.Ni（0）-2，2’-二吡啶在质子溶剂下可以成功催化卤代芳烃的自偶联反应合成联苯类化合物.但Ni（0）-2，2’-二吡啶在环保的非质子溶剂（如乙醇）中的溶解性并不理想，而nickel-2，2'-dipyridylamine解决了这个问题，因此Troupel等首次用它作为Pd的替代催化剂成功合成了联苯化合物[13]（Scheme7）.Fort等用2，2’-二吡啶作配体对Ni耦合.选用NaH对Ni（II）还原形成Ni（0）-2，2’-二吡啶配体，其中用到Al（0）是为了防止Ni（0）被带入体系的氧所氧化，从而大大提高了Ni（0）的活性[14]（Scheme8）总之，涉及分子间的卤代芳烃自偶联反应有大量的文献报道，涉及的反应催化剂也多种多样，既有单一金属催化，也有混合金属催化剂.尽管在过去这些年来，金属催化卤代芳烃Ullmann偶合反应方面取得了一定的成果，但是离工业化仍有一段距离，仍然有待人们深入探索.1.2 分子内的Ullm ann反应研究进展分子内卤代芳烃自偶联反应报道的比分子间的要少.但近年来发展迅速.它是合成一些高分子化合物的有效途经.Semmelhack等应用金属Ni合成了一系列的大环化合物，并取得了良好的结果[15]（Scheme9）.这一反应的优点是条件比较简单，温度适中，不需通常Ullmann反应所必需的碱试剂.但是卤原子旁边的取代基位阻效应较明显.如果位阻太大，得到主要是氢化产物而不是自偶联产物.Dominguez等合成了phenanthro[9，10-d]pyrimidines类化合物就很好地解决了位阻的问题[16]（Scheme10）.在高位阻情况（如R1，R2，R3=OMe）下仍能获得令人满意的产率.Dominguez等还合成了phenanthro[9，10-d]pyrimidines类化合物化合物[17]（Scheme11）.另一类是通过卤代芳烃先和格利雅试剂反应然后再经过渡金属催化得到相应的联苯类产物.Cahiez等就分别利用这一方法合成了六元环[18]（Scheme12）和含氮六元杂环[19]（Scheme13）.Lipshutz等发展了一种通过腈酸盐中间体的分子内氧化偶联反应来实现二芳基化[20]（Scheme14）.合成得到不对称的产物2，2’-二萘酚.反应物先加叔丁基锂然后加腈化亚铜，相当于现场制备腈铜盐.然后将产生的二萘化产物暴露在氧气中进行氧化加成反应得到相应产物.Chelucci等首次报道了二吡啶环用铜粉催化取代（顺）-1，2（2-溴吡啶-3-）乙烯自偶联生成取代1，10-邻二氮杂菲[21]（Scheme15）.从几个取代基来看，在氮原子的邻位和对位的烷基都能得到中等以上的产率，但相应的间位没有讨论.Rawal等利用钯催化也合成了一系列的含氧或含氮七元杂环化合物[22]（Scheme16）.在这一反应中，作者原先设想是利用Pd催化完成对苯二酚和4-碘苯甲醚的分子间芳基化反应，却意外得到碘代芳烃的自偶联产物，作者对对苯二酚进行了考察，发现在这一自偶联反应中，对苯二酚是必要试剂.反应机理可能是Pd在插入碘和苯之间后，苯酚的氧取代了碘的位置，碘携带质子氢离去，从而促进了反应的发生. 分子内的卤代芳烃自偶联反应远没有分子间的卤代芳烃自偶联反应研究全面，但分子内的卤代芳烃自偶联反应是直接构建C-C键和联苯类化合物的重要方法，因此，研究空间大，发展前景广阔.目前，金属催化卤代芳烃自偶联反应方面取得了一定的成果，但是离实现其工业化仍有一段距离，尤其是分子内的卤代芳烃的自偶联反应，发展潜力很大，有待人们深入探索，寻找出高效、高选择性及绿色的催化体系催化卤代芳烃自偶联反应，从而为其工业化生产提供理论基础.[1]Hassan J.，Sevignon M.，Gozzi C.，et al.Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction[J].Chem.Rev.，2002（102）：1359-1469.[2]Yin L.X.，Liebscher J.R.Carbon-Carbon Coupling Reactions Catalyzed by Heterogeneous Palladium Catalysts[J]. Chem.Rev.，2007（107）：133-173.[3]Ullmann F.，Bielecki J.Synthesis in the biphenyl series.I[J].Chem.Ber.，1901（34）:2174-2185.[4]Liang Y.，Li J.H.Palladium-catalyzed Ullmann-type coupling of aryl halides[J].Chem.2005，25（2）：147-151.[5]Degnan A.P.，Meyers A.Total syntheses of（-）-herbertenediol，（-）-mastigophorene A，and（+）-mastigophorene B. Combined utility of chiral bicyclic lactams and chiral aryl oxazolines[J].J.Am.Chem.Soc.1999，121：2762-2769.[6]Meyers A I.Chiral oxazolines-their legacy as key players in the renaissance of asymmetric synthesis[J].J. Heterocycl.Chem.1998（35）：991-1002.[7].Li J.H.，Xie Y.X.，Yin D L.New role of CO2as a selective agent in palladium-catalyzed reductive Ullmann coupling with zinc inwater[J].Chem.，2003（6）：9867-9869.[8]Bam field P.，Quan P.M.A new synthesis of biaryls from aryl halidesusing aqueous alkanline sodium furmate with palladium on charcoal and surfactant as catalyst[J].Synthesis，1978：537-538.[9]Ma N.，Dua Z.，Wu Y.j.DAB-Cy as an inexpensive and effective ligand for palladium-catalyzed homocoupling reaction of aryl halides[J].Journal of Organometallic Chemistry，2006（691）：5697-5700.[10]Wang L.，Zhang Y.H.，Liu L.F.，et al.Palladium-Catalyzed homocoupling and cross-coupling reactions of aryl halides in poly （ethylene glycol）[J].Chem.，2006（71）：1284-1287.[11]Wan Y.，Chen J.，Zhang D.Q.，et al.Ullmann coupling ceaction in aqueous conditions over the ph-MCM-41 supported Pd catalyst[J].Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2006（258）：89-94.[12]Mukhopadhyay S.，Rothenberg G.，Qafishehc N.，et al.Supported phase-transfer catalysts as selective agents in biphenyl synthesis from haloaryls[J].Tetrahedron Letters，2001（42）：6117-6119.[13]Courtois V.，Barhdadi R.，Troupel M.Catalysis by nickel-2，2'-dipyridylamine complexes of the electroreductive coupling of aromatic halides in ethanol[J].Tetrahedron Letters，1999（40）：5993-5996. [14]Massicot F.，Schneider R.，Fort Y.，et al.An efficient route to biaryls from aryl halides catalysed by subnanometrical 2,20-bipyridine liganded Ni±Al clusters[J].Tetrahedron，2001（57）：531-536.[15]Semmelhack M.F.，Ryono L.S.Nickel-promoted synthesis of cyclic biphenyls.Total synthesis of alnusone dimethyl ether[J].J.Am.Chem.Soc.，1975（97）：3873-3875.[16]Olivera R.，Pascual S.，Herrero M.A novel approach tophenanthro[9,10-d]pyrimidines via an intramolecular stilletype biaryl coupling reaction[J].Tetrahedron Letters，1998（39）：7155-7158.[17]Olivera R.，SanMartin R.，Dominguez E.The amine exchange/biaryl coupling sequence:a direct entry to the phenanthro[9,10-d]heterocyclic framework[J].Tetrahedron，2002（58）：3021-3037.[18]Cahiez G.，Chaboche C.，Florence M.B.，et.al.Iron-catalyzed homo-coupling of simple and functionalized arylmagnesium reagents[J].Org.Lett.，2005（7）：1943-1946.[19]Cahiez G.，Moyeux A.，Buendi J.，et al.Manganese-or iron-catalyzed homocoupling of grignard reagents using atmospheric oxygens as an oxidant[J].J.Am.Chem.Soc.，2007（129）：13788-13789.[20]Lipshutz B.H.，Kayser F.，Liu Z.P.Asymmetrische synthses von biarylen durch intramolekulare oxidative kupplung von cyanocuprat-zwischenstyfen[J].Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1994（106）：1962-1964. [21]Chelucci G.，Addis D.，Baldino S.A new approach to the 1，10-phenanthroline core[J].Tetrahedron Letters，2007（48）：3359-3362. [22]Hennings D.D.，Iwama T.，Rawal V.H.Palladium-catalyzed（Ullmann-Type）homocoupling of aryl halides：a convenient and general synthesisof synthesis of symmetrical biaryls via inter-and intramolecular coupling reactions[J].Org.Lett.，1999（1）：1205-1208.。

CuI催化的U11mann偶联反应及其在合成杂环化合物中的应用研究的开题报告题目：CuI催化的Ullmann偶联反应及其在合成杂环化合物中的应用研究研究背景：有机合成化学中的二级芳基卤化物或铜盐可以通过Ullmann偶联反应形成C-C连接，这在合成杂环化合物中具有重要意义。

催化剂的使用对Ullmann偶联反应的实施起到了至关重要的作用。

CuI作为Ullmann偶联反应中的一种催化剂，在该反应中展现出了良好的催化活性和广泛适应性。

研究目的：本研究旨在通过对CuI催化的Ullmann偶联反应进行研究，探索其在合成杂环化合物中的应用。

研究内容：1. 了解CuI催化的Ullmann偶联反应的机理和反应条件2. 讨论不同条件下CuI催化的Ullmann偶联反应对芳基卤化物和芳基铜物种的适应性3. 研究CuI催化的Ullmann偶联反应在合成不同类型的杂环化合物中的应用4. 探索通过CuI催化的Ullmann偶联反应实现异构体选择性合成的方法研究方法：本研究将采用实验室合成的方法进行，在反应条件的选择上，将考虑反应物的反应性、催化剂的活性和产物的稳定性等因素。

利用各种光谱技术对产物结构进行表征，并进行性质和活性的测定。

研究意义：这项研究可以进一步深入了解CuI催化的Ullmann偶联反应在有机合成中的应用，为合成杂环化合物提供了一种革新的方法，并可以为未来合成更多复杂分子提供概念上的框架。

此外，本研究还可以为制备高附加值有机物提供一种新的途径。

预期成果：1. 对CuI催化的Ullmann偶联反应的机理和反应条件的探究2. 研究不同条件下CuI催化的Ullmann偶联反应对芳基卤化物和芳基铜物种的适应性3. 研究CuI催化的Ullmann偶联反应在合成不同类型的杂环化合物中的应用4. 探索通过CuI催化的Ullmann偶联反应实现异构体选择性合成的方法5. 发现一种新的途径用于合成复杂的有机化合物。

参考文献：1. Cheng, F.; Wang, W.; Chen, H.; Liu, G.; Zhang, X. Copper-Catalyzed Ullmann-Type Coupling Reactions of Aryl Halides and Copper(I) Acetylides. Organic Letters 2006, 8, 5081-5084.2. Zhang, C.; Li, J.; Guo, B.; Li, T.; Lu, Y. Mechanistic Investigation of Copper Catalysts in Ullmann-Type Reaction: Which Is the Active Species? Journal of Organic Chemistry 2016, 81, 3012-3019.3. Shi, Y. Copper-Catalyzed Ullmann-Type Coupling Reactions of Aryl Halides and Amides. Journal of Organic Chemistry 2016, 81, 4783-4789.4. Han, S.; Han, Y.; Tang, Y.; Zou, J.; Yin, S. A Highly Selective and Efficient Synthesis of Vicinal Diboronates through Cu-CatalyzedUllmann-Type Reaction. Journal of the American Chemical Society 2015, 137, 9551-9554.。

一、实验目的1. 熟悉乌尔曼反应的基本原理和操作步骤；2. 掌握乌尔曼反应中铜催化剂的制备和使用方法；3. 通过实验，观察乌尔曼反应的产物，了解反应条件和产物的关系。

二、实验原理乌尔曼反应是指卤代芳香族化合物与铜共热发生偶联反应，得到联芳烃。

该反应以德国化学家Fritz Ullmann的名字命名，是形成芳-芳键的最重要的方法之一。

反应机理如下：在高温（>200℃）下，将芳基卤化物与过量的铜偶联，可获得联芳基。

活性物质是铜（I）化合物，其与第二当量的卤化物进行氧化加成，随后还原消除并形成芳基-芳基碳键。

三、实验材料1. 试剂：苯、碘化苯、铜粉、氢氧化钠、乙醇、盐酸；2. 仪器：烧瓶、酒精灯、蒸馏装置、锥形瓶、磁力搅拌器、温度计、电子天平。

四、实验步骤1. 制备铜催化剂：将铜粉与氢氧化钠混合，加入适量的乙醇，在磁力搅拌下加热至沸腾，保持一段时间，冷却后过滤，用乙醇洗涤，干燥。

2. Ullmann反应：（1）在烧瓶中加入一定量的碘化苯和铜催化剂，加热至200℃；（2）滴加苯，控制滴加速度，使反应物均匀混合；（3）继续加热反应一段时间，直至反应物完全反应；（4）停止加热，冷却反应混合物；（5）将反应混合物倒入锥形瓶中，用盐酸调节pH至中性；（6）过滤，用乙醇洗涤固体，干燥。

五、实验结果与分析1. 反应过程中，观察到反应混合物颜色逐渐由浅变深，说明反应进行得较好；2. 反应结束后，将产物进行干燥，得到联苯；3. 通过薄层色谱（TLC）分析，确认产物为联苯。

六、实验讨论1. 反应条件对产物的影响：实验中发现，提高反应温度、延长反应时间、增加反应物浓度等，均有利于提高产率；2. 铜催化剂对反应的影响：实验中使用了自制的铜催化剂，发现其对反应具有良好的催化效果；3. 反应机理：根据实验结果，推测反应机理如下：首先，铜催化剂与碘化苯发生氧化加成，形成有机铜中间体；然后，有机铜中间体与苯发生亲核加成，生成联苯；最后，有机铜中间体被氧化，恢复铜催化剂的活性。

铜催化卤代芳烃UllmannC-N偶联反应和水解反应研究的开题报告【摘要】卤代芳烃UllmannC-N偶联反应是制备有机分子化合物中常用的反应之一。

该反应通常需要使用高温或者强碱等条件，因此，找到一种温和的催化剂和反应条件是非常有必要的。

本研究选用铜作为催化剂，研究卤代芳烃UllmannC-N偶联反应的最优反应条件，并探究铜催化下卤代芳烃的水解反应。

【研究背景】过去几十年来，Ullmann反应已经成为有机合成领域中重要的反应之一。

在Ullmann反应中，卤代芳烃可以和氨基化合物反应，形成C-N 键。

由于其生成的产物质量高，因此被广泛使用于精细化学品和药物、农药等化合物的合成中。

传统的Ullmann反应需要较高的反应温度和强碱作为催化剂，因此往往会造成化合物分解或者副反应的发生。

近年来，研究者们通过设计新型低毒性的催化剂和改进反应条件等方式，使得Ullmann反应逐渐成为了温和的绿色合成方法。

铜是Ullmann反应中最常用的催化剂之一，它的优点在于对于大多数卤代芳烃具有广泛的可适应性。

然而，在铜催化下进行的反应，产物的收率和选择性经常受到许多因素的制约。

因此，本研究将尝试寻找并设计出最优的反应条件，并对铜催化下卤代芳烃的水解反应进行研究，以期使Ullmann反应更加普遍和有效。

【研究方法】本研究将采用铜粉作为催化剂，对于芳香卤化物和氨基化合物进行UllmannC-N偶联反应，并通过HPLC和NMR等方法对产物进行定性和定量分析。

同时，本研究还将研究铜催化下卤代芳烃的水解反应，以揭示反应机制并探究反应条件的优化方案。

【研究意义】本研究的设想是通过研究铜催化卤代芳烃UllmannC-N偶联反应和水解反应，发现最佳的反应条件，获得较高的产率和选择性，以期使该反应成为一种更为普及和高效的绿色合成方法。

此外，本研究也将对Ullmann反应的机理进行探究，为有机分子合成领域的研究提供有力的支持。

铜催化卤代芳烃ullmannc-n偶联反应和水解反应研究1. 什么是铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应是一种有机合成方法，通过使用铜催化剂将卤代芳烃与氨基化合物（通常是胺）进行偶联反应。

这种反应可以在中性条件下进行，生成C-N键，从而构建芳香胺化合物。

这种反应对于有机合成领域非常重要，因为芳香胺化合物在医药、化学品和材料科学等领域具有广泛的应用。

2. 铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应的机理是什么铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应的机理是一个复杂的过程，涉及多个反应步骤。

首先，铜催化剂与卤代芳烃形成配合物。

然后，胺分子中的氮原子与卤代芳烃上的卤素形成中间体。

接下来，中间体被铜催化剂促使脱去卤素，并与胺分子发生亲电进攻反应形成Ar-N键。

最后，通过脱去配体，形成最终的芳香胺产物。

整个反应过程中，铜催化剂起到催化剂和氧化剂的作用。

3. 铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应有哪些优点铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应具有多个优点。

首先，这种反应方法具有高选择性，可以在芳烃分子中选择性地引入氨基基团而不影响其他功能团。

其次，反应条件温和，不需要高温或强酸碱条件，有利于可持续发展的绿色化学。

此外，铜催化剂具有较高的反应活性和广泛的底物适应性，可以应用于多种卤代芳烃和不同类型的氨基化合物。

所有这些优点使得铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应成为有机合成中的重要工具。

4. 铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应有哪些应用领域铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应在医药、化学品和材料科学等领域具有广泛的应用。

在医药领域，芳香胺化合物是许多药物分子的重要结构基元，通过铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应可以高效地合成这些关键结构。

在化学品领域，芳香胺化合物可以用作染料、涂料和高分子材料的前体。

在材料科学领域，通过铜催化卤代芳烃Ullmann-C-N偶联反应可以合成具有特定电子结构和光学性质的分子，用于有机电子器件和光电材料的制备。

Ullmann 反应
卤代芳烃在铜粉存在下加热发生偶联反应生成联苯类化合物。

如碘代苯与铜粉共热得
到联苯：
这个反应的应用范围广泛，可用来合成许多对称和不对称的联苯类化合物。

芳环上有吸电子取代基存在时能促进反应的进行，尤其以硝基、烷氧羰基在卤素的邻位时影响最大，邻硝基碘苯是参与Ullmann反应中最活泼的试剂之一。

反应机理
本反应的机理还不肯定，可能的机理如下：
另一种观点认为反应的第二步是有机铜化合物之间发生偶联：
反应实例
当用两种不同结构的卤代芳烃混合加热时，则有三种可能产物生成，但常常只得到其中一种。

例如，2,4,6-三硝基氯苯与碘苯作用时主要得到2,4,6-三硝基联苯：
返回。