1第12章缓控释制剂
第一节
概述
1.基本定义：
1）缓释制剂（sustained-release preparations )
系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。（在规定的溶出介质中，按要求缓慢非恒速释放药物-ChP2015，释放先快后慢）
2）控释制剂（controlled-release preparations）系指药物在预定时间内，以预定速度（或接近恒速）释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。Others ：extended-release,slow-release,prolonged-release,timed-release 等
1.基本定义：
3）迟释制剂（Delayed Release Preparations)迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
4）肠溶制剂（Enteric Preparations）
肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
最低有效血浓
最低中毒浓度普通制剂Ｔ（h ）C
缓释制剂
控释制剂
治
疗
窗 2. 特点
优点：
◆Safe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；
◆Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生
物利用度，减少给药总剂量；
◆Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药频率，
从而提高病人服药依从性（Compliance）。
缺点：剂量调节灵活性差，处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
国内部分上市品种：
◆尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等
◆双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等
◆硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等
◆盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等
◆东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）
第二节缓控释制剂的设计影响因素理化因素
1）剂量（0.5～1.0g）
2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml）◆弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异（分子型易吸收，离子型难吸收）
◆一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）
影响因素理化因素
3）分配系数→1（较佳）
分配系数过高：脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；
分配系数过小：透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。
4）稳定性（注意胃肠道破坏）
5）粒度（难溶性药物——微粉化，包合物等）此外：多晶型、溶剂化药物等因素
影响因素生物因素
1.生物半衰期（评估消除速度）
◆t 1/2<1h或>24h药物一般不宜（一般口服24h）2.吸收◆全胃肠道吸收药物较合适
◆
主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）3.代谢
◆胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制）
缓控释制剂的设计
1.药物选择：
◆
半衰期（t 1/2为2～8h）、剂量适宜、辅料◆药效剧烈、抗生素[峰浓度依赖性]、首过强者不宜
2.设计目标：
◆
生物利用度(bioavailability)=80～120%/普通制剂◆峰/谷（C max /C min ）≤普通制剂
3.缓控释制剂的基本分类：
1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）
不同包衣小丸血药浓度时间曲线
◆
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。◆药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载
体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
◆药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。
◆
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。12
水凝胶骨架片的药物释放
聚合物缓释包衣层
药物层
色衣层
基丸膜控型释药结构示意图
◆渗透泵型◆植入型
◆脉冲式
◆自调式
第二节
释药原理和方法第三节
释药原理和方法
一、溶出原理根据Noyes－Whitney公式：dc/dt=D S /VL（C s -C t ）
（1）降低溶解度
（2）增大粒径减慢溶出
方法：
1.成盐（降低溶解度）
如青霉素普鲁卡因盐——青霉素钠盐（5h→24h～48h）
N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）;鱼精蛋白锌胰岛素（18－24h）2.成酯（降低溶解度）
如醇类药物（雌二醇的苯甲酸酯等）——制成油性注射液肌注
核黄素及其月桂酸酯（后者用药一次可保持60～90天）
3.成酰胺或其它化学修饰
如头孢菌素（如头孢三嗪）
4.控制粒子大小
如超慢性胰岛素（>10um,30h)——半慢性胰岛素（<2um,12-12h)
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◆
根据Noyes-Whitney 方程原理，制备缓释制剂可采用的方法有（AB ）◆
A 控制药物粒子大小◆
B 将药物制成溶解度小的盐或酯◆
C 药物包藏于不溶性骨架中◆
D 包衣
