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临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析张小丹，孙言才作者单位：安徽省肿瘤医院［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）西区］药剂科，安徽合肥230031通信作者：孙言才，男，主任药师，硕士生导师，研究方向为医院药学与药事管理，Email：133****************摘要：目的通过临床药师参与救治大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）排泄延迟病人，促进临床HD-MTX的安全、合理使用。
方法安徽省肿瘤医院临床药师对2018年10月收治的1例HD-MTX排泄延迟病人实施全程化药学监护，积极分析甲氨蝶呤排泄延迟发生原因及血药浓度波动原因，提出合理性药学服务建议，协助医师制定个体化用药方案。
结果病人HD-MTX化疗后出现早期排泄延迟，临床药师分析认为其原因可能与尿pH值过低、药物相互作用、肾功能损伤、第三空间存在、低蛋白血症等因素相关；之后，病人甲氨蝶呤血药浓度出现波动现象，临床药师分析可能与利尿药的使用、肾功能进一步恶化及第三空间的存在相关。
通过以上分析，临床药师及时建议充分碱化尿液促进甲氨蝶呤排泄；停用可能导致甲氨蝶呤排泄延迟的药物泮托拉唑，改用雷尼替丁继续治疗；避免使用磺胺类药物以免排泄延迟及肾功能损伤进一步加重等。
在药师的积极参与下，病人成功救治，顺利出院。
结论HD-MTX排泄延迟的发生及血药浓度变化受多种因素影响，临床药师参与临床药物治疗，有助于促进临床合理用药，保障病人用药安全。
关键词：药学服务；药物相关性副作用和不良反应；临床药师；甲氨蝶呤；延迟排泄Clinical pharmacists participating in a case of delayed excretion of high-dose methotrexate:case analysisZHANG Xiaodan，SUN YancaiAuthor Affiliation:Department of Pharmacy,Anhui Provincial Cancer Hospital(West Branch of The First Affiliated Hospital of USTC),Hefei,Anhui230031,ChinaAbstract:Objective To promote safe and rational use of high-dose methotrexate(HD-MTX)in clinical by clinical pharmacists par⁃ticipating in the treatment of patients with delayed excretion of HD-MTX.Methods Clinical pharmacists of Anhui Provincial Cancer Hospital implemented whole-process pharmaceutical care on a patient with delayed excretion of HD-MTX admitted in October2018, analysed the reasons for delayed excretion of MTX and plasma concentration fluctuations,put forward reasonable pharmaceutical care advice,assisted physicians to make individualized medication.Results The patient had early delayed excretion after HD-MTX che⁃motherapy,clinical pharmacist analyzed that the cause might be related to factors such as low urine pH,drug interactions,renal dam⁃age,the existence of the third space,and hypoproteinemia.After that,the blood concentration of MTX fluctuated,clinical pharmacists analyzed that it might be related to the use of diuretics,further deterioration of renal function and the existence of the third space.Based on the above analyses,clinical pharmacists promptly suggested the following:fully alkalize urine to promote MTX excretion;discontinu⁃ation of pantoprazole,which may cause delayed excretion of MTX,and switch to ranitidine to continue treatment;avoid using sulfon⁃amides to avoid further delayed excretion and renal injury.With the active participation of pharmacists,the patient was rescued suc⁃cessfully and discharged smoothly.Conclusion The occurrence of delayed excretion of HD-MTX and the change of plasma concentra⁃tion are affected by many factors,clinical pharmacists participate in clinical drug therapy is helpful to promote rational clinical drug use and ensure the medication safety of patients.Key words:Pharmaceutical services;Drug-related side effects and adverse reactions;Clinical pharmacists;Methotrexate; Delayed excretion甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，为二氢叶酸还原酶抑制剂，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的结合，阻止该酶将体内二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成DNA合成障碍，从而阻止肿瘤细胞的生长和增殖［1］。
㊃病例报告㊃通信作者:叶中绿,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习袁宇婷1,田 川2,刘丽丽2,叶中绿2(1.广东医科大学,广东湛江5240002.广东医科大学附属医院儿童医学中心,广东湛江524000) 摘 要:患儿因确诊急性淋巴细胞白血病(B 系高危)5月余,为进行巩固阶段化疗再次住院㊂按照治疗方案给予大剂量甲氨蝶呤(H D M T X )5g /m 2化疗,解救药物亚叶酸钙剂量按照首剂甲氨蝶呤起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g /m 2,48小时甲氨蝶呤血药浓度:32μm o l /L ㊂考虑甲氨蝶呤中毒,暂停所有化疗,按照甲氨蝶呤(M T X )中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液水化㊁碱化,强迫利尿等处理,72小时甲氨蝶呤血药浓度16.9μm o l /L ;继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,第82小时起行连续性肾脏替代治疗(C R R T )㊂96小时甲氨蝶呤血药浓度仍达到7.2μm o l /L ,考虑C R R T 效果不佳,故于M T X 后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T ㊂第120小时,甲氨蝶呤血药浓度下降到3.8μm o l /L ㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第192小时甲氨蝶呤血药浓度下降到0.52μm o l /L ㊂关键词:甲氨蝶呤;血药浓度;肾脏替代治疗;血浆置换中图分类号:R 979.12 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)11-1026-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.11.014Ac a s e o f s u c c e s s f u l r e s c u e o f u l t r a -h i g h c o n c e n t r a t i o nm e t h o t r e x a t e p o i s o n i n g an d l i t e r a t u r e r e v i e w Y u a nY u t i n g 1,T i a nC h u a n 2,L i uL i l i 2,Y eZ h o n gl u 21.G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a ;2.C h i l d r e n 'sM e d i c a lC e n t e r ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y eZ h o n gl u ,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m A B S T R A C T :T h e p a t i e n tw a sd i a g n o s e d w i t ha c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a (B -l i n eh i g h -r i s k )f o r m o r et h a n5m o n t h s ,a n dw a sh o s p i t a l i z e da g a i n f o r c o n s o l i d a t i o n c h e m o t h e r a p y .A c c o r d i n g to t h e t r e a t m e n t p l a n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hh i g h -d o s em e t h o t r e x a t e (H D M T X )5g /m 2f o r c h e m o t h e r a p y ,a n d t h e r e s c u ed r u g -c a l c i u mf o l i n a t e ,w a s u s e da c c o r d i n g t o t h e f i r s t d o s e o fM T Xa t 43h (t h a t i s ,f u l l 42h ).T h ed o s a g eo f c a l c i u mf o l i n a t ew a s15m g /m 2,a n d p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xa t 48h w a s32μm o l /L .C o n s i d e r i n g t h e M T X p o i s o n i n g ,t h ec h e m o t h e r a p y wa s s u s p e n d e da n d t h e p a t i e n tw a s r e s c u e dw i t h l a r g ed o s eo f c a l c i u mf o l i n a t ea c c o r d i n g t o M T X p o i s o n i n g r e gi m e n ,a n d t h et r e a t m e n t o ff l u i d r e h y d r a t i o n ,a l k a l i z a t i o n a n d f o r c e d d i u r e s i s w a s s t r e n gt h e n e d .A t72h ,M T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nw a s 16.9μm o l /L .T h e l a r g e -d o s e c a l c i u mf o l i n a t ew a s c o n t i n u o u s l yg i v e n t o t h e p a t i e n t ,t h e nh y d r a t i o n a n da l k a l i z a t i o ns t i l l w e n to n .T h ec h i l d 'sa b d o m i n a l p a i ns h o w e d n os i gn so fr e m i s s i o n ,a n dc o n t i n u o u sr e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (C R R T )w a s c o n d u c t e d f r o mt h e 82n dh o u r .T h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xs t i l l r e a c h e d 7.2μm o l /La t96h .C o n s i d e r i n g t h e p o o re f f i c a c y o fC R R T ,p l a s m ae x c h a n g ew a sc a r r i e do u ta t124ha f t e r M T X ,f o l l o w e db y C R R T.A t 120h ,t h eM T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nd r o p p e d t o 3.8μm o l /L .O n t h e 7t hd a y (148h )o f t h e p o i s o n i n g ,p l a s m a e x c h a n g ew a s c a r r i e do u t a g a i nt oa c c e l e r a t e t h ed e t o x i f i c a t i o n .T h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o no fM T X d r o p pe d t o 0.52μm o l /La t 192h .K E Y W O R D S :m e t h o t r e x a t e ;p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ;r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (R R T );p l a s m a e x c h a n ge 甲氨蝶呤(MT X )是急性淋巴细胞白血病(A L L )和许多其他恶性肿瘤治疗药物的重要组成部分㊂患有白血病的儿童经常使用大剂量或超大剂量甲氨蝶呤(MT X )化学疗法使血液中的血药浓度显着升高,从而可以穿透血脑屏障,除有利于外周及骨髓中肿瘤细胞的杀灭,更重要的是还可以起到防治中枢系统白血病的作用,以改善预后㊂但使用大剂量MT X 时须严格监测血液浓度,在正常的细胞遭到致命损害前,及时给予甲酰四氢叶酸(C F )解救㊂否则可能会引起致死性化疗毒性㊂我中心曾诊治超高MT X血药浓度中毒并经连续肾脏替代治疗(C R R T )㊁血浆置换等抢救成功的患者1例,现报道如下㊂1 病例资料患儿4岁,男性,因确诊急性淋巴细胞白血病(B系高危)5月余,按照华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案(S C C L G -A L L -2016),为进行巩固阶段化疗于2019-05-14再次住院㊂经完善相关检查,确认患儿符合继续化疗的临床条件,化疗前按㊃6201㊃‘临床荟萃“ 2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2020,V o l 35,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.要求予足量水化㊁碱化,总液体超过到3000m l/m2; 5%碳酸氢钠达115m l/m2,并按照治疗方案给予H R-b l o c k1:地塞米松(D X M)20m g/(m2㊃d),d1-5;长春新碱(V C R)1.5m g/m2(ɤ2m g/次)d1,d6;大剂量甲氨蝶呤(H D MT X)5g/m2d1;环磷酰胺(C T X)200m g/m2q12hˑ5,d2-4,阿糖胞苷(A r a-C)2g/m2q12hˑ2d5;培门冬(P E G-A s p)2500U/ m2(ɤ3750U)d6㊂化疗期间同时涉及的其余药物包括:头孢哌酮他唑巴坦㊁威凡㊁洛赛克;化疗开始后,患儿诉腹痛,呈阵发性,家属抚摸肚子可缓解,但仍间断诉有腹痛,考虑化疗引起的胃肠黏膜损伤,故予洛赛克护胃㊂其中H D MT X5g/m2,起30㊁48㊁72小时常规测MT X血药浓度;亚叶酸钙剂量按照首剂MT X起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g/m2㊂患儿MT X治疗48小时后开始腹痛呈进行性加重,不能缓解;不伴呕吐,有大便,查体全腹压痛,无反跳痛及包块,肠鸣音弱㊂腹部胃肠道彩色超声未见明显异常;血㊁尿淀粉酶正常㊂48小时MT X血药浓度:32μm o l/L㊂考虑MT X中毒,暂停所有化疗,按照MT X中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液㊁碱化,强迫利尿等处理,但患儿腹痛症状改善不明显;72小时MT X血药浓度16.9μm o l/L㊂继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,提示单独使用亚叶酸钙无法快速解除MT X中毒㊂故于第82小时起行C R R T,并继续监测病情变化㊂96小时MT X血药浓度仍达到7.2μm o l/L,考虑C R R T效果不佳,为加快MT X的清除,故于MT X后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T㊂第120小时,MT X 血药浓度下降到3.8μm o l/L㊂MT X后144小时查B型尿钠肽(B N P)为10224p g/m l,予米力农强心,继续行C R R T,过程顺利㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第168小时MT X血药浓度下降到1.11μm o l/L,第192小时MT X血药浓度下降到0.52μm o l/L,患儿生命体征稳定后撤机,停止C R R T,患儿病情持续保持稳定㊂因MT X 血药浓度尚未下降到正常值,继续静脉予水化㊁碱化㊁亚叶酸钙,最终于3天后血药浓度水平下降到0.18μm o l/L,解救成功㊂2讨论患儿MT X前予足量水化㊁碱化,MT X后继续足量水化㊁碱化㊁亚叶酸钙解救,治疗规范,整过程严格监测尿量,医嘱执行过程亦无差错㊂但48小时MT X血药浓度为32μm o l/L,提示超高浓度MT X 中毒(H D MT X化疗后正常的血药浓度:C24<10μm o l/L;C48<1μm o l/L;C72<0.1μm o l/L),经加大水化㊁碱化,加大亚叶酸钙用量后,96小时MT X 浓度为7.2μm o l/L,经持续C R R T㊁血浆置换后患儿MT X浓度逐渐将至正常,未出现新的MT X相关中毒症状㊂目前单独使用高剂量亚叶酸钙治疗严重MT X中毒的资料较少,有资料指出,单独使用大剂量亚叶酸钙结合水化和碱化虽然最终也可治愈MT X中毒,但近期发病率高(骨髓抑制,粘膜炎等)[1]㊂研究表明单独使用亚叶酸并不是最佳选择㊂表1H D M T X浓度变化及处理措施时间(h)浓度(μm o l/L)处理措施7216.9亚叶酸钙314m g㊁水化㊁碱化967.2C R R T1203.8C R R T㊁血浆置换1441.78C R R T㊁148h血浆置换1681.11C R R T1920.52撤机2160.39亚叶酸钙q6h,水化㊁碱化2400.31同上2640.18停上述治疗本例患儿化疗前生化未提示肾功能不全,各项检查也提示重要器官功能良好,骨髓处于缓解状态,化疗前及化疗期间水化碱化充足㊁无腹水或胸腔积液等第三空间液体㊁亚叶酸钙用量足够㊂患儿出现中毒原因不是很明确,患儿本次化疗期间涉及的药物:威凡(伏立康唑)㊁头孢哌酮他唑巴坦(β-内酰胺类)㊁洛赛克(质子泵抑制剂)㊂通过查找相关文献,高达90%的MT X在尿液中排出,不到10%通过胆汁排泄,β-内酰胺类抗生素与MT X在肾脏有相同的转运途径,都可以通过肾基底外侧膜有机阴离子转运蛋白O A T(包括O A T1和O A T3)排泄,理论上β-内酰胺类抗生素可竞争性的结合转运蛋白,从而阻碍MT X的分泌,但MT X主要通过O A T3进行转运,β-内酰胺类抗生素对MT X转运的影响取决于其与O A T3的亲和力程度,需要进一步研究来确定这种相互作用的程度[2]㊂郭继红等[3]通过收集医院的33例使用H D MT X化疗的病历资料,对数据进行多元线性回归分析,发现MT X的血药浓度与同时使用的糖皮质激素之间存在明显正相关性(P<0.05),与β内酰胺类抗生素存在正相关性(P=0.0956)㊂对于伏立康唑,是否会对MT X的排泄造成干扰,有文献指出,伏立康唑与MT X二者之间的药代动力学相互作用被认为是不可能的,因为伏立康唑被肝细胞色素P450代谢,随后被清除进入胆汁,而MT X主㊃7201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.要经肾脏消除[4]㊂此外,关于在H D MT X治疗中使用质子泵抑制剂引起MT X浓度升高甚至MT X中毒已见报道,邹羽真等[5]报道1例36岁女患者,第一次化疗中MT X用药过程顺利,第二次化疗使用MT X时出现上腹疼痛,查大便潜血(+),考虑胃黏膜受损,给予奥美拉唑,次日患者出现血肌酐水平上升,第3天发现MT X血药浓度为17.64μm o l/L,经亚叶酸钙解救治疗后,MT X浓度迅速下降㊂相关资料指出,质子泵抑制剂可能通过抑制H+/K+-A T P 酶泵,从而导致MT X清除障碍(H+/K+-A T P酶泵通过将氢离子分泌到肾小管中并吸收钾离子,而MT X与氢离子同时排出,奥美拉唑可以抑制肾脏清除氢离子从而阻断MT X的肾小管分泌)[6-7]㊂综合以上资料,本患儿出现MT X中毒不除外是所使用的头孢哌酮他唑巴坦㊁地塞米松㊁洛赛克综合作用的结果㊂患儿解救成功后,再完善了与MT X代谢相关的基因检查:结果未见相关基因有异常表达,提示患儿中毒可能与体质无关㊂目前药物方面有效治疗MT X中毒的药物主要是羧肽酶G2(C P D G2),C P D G2可使MT X转换化为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( D AM P A)和谷氨酸[8],现在被美国食品和药物管理局批准为治疗急性肾损伤导致MT X清除延迟的MT X中毒的拯救剂[9],但由于价格昂贵㊁处于实验阶段,属于特殊用药㊂血液净化是把患者的血液引至体外,并通过净化器去除其中一些致病物质,净化血液以达到治疗疾病的目的㊂其主要原理是:弥散㊁对流㊁吸附㊂弥散是指溶质以浓度差为驱动力通过半透膜;对流是指溶质在跨膜压力差的作用下,溶质及溶剂一起通过半透膜;吸附是通过提供特定的吸附剂(如活性炭或树脂等),当有害物质经过吸附膜时被吸附,从而达到清除有害物质的目的㊂血液净化的方式有多种,根据原理不同,为血液滤过(H F)㊁血液灌流(H P)㊁血液透析(H D)㊁透析滤过(H D F)㊁血浆置换(P E)㊁免疫吸附(I A)等;根据治疗时间,可分为间隙性㊁持续性和延长性的血液净化㊂普通血液透析适用于清除低蛋白结合率㊁水溶性㊁分布容积小的小分子物质和部分中分子物质(相对分子质量约500~1200)㊂血液滤过㊁高流量透析㊁透析滤过适用于清除相对分子质量0~5000的小㊁中分子物质㊂血液灌流适用于相对分子质量在100~40000的水溶性及脂溶性物质,许多情况显示,采用血液灌流进行有害物质清除在清除率方面优于血液透析㊁腹膜透析等,但对于水溶性低㊁小分子物质还是倾向于选择血液透析,且随着高流量透析膜的出现,高流量透析膜的清除作用与血液灌流相当,因此血液灌流的优势也随之减弱㊂血浆置换㊁免疫吸附适用于清除相对分子质量大于10000的大分子物质㊂C R R T是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢㊁连续㊁清除水分和溶质的治疗方法的总称,包括:缓慢连续超滤(S C U F)㊁连续静脉血液滤过(C V V H)㊁连续静脉血液透析(C V V H D)㊁连续高通量透析(C H F D)㊁连续静脉血液透析滤过(C V V H D F)㊁血浆滤过吸附(C P F A)等㊂通过查阅相关文献,目前采取血液净化方式降低MT X血药浓度的相关报道大多为个案,最有效的治疗手段尚未达成一致㊂腹膜透析降低血浆MT X 浓度作用最小,A h m a d等[10]记录了使用H D MT X 治疗骨肉瘤的47岁患者1例,治疗期间出现了急性肾功能衰竭,给予连续7天的腹膜透析,但MT X血液浓度并未发生明显改变,原因包括在生理p H下MT X的高度电离和低脂质溶解性,以及MT X与血浆蛋白结合的百分比为50%㊂W i d e m a n n等[11]使用M E D L I N E和C a n c e r L i t数据库(1980-2002年)对文献进行了回顾,该研究统计了49例MT X中毒引起肾功能障碍的患者基于透析的MT X清除方法的效果,其中最多见被使用的方法是血液透析(49例中有10例)㊁高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液滤过(49例中有7例),16例患者采用多种联合方式治疗㊂高通量血液透析在最短的时间(中位时间4小时)内使血浆MT X浓度下降最多(中位下降百分比为76%)㊂然而,仅有3例患者在1次透析治疗中使用单一方法实现MT X血药浓度下降大于90%㊂MT X是一个分子量为454d的小分子物质,与蛋白质结合的比例约为50%,具有非常大的体积分布(0.4~0.8l/k g的溶质分布体积),与组织结合率高,血清浓度容易反弹,故连续的血液净化技术通常更容易实现,并可能阻止反弹重新分配㊂亦有文章指出,分子量较小,溶质分布体积ɤ0.7l/k g和蛋白质结合率<80%更适合采取H D和C R R T的方式[12-13]㊂在一次MT X中毒治疗中,V i l a y等[14]比较了连续静脉血液透析(C V V H D),单次通过白蛋白透析(S P A D),连续静脉血液透析滤过(C V VH D F)对血内MT X的清除效率,指出采用C V V H D F模式实现了体外疗法中最高的清除率,病人的临床状况稳步改善㊂另外再有一个案例,报道了1例79岁的男性因中枢神经系统淋巴瘤接受了静脉内MT X治疗, 34小时后MT X浓度为59.05μm o l/L,并且在34小时内血清肌酐从1.09m g/d l增加到2.24m g/d l,给㊃8201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.予大量利尿㊁碱化㊁亚叶酸钙和C P D G2治疗后, MT X浓度下降,但出现反弹,考虑到大量MT X在细胞内储存,决定采取C R R T的血液净化方式,他们采取了C V V H模式,后因持续的肾衰竭改用C V V H D 模式,MT X浓度逐渐下降至正常没出现反弹[15]㊂对于血浆置换,有相关外国文献指出,血浆交换并无法有效治疗MT X中毒,因为MT X的血清分布体积很大[16];余莉华等[17]在1例报道亦指出血浆置换适用于与血浆蛋白结合率高的药物,而MT X蛋白结合率较低,不宜选用㊂但C e c y n等[18]的一个治疗MT X 中毒的案例中,观察到在每天血浆置换过程中,血清MT X水平逐渐降低,且在最初MT X血药浓度最高时,其清除效率最大,但随着药物血清水平的降低,其效率逐渐降低,并且停止血浆置换后未观察到血药浓度的反弹,与顾敏等[19]的观察结果一致㊂以上研究结果表明,解救MT X中毒的最佳治疗措施尚无定论,但根据MT X的分子特点,C R R T值得借鉴,具体哪一种模式才是最佳,目前相关文献尚未给出一个统一的答案㊂是否应该联合其他血液净化方式,也许应该根据临床实际情况综合考虑㊂本次案例处理措施为:①持续性肾脏替代治疗;②血浆置换;③大剂量亚叶酸钙;④大量水化;⑤碱化;⑥预防其他器官功能损害㊂积极心态及持之以恒的努力是也是成功的关健㊂本文案例的成功经验,为C R R T联合血浆置换等方式抢救严重MT X 中毒提供了借鉴经验㊂参考文献:[1] F l o m b a u m C D,M e y e r s P A.H i g h-d o s el e u c o v o r i n a s s o l et h e r a p y f o rm e t h o t r e x a t et o x i c i t y[J].JC l i n O n c o l,1999.17(5):1589-1594.[2] T r a nH X,H e r r i n g t o nJ D.E f f e c to fc e f t r i a x o n ea n dc e f e p i m eo nh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e c l e a r a n c e[J].JO n c o l P h a r mP r a c t, 2016,22(6):801-805.[3]郭继红,李忠东.血液系统肿瘤患者病理生理因素对甲氨蝶呤消除相血药浓度的影响[J].中国医院用药评价与分析,2011, 11(6):543-544.[4]v a nH a s s e l tJ G,v a nE i j k e l e n b u r g N K,H u i t e m a A D,e ta l.S e v e r e s k i n t o x i c i t y i n p e d i a t r i c o n c o l o g yp a t i e n t s t r e a t e dw i t hv o r i c o n a z o l ea n d c o n c o m i t a n t m e t h o t r e x a t e[J].A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t h e r,2013,57(6):2878-2881.[5]邹羽真,冯雷.联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒[J].药物不良反应杂志,2016,18(4):305-307.[6] B e z a b e hS,M a c k e y A C,K l u e t zP,e t a l.A c c u m u l a t i n g e v i d e n c ef o r ad r u g-d r ug i n t e r a c t i o nb e t w e e n m e th o t r e x a t ea n d p r o t o np u m p i n h i b i t o r s[J].O n c o l o g i s t,2012,17(4):550-554.[7] B e o r l e g u iB,A l d a z A,O r t e g a A,e ta l.P o t e n t i a li n t e r a c t i o nb e t w e e nm e t h o t r e x a t e a n d o m e p r a z o l e[J].A n nP h a r m ac o t h e r,2000,34(9):1024-1027.[8]杨臻峥.用于治疗甲氨蝶呤中毒的药物G l u c a r p i d a s e[J].热点药物追踪,2012,36(7):328-330.[9] K u m a rN,S h i r a l iA C.W h a t i s t h eb e s t t h e r a p y f o r t o x i c i t y i nt h e s e t t i n g o fm e t h o-t r e x a t ea s s o c i a t e da c u t ek i d n e y i n j u r y:h i g hf l u x h e m o d i a l y s i so rc a r b o x y p e p t i d a s e G2[J].S e m i nD i a l,2014,27(3):226-228.[10] A h m a dS,S h e nF H,B l e y e r WA.M e t h o t r e x a t e-i n d u c e dr e n a lf a i l u r ea n di n e f f e c t i v e n e s so f p e r i t o n e a ld i a l y s i s.A r c hI n t e r nM e d,1978,138(7):1146-1147.[11] W i d e m a n nB C,B a l i sF M,K e m p f-B i e l a c kB,e t a l.H i g h-d o s em e t h o t r e x a t e-i n d u c e d n e p h r o t o x i c i t y i n p a t i e n t s w i t ho s t e o s a r c o m a[J].C a n c e r,2004,100(10):2222-2232. 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中国乡村医药早期发现大剂量甲氨蝶呤致急性肾损害1例郭爱丽 刘晓明 邹 尧急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的血液肿瘤，甲氨蝶呤（MTX）是重要治疗药物。
但由于MTX的毒性，常导致剂量减少或治疗中断，影响最终疗效。
大剂量MTX（HD-MTX）易引起血浆中高浓度状态持续时间延长，引起排泄延迟，最终引起肾损害。
本文报道1例ALL患儿应用HD-MTX后早期出现急性肾损害的诊疗过程，旨在为HD-MTX在儿童ALL中的用药安全提供参考。
1 病历摘要患儿男，13岁，身高175cm，体重72kg，因“确诊ALL 1月余”于2018年12月8日入院。
入院前1个月，染色体核型检查：42～44，XY，add（1）（p36.3），del （3）（q21q26），-7，-8，der（9），der（9；12）（q10，q10），+q～3m ar，i nc[cp16]/46，XY[4]，CDKN2A基因缺失阳性，白血病融合基因分型-WT1定量检测11.03%，29种Ph样ALL相关融合基因检测均为阴性，白血病43种融合基因筛查检测均为阴性。
按照CCCG-ALL-2015治疗方案入选中危组，患儿已完成VDLP（长春新碱、柔红霉素、天冬酰胺酶和泼尼松）和CAM（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）方案诱导缓解治疗，行第1次HD-MTX，5g/m2。
入院完善化验检查，血常规：WBC 3.86×109/L，中性粒细胞计数（N）2.32×109/L，RBC 3.13×1012/L，Hb 100.0g/L，PLT 359.0×109/L；尿素4.91mmol/L，肌酐53.2μmol/L；肾脏彩超无异常。
HD-MTX前予小苏打碱化，使尿液pH≥7.0，同时予每日3000ml/m2的液体量水化。
MTX总量的1/10作为突击量，半小时内快速静脉滴注，剩余量在23.5小时内匀速静脉滴注。
治疗17小时后，患儿出现恶心、呕吐、腹痛，查体双侧肾区叩痛。
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
甲氨蝶呤常见的不良反应及预防甲氨喋呤（MTX）是一种叶酸还原酶抑制剂，可抑制DNA合成、修复和细胞复制，具有抗炎和免疫调节特性，因其疗效和耐受性而被用作治疗类风湿性关节炎（RA）。
MTX使大量RA患者受益，但在治疗中也会存在副作用，且严重程度不相同，从轻度到严重或需要停止治疗。
本文就RA患者使用甲氨蝶呤的常见不良事件进行总结。
MTX常见的不良反应常见不良反应如下：应对措施一般建议低剂量MTX的患者服用叶酸，以缓解不良反应胃肠道症状、肝转氨酶升高和口腔炎等。
在MTX给药后12-48小时内开始补充叶酸，剂量至少为每周5mg。
另一种降低胃肠道反应的方法是改变给药途径，将口服治疗改为皮下或肌内注射的方式。
研究表明，给药途径的改变，患者胃肠道不良反应的评定量表和视觉模拟表均显著降低。
使用甲氨蝶呤治疗时，肝脏损伤较为常见。
如果用药期间饮酒，会增加其对肝脏的毒性。
故建议在服药期间，应避免饮酒。
对于危及生命的肺毒性，建议单独使用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤或环磷酰胺来改善临床反应。
如果患者对糖皮质激素耐受，可考虑使用乌司奴单抗治疗MTX诱发的间质性肺炎。
对于MTX诱导的血小板减少症，建议使用抗氧化剂作为补充疗法改善血小板功能。
对于低剂量MTX诱导的肾毒性，己酮可可碱、姜黄素和大蒜水提取物可用于减轻肾组织损伤。
对于一些严重不良反应，可能需要降低MTX剂量或停药。
对于MTX导致的肾功能不全患者，考虑使用烯胺或活性炭来中断肠肝循环并减弱潜在毒性。
参考文献：[1]Kevin, Pivovarov, Jonathan, et al. Low-dose methotrexate toxicity.[J]. CMAJ. 2019 ,191 (15)：E423.[2]Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review[J]. European journal of medicinal chemistry, 2018.[3]中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(10):719.[4]王旻晋, 武永康, 林辉. 甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应及应对措施[J]. 华西医学, 2013(6):940-943.。
甲氨蝶呤药物动力学与肾毒性作用预防摘要：甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，竞争性抑制二氢叶酸还原酶影响叶酸代谢，从而抑制DNA、RNA合成。
主要用于急性淋巴细胞白血病和绒毛膜上皮癌，对骨肉瘤，乳腺癌，膀胱癌，睾丸肿瘤，头颈部癌等也有效。
甲氨蝶呤药物主要副作用为对消化道黏膜损害，骨髓抑制，少数会影响肝、肾功能。
甲氨蝶呤的毒性在肾功能不全的患者比肾功能正常的患者有相当程度的增高。
这是直接由于甲氨蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长。
采用几种救援剂以防治甲氨蝶呤对肾功能衰竭患者的毒性作用。
关键词：甲氨蝶呤药物；药物动力学；肾毒性作用甲氨蝶呤已成为最常用的抗肿瘤药，它在滋养层绒毛膜癌，急性淋巴细胞白血病，乳腺癌，头部和颈部鳞状细胞癌，成骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤的联合化疗中，是极为有效的组分。
该药在脑脊膜白血病和脑脊膜癌的鞘内化疗中亦起主要作用[1]。
甲氨蝶呤慢性、低剂量可引起肝硬化，而大剂量的系统治疗方案可导致肾中毒性急性肾衰（ARF）。
1 作用机制甲氨蝶呤的结构与叶酸类似，其不同于叶酸的结构，主要在于蝶呤环上的羟基被4-氨基取代，且在N10位置上有甲基。
甲氨蝶呤可竞争性与二氢叶酸还原酶结合，二氢叶酸还原酶负责转换叶酸成为还原叶酸辅因子。
还原的叶酸对1-碳单位的代谢转运是必须的。
1-碳单位是胸腺嘧啶核苷酸和次黄嘌呤核苷酸从头合成所必须的，而次黄嘌呤苷酸是DNA和RNA合成所必须的嘌呤前体。
因此该药是高度细胞周期依赖性药物，主要作用于DNA合成中。
2药物动力学通过静脉注射用药，甲氨蝶呤在血浆中消失是3相性的，半衰期分别是0.75h，2.0～3.5h 和10.5～27.0h。
甲氨蝶呤在间隙液如，脑脊液、胸膜腔和腹膜腔中分布缓慢。
大部分静脉给予的甲氨蝶呤都排泄至尿液中。
6h排泄41%，24h可排泄90％，给予大剂量时，药物不仅从肾小球滤过，也通过肾小管细胞分泌。
由于该药是三羧基弱酸，尿液中溶解的甲氨蝶呤可直接影响pH值，当其浓度超过2×10-3克分子，将在酸性尿液中沉淀，但它在pH值为7的溶液中溶解度可增加10倍[2]。
大剂量甲氨蝶呤致患儿死亡2例
胡文倩;万淑芳;张赤
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2000(019)006
【摘要】@@ 我院血液科采用全国统一治疗方案治疗小儿白血病多年,效果较好.但大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗对幼儿器官损害较大,我院同时有2名患儿因使用MTX引起严重骨髓抑制,致全身多器官功能衰竭,最终因抢救无效死亡,应引起重视.【总页数】1页(P604)
【作者】胡文倩;万淑芳;张赤
【作者单位】武汉市儿童医院,430016;武汉市儿童医院,430016;武汉市儿童医院,430016
【正文语种】中文
【中图分类】R72;R9
【相关文献】
1.血液病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗致口腔溃疡护理观察 [J], 朱琴
2.大剂量甲氨蝶呤致患儿急性肾功能衰竭抢救成功1例 [J], 陈秀峰
3.大剂量甲氨蝶呤致神经系统毒性反应死亡2例 [J], 钱江潮;王菊香;周海霞;李原;阮积晨;章佳珠
4.1例急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化学治疗致急性肾衰竭分析 [J], 程道海;黄振光;钟小斌;陆华
5.大剂量甲氨蝶呤注射液排泄延迟致患儿多器官损伤1例分析 [J], 李姗;严海泓;章萍;廖应熙;王晓丹;田稷馨
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