培门冬酶与大剂量甲氨蝶呤化疗

甲氨蝶呤英国药典有关物质测定邹羽真等的研究发现，大剂量甲氨蝶呤化疗后，基础肝肾功能减低的患者发生肝肾功能损伤的风险增加，持续输注24小时的方案发生肝肾功能损伤的风险增加，超重患者发生肾功能损伤的风险增加。

GDP/ML方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂+大剂量甲氨蝶呤+培门冬酶方案）和输注4小时、给药剂量较大的方案有一定神经系统不良事件风险。

停药20小时血药浓度高的患者出现肾功能损伤和口腔黏膜炎的风险增加。

陈秋林等的研究发现，接受大剂量甲氨蝶呤化疗的急性淋巴细胞白血病患儿48小时血药浓度与不良事件的发生有关，GSTM1和GSTT1基因多态性对48小时血药浓度无明显影响，但可能增加肝损伤的发生风险。

宋再伟等的meta分析结果显示，性淋巴细胞白血病患儿接受大剂量甲氨蝶呤化疗的24小时血药浓度与临床结局有显著相关性，24小时血药浓度>16µmol/L与更有效的临床结局显著相关，而24小时血药浓度>40µmol/L与肝毒性、口腔黏膜炎和消化道毒性反应发生风险增加显著相关。

本期同时刊登了澳门科技大学中医药学院中西医结合硕士研究生班庾敏姬等的一篇病例报告，报道了1例异位妊娠的患者在使用小剂量甲氨蝶呤治疗后发生严重骨髓抑制合并脓毒血症死亡。

对该例患者进行亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）基因检测的结果显示，该例患者为MTHFR基因677位点基因型为C/T杂合突变型，1298位点基因型为A/C杂合突变型，提示患者接受氟尿嘧啶、MTX、环磷酰胺治疗后出现毒性反应的风险增加。

以上4篇文章的作者均为医院药学部门的临床药师。

近几年来，医院的临床药物在治疗药物监测方面发挥了重大的作用。

著名的药物遗传学专家、中日友好医院药剂科主任张相林针对上述研究发表了题为《甲氨蝶呤毒性相关基因多态性研究刍议》的评论。

张相林主任说：甲氨蝶呤在临床应用已近70余年。

㊃共识解读㊃[收稿日期]2023-05-15[作者简介]新疆维吾尔自治区自然科学基金(2022D 01A 09);天津市卫生健康科技项目(Z C 20171);天津市医学重点学科(专科)建设项目(T J Y X Z D X K -009A )[作者简介]郑雅心(1997-),女,河北秦皇岛人,天津医科大学医学硕士研究生,从事血液肿瘤的诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :t i a n c h e n @t jm u c h .c o m ‘培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外N K /T 细胞淋巴瘤中应用的中国专家共识(2022年版)“解读郑雅心,邢丽静,王美懿,王亚非,田 晨*(天津医科大学肿瘤医院血液科,国家恶性肿瘤临床医学研究中心,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津300060) [摘要] 脂质体门冬酰胺酶由左旋门冬酰胺酶㊁聚乙二醇和磷脂双分子层连接而成,其半衰期长,免疫原性低㊂2009年国家药品监督管理局(N a t i o n a lM e d i c a lP r o d u c t sA d m i n i s t r a t i o n ,NM P A )批准培门冬酶上市,在成人及儿童急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中广泛使用㊂本文对中华医学会血液学分会制定的‘培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外N K /T 细胞淋巴瘤中应用的中国专家共识(2022年版)“进行解读,旨在阐明其适用范围㊁剂量㊁不良反应以及其在成年急性淋巴细胞白血病与结外鼻型N K /T 细胞淋巴瘤患者中的合理使用㊂ [关键词] 白血病,淋巴样;天冬酰胺酶;淋巴瘤 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2024.03.001 [中图分类号] R 733.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)03-0249-05培门冬酶是一种经聚乙二醇化学偶联修饰后的门冬酰胺酶制剂,较左旋门冬酰胺酶(s p a r a gi n a s e ,L -A s p)具有更长的半衰期及较低的免疫原性[1],目前是临床上治疗急性淋巴细胞白血病(a c u t el y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a ,A L L )和结外鼻型N K /T 细胞淋巴瘤(e x t r a n o d a l N K /T -c e l ll y m p h o m a ,E N K T C L )的基础药物之一[2]㊂大肠杆菌来源的L -A s p在A L L 治疗中已应用多年,在成人及儿童A L L 诱导方案中增加L -A s p 能提高完全缓解(c o m pl e t e r e m i s s i o n ,C R )率㊂但大肠杆菌来源的L -A s p 属于异源蛋白,能够刺激机体抗体的产生并产生过敏反应,严重时甚至危及患者生命[3]㊂脂质体门冬酰胺酶(p e g a s p a r g a s e -a s p a r a gi n a s e ,P E G -A s p )是L -A s p 与门冬酰胺酶共价结合聚乙二醇(p o l y e t h y l e n e g l y c o l ,P E G )及磷脂双分子层连接而成一种长效型制剂,较L -A s p 半衰期明显延长,故能够延长给药间隔,减少使用频率;其免疫原性较低,过敏反应发生较少[4-5]㊂本文对‘培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外N K /T 细胞淋巴瘤中应用的中国专家共识(2022年版)“[6]进行解读,阐明其适用范围㊁剂量㊁不良反应以及其在成年A L L 及E N K T C L 患者中的合理使用㊂1 研究历史门冬酰胺酶是A L L 联合化疗方案中的一线用药,能改善A L L 患者的无病生存率以及缓解率㊂部分肿瘤细胞中缺少门冬酰胺合成酶,无法将外周血中的门冬氨酸和氨合成门冬酰胺,仅依靠血浆中的门冬酰胺完成蛋白质合成,门冬酰胺酶则消耗血浆中的门冬酰胺,抑制肿瘤细胞蛋白质合成,致其凋亡[7-8]㊂目前获美国食品药品管理局(F o o da n dD r u gA d m i n i s t r a t i o n ,F D A )批准使用的门冬酰胺酶是源自大肠杆菌的P E G 化合物㊁聚乙二醇化天冬酰胺酶㊁源于革兰阴性菌的门冬酰胺酶以及重组欧文菌天冬酰胺酶[9]㊂2006年F D A 批准P E G -A s p 作为AL L 的一线治疗用药,其既保持了抗肿瘤活性,又降低了外源性细菌蛋白质的免疫原性㊂2009年培门冬酶经国家药品监督管理局(N a t i o n a l M e d i c a l P r o d u c t sA d m i n i s t r a t i o n ,NM P A )批准上市㊂研究证明其治疗淋巴肿瘤的临床疗效显著,且不良反应发生情况较少且可控,具有良好的应用前景[10]㊂㊃942㊃第45卷第3期2024年3月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .3M a r . 20242培门冬酶的应用2.1诱导治疗的目标指南认为成年人A L L的诱导治疗,可选择儿童特点方案或以V D P方案(长春新碱㊁柔红霉素和泼尼松)为基础联合环磷酰胺和门冬酰胺酶(L-A s p/P E G-A s p)㊂并可以使用培门冬酶替代L-A s p㊂2.2理化性质㊁作用机制及给药方式指南阐明培门冬酶与L-A s p相比,具有半衰期长㊁低免疫原性的特点㊂培门冬酶是一种天冬氨酸酶,其特点是能够降低血液中的天冬氨酸水平,从而抑制癌细胞的生长和分裂㊂与其他天冬氨酸酶不同的是,培门冬酶被修饰为聚乙二醇化合物,这使得它在体内的半衰期延长,故而药物在到达肿瘤细胞前能够以脂质体的形态存在,避免被蛋白酶分解,因此可以更长时间地发挥作用㊂培门冬酶的另一个特点是免疫原性相对L-A s p 更低,过敏反应明显减少㊂因为它是一种外源性蛋白质,不同于人体自身产生的蛋白质,并且被修饰为聚乙二醇化合物,可降低其被免疫系统识别和攻击的可能性㊂由此可见培门冬酶相比L-A s p,具有更强的抗肿瘤能力和更低的致不良反应发生率㊂部分肿瘤细胞(如E N K T C L)中缺少门冬酰胺合成酶,无法合成门冬酰胺,而门冬酰胺酶则通过消耗血浆中的门冬酰胺,抑制肿瘤细胞的蛋白质合成㊂人体正常细胞内门冬酰胺合成酶活性正常,可自行合成门冬酰胺以维持自身生理需求,故培门冬酶能选择性杀伤A L L和E N K T C L细胞㊂对于给药方式,指南推荐肌内注射㊂药代动力学研究也表明,单次肌内注射后,其活性在第5天达到峰值[11]㊂2.3在成年人费城染色体阴性(P h-)A L L中的应用指南认为,培门冬酶可用于成年人A L L治疗的不同阶段,包括诱导治疗㊁巩固治疗和早期强化治疗㊂并且主要用于年龄<65岁且无严重并发症的患者㊂其推荐给药剂量为2000U/m2或2500U/m2;给药频率2周1次㊂2.4在青少年和年轻成年人(y o u n g a d u l t s,A Y A)A L L中的应用美国国立综合癌症网络(N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v eC a n c e rN e t w o r k,N C C N)指南和中国成人A L L指南均推荐对A Y A(A d o l e s c e n ta n d Y o u n g A d u l t)患者采用儿童样化疗方案㊂指南指出,培门冬酶是儿童样化疗方案的重要组成部分,能够维持微小残留病(m i n i m a lr e s i d u a ld i s e a s e, M R D)的治疗反应,改善A Y A A L L患者的无事件生存期(e v e n tf r e es u r v i v a l,E F S)和总生存期(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)㊂多项临床研究表明,在青少年及年轻成年患者中应用儿童样方案能获得E F S㊁O S以及无病生存期(d i s e a s e f r e e s u r v i v a l,D F S)的获益[12-14]㊂指南中对于诱导后C R(特别是MR D阴性)的成年P h-A L L患者或无移植机会的患者,优先推荐儿童样方案,从诱导至延迟强化阶段使用培门冬酶㊂C A L G B10403试验证明了使用强化儿科方案治疗40岁以下的A Y A s是可行的,其治疗相关病死率低,结果显著改善㊂使用该治疗方案的患者3年生存率为73%,与早期C A L G B研究中该年龄组3年生存率为55%相比,生存率显著提高㊂这些结果表明更广泛地使用糖皮质激素㊁新碱和培门冬酶并强化和延长中枢神经系统预防可使A Y A sA L L 患者的生存获益[15]㊂2.5在特殊成年A L L患者中的应用对于老年患者,指南推荐在使用门冬酰胺酶时谨慎评估,包括是否合并心脑血管疾病㊁糖尿病和血栓相关事件风险等,并适当调整治疗强度㊂对于肥胖患者,有研究表明,使用培门冬酶治疗过程中,血糖波动㊁肝功能损伤和胰腺炎发生的风险增加[16-17]㊂对于特殊人群,如老年㊁伴有多种合并疾病㊁肥胖或伴有脂肪肝等情况,指南推荐延长给药间隔,降低给药剂量为ɤ2000U/m2㊂2.6在P h+/B C R-A B L+成年人A L L中的应用对于是否在成年人P h+A L L中使用含培门冬酶的化疗方案,结果仍具有争议㊂E WA L L的一项研究中,老年P h+A L L患者采用达沙替尼联合低剂量化疗,在诱导缓解后的巩固治疗阶段加入门冬酰胺酶, 5年O S率可达36%[18]㊂也有研究表明,尽管P E G-A S P能延长天冬酰胺酶活性,但对P h+A L L 患者具有极大的毒性[19]㊂但也有研究证明成年人A L L的Ⅳ期研究初步结果,采用B M F方案为基础的诱导化疗,包括最多8个周期P E G-A s p,122例P h+A L L患者可评估疗效,C R率为95%,3年O S 率为74%[20]㊂指南认为在成年P h+A L L患者,门冬酰胺酶或培门冬酶可用于诱导治疗和巩固治疗,耐受性良好,可提高疗效㊂2.7在复发难治成年人A L L中的应用本指南推荐在复发难治P h-A L L成年患者中使用含培门冬酶的治疗方案,尤其是初次诱导化疗方案㊂成年复发难治A L L患者的标准挽救治疗仍未达成共识,指南认为距首次缓解超过2年的复发A L L患者,可应用含培门冬酶的原诱导方案再诱㊃052㊃河北医科大学学报第45卷第3期导;对于距首次缓解不足2年的复发A L L患者,可换用诱导化疗方案进行再诱导,也可借鉴儿童A L L 的挽救治疗方案㊂一项Ⅱ期A S P-304试验表明,单药或联合其他化疗药物治疗复发性A L L儿童患者C R为47%,P R为11%[21]㊂2.8在E N K T C L中的应用对于E N K T C L患者的治疗方案包括放化疗㊁造血干细胞移植以及靶向治疗㊂与单纯放疗相比,联合模式疗法(c o m b i n e d-m o d a l i t y t h e r a p y,C MT)显著改善了中危/高危患者的O S和无进展存活率(p r o g r e s s i o n-f r e e s u r v i v a l,P F S),但对低危患者没有改善㊂对于这些诱导化疗后C R的患者,在化疗方案3个周期内或之后开始放疗的结果相似㊂对于化疗后无C R的患者,在3个周期内早期开始放疗的P F S明显优于晚期放疗㊂放疗是早期E N K T C L一线C MT的关键组成部分㊂同步放化疗的应用及以门冬酰胺酶为基础的化疗显著改善了E N K T C L患者的生存[22]㊂S M I L E方案(甲氨蝶呤㊁地塞米松㊁异环磷酰胺㊁L-天冬酰胺酶㊁依托泊苷)首次突破传统治疗有效率,但易引起中性粒细胞减少㊂A s p aM e tD e x方案(左旋门冬酰胺酶㊁甲氨蝶呤㊁地塞米松)治疗复发难治E N K T C L,可适用于不耐受S M I L E方案的患者㊂基于L-A s p的方案(如S M I L E和A s p a M e t D e x)治疗E N K T C L的有效率有所提高,但是不良反应比较明显,此外L-A s p需多次给药,临床应用便利性不高㊂因此中国专家提出P-G D P 方案(吉西他滨㊁顺铂㊁地塞米松和培门冬酶)㊁P-G e m o x(培门冬酶㊁吉西他滨㊁奥沙利铂)及D D G P (培门冬酶㊁顺铂㊁吉西他滨㊁地塞米松)方案均认为是治疗预后模型评分较高E N K T C L患者的一线方案㊂也有研究表明,M E D A(甲氨蝶呤㊁依托泊苷㊁地塞米松和培门冬酶)方案治疗晚期和复发/难治性E N K T C L有效,且不良反应可耐受[23]㊂另一项多中心研究证实,使用G E L O X D(吉西他滨㊁奥沙利铂㊁左旋门冬酰胺酶㊁地塞米松)或P-G E MO X D(培门冬酶㊁吉西他滨㊁奥沙利铂㊁左旋门冬酰胺酶㊁地塞米松)方案治疗的新诊断E N K T C L患者,其C R率可达84%,其中3/4级白细胞减少患者43例(23. 4%),主要的非血液学毒性包括恶心(n=117,63. 6%)和呕吐(n=66,35.9%)[24]㊂但目前其在E N K T C L患者中使用的文献较少,应进一步跟进探究其临床应用价值㊂2.9饮食管理建议应用培门冬酶可能引起胰腺炎,用药期间应进行饮食管理㊂指南推荐用药当天至第3天行戒脂饮食:严格控制脂肪摄入;在第4~ 10天采用低脂低胆固醇饮食㊂指南认为第11天可恢复正常饮食,但仍应清淡饮食㊂2.10禁忌证指南指出,有严重过敏史㊁既往使用L-A s p出现胰腺炎以及出现严重出血事件或严重血栓的患者应禁用㊂既往A s p治疗过程中出现过A s p治疗相关不良反应(如过敏㊁胰腺炎㊁出血㊁血栓)且分级1~2级,停用超过4周后,可换用培门冬酶并观察;如再次出现治疗相关不良反应则永久停用㊂3培门冬酶用药安全性管理3.1不良反应发生情况培门冬酶的总体耐受性较好,最常见的不良反应为肝脏不良反应㊁活化部分凝血活酶时间(a c t i v a t e d p a r t i a lt h r o m b o p l a s t i n t i m e,A P T T)延长㊁高三酰甘油血症㊁高血糖和粒细胞缺乏并发热㊂常见的ȡ3级不良反应为肝脏不良反应㊁粒细胞缺乏并发热㊁高三酰甘油血症㊁高血糖㊁胰腺炎㊁凝血功能异常㊁血栓形成和过敏反应[6,11]㊂在一项成年A L L患者的回顾性分析中,培门冬酶组在诱导期的超敏反应㊁3级或4级肝毒性㊁肾功能损害㊁胰腺病变和出血事件的发生率与大肠杆菌L-天冬酰胺酶组差异无统计学意义[25]㊂在整个治疗期间,应监测患者的肝功能㊁血清葡萄糖㊁淀粉酶㊁脂肪酶水平和患者的凝血功能等[11]㊂3.2过敏反应指南认为,培门冬酶使用前可不进行过敏反应预处理,但应将其用在皮质激素或前置化疗后2~3d㊂若使用过程中发生过敏反应,应停药或换药㊂在过敏反应发生后应进行门冬酰胺监测㊂当轻度过敏反应经处理恢复后可再次使用㊂P E G-A s p致的过敏反应一般发生在早期(第2次或第3次给药)[26]㊂表现为速发型过敏反应,症状包括局部肿胀㊁全身皮疹㊁喉头水肿㊁支气管痉挛㊁过敏性休克等㊂发生后应第一时间肌内注射肾上腺素,并予抗组胺药物㊁类固醇类等,密切观察3d以上㊂3.3胰腺炎指南指出A L L患者使用培门冬酶后发生1~2级胰腺炎,经治达C R后可继续应用,但需减量㊂并且为预防胰腺炎的发生,在开始使用时即应控制饮食㊂培门冬酶相关性胰腺炎(a s p a r a g i n a s e-a s s o c i a t e d p a n c r e a t i t i s,A A P)发生率5.7%~7.5%,病死率高,应引起重视[27-28]㊂指南指出,A A P确诊后,在病情许可下应停用,并依据急性胰腺炎指南进行诊治[29]㊂无症状患者可尝试继续使用㊂复用时,㊃152㊃河北医科大学学报第45卷第3期需降低给药剂量(1000U/m2)并至少住院观察2周以密切监测胰腺炎的复发,并可预防性使用奥曲肽㊂3.4出血与血栓指南建议根据出血部位和严重程度采取相应措施㊂若发生中枢神经系统(c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m,C N S)血栓或出血,立即暂停使用;若发生4级不良反应时永久停用㊂非C N S出血或血栓则在对症治疗的同时暂停给药直至症状缓解ɤ1级,再根据患者情况考虑是否继续使用㊂如发生血栓则应用低分子肝素,儿童患者可预防性使用低分子肝素[30],但成年患者是否预防性使用仍有争议㊂3.5肝功能异常肝功能异常是成年A L L患者应用培门冬酶的常见不良反应,多见于接受儿童方案治疗时,表现为胆红素升高与氨基转移酶升高,通常可逆㊂指南建议在诱导期发生培门冬酶相关肝功能异常的患者,在后续治疗中参照C T C A E分级标准进行管理㊂有研究表明,肥胖㊁糖尿病或代谢异常的患者使用时发生肝脏脂肪变性的风险更大[31],因此应密切监测肝功能㊂4总结培门冬酶注射液是我国自主仿制的脂质体门冬酰胺酶,具有半衰期长㊁低免疫原性的特点㊂培门冬酶与L-A s p疗效接近,且不良反应可控㊂培门冬酶在成年人A L L治疗中广泛应用,指南认为在治疗初诊或复发难治成年人A L L中可以替代L-A s p㊂应用时需预防过敏㊁胰腺炎㊁出血及血栓形成等不良反应㊂目前临床上纳入成年复发难治A L L患者使用培门冬酶的研究较少,此类患者的标准挽救治疗仍未达成共识,仍应鼓励开展临床对照实验,以明确其应用潜力㊂[参考文献][1] N u n e s J C F,C r i s t vãoR O,F r e i r eMG,e t a l.R e c e n t s t r a t e g i e sa n d a p p l i c a t i o n s f o r I-a s p a r a g i n a s e c o n f i n e m e n t[J].M o l e c u l e s,2020,25(24):5827.[2]S a l z e r W,S e i b e l N,S m i t h M.E r w i n i a a s p a r a g i n a s e i np e d i a t r i c a c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a[J].E x p e r tO p i nB i o lT h e r,2012,12(10):1407-1414.[3] P i e t e r sR,H u n g e r S P,B o o s J,e t a l.L-a s p a r a g i n a s 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甲氨蝶呤方案甲氨蝶呤（Methotrexate）是一种广泛应用于白血病、食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗的化疗药物。

本文将对甲氨蝶呤方案进行详细介绍，并探讨其治疗效果、适应症及注意事项。

一、甲氨蝶呤方案的治疗效果甲氨蝶呤方案是一种联合化疗方案，常与其他抗癌药物如依托泊苷（Etoposide）药物联合使用。

该方案通过抑制细胞增殖和DNA合成，使癌细胞无法正常分裂和繁殖，从而达到治疗肿瘤的效果。

甲氨蝶呤方案具有以下几个特点：1. 高度有效：甲氨蝶呤方案在临床上被广泛应用，并被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的治疗效果。

它通过作用于叶酸代谢途径，从而干扰癌细胞的生长和增殖。

2. 多途径抗癌：甲氨蝶呤方案作为联合化疗方案的一部分，可以通过多种机制同时作用于癌细胞，使得治疗效果更加显著。

这种综合治疗手段有助于降低肿瘤复发风险。

3. 适应症广泛：甲氨蝶呤方案可用于多种癌症的治疗，包括但不限于白血病、食管癌、乳腺癌等。

临床医生通常会根据患者的具体情况和癌症类型，灵活应用该方案以达到最佳治疗效果。

二、甲氨蝶呤方案的适应症甲氨蝶呤方案适用于以下恶性肿瘤的治疗：1. 白血病：甲氨蝶呤方案在急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性非淋巴细胞白血病（ANLL）的治疗中具有一定疗效。

2. 食管癌：甲氨蝶呤方案常与其他化疗药物联合使用，用于食管癌的辅助治疗及化疗后的维持治疗。

3. 乳腺癌：甲氨蝶呤方案可作为术前（新辅助）化疗或术后（辅助）化疗的一部分，用于乳腺癌的综合治疗。

4. 其他恶性肿瘤：甲氨蝶呤方案还可用于其他类型的恶性肿瘤，如某些类型的黑色素瘤、肺癌等。

三、甲氨蝶呤方案的注意事项在使用甲氨蝶呤方案进行治疗时，需要注意以下几点：1. 严格按照医生的指导用药：甲氨蝶呤方案是一种强效抗癌药物，患者需严格按照医生的指导用药。

不得私自更改用药剂量或停药，以避免出现药物耐药或其他不良反应。

2. 监测血象和肝肾功能：甲氨蝶呤方案治疗期间，应定期进行血象和肝肾功能检查，以及相关病情监测，及时调整剂量或停药以保证治疗效果和患者的安全。

㊃病例报告㊃通信作者:叶中绿,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习袁宇婷1,田 川2,刘丽丽2,叶中绿2(1.广东医科大学,广东湛江5240002.广东医科大学附属医院儿童医学中心,广东湛江524000) 摘 要:患儿因确诊急性淋巴细胞白血病(B 系高危)5月余,为进行巩固阶段化疗再次住院㊂按照治疗方案给予大剂量甲氨蝶呤(H D M T X )5g /m 2化疗,解救药物亚叶酸钙剂量按照首剂甲氨蝶呤起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g /m 2,48小时甲氨蝶呤血药浓度:32μm o l /L ㊂考虑甲氨蝶呤中毒,暂停所有化疗,按照甲氨蝶呤(M T X )中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液水化㊁碱化,强迫利尿等处理,72小时甲氨蝶呤血药浓度16.9μm o l /L ;继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,第82小时起行连续性肾脏替代治疗(C R R T )㊂96小时甲氨蝶呤血药浓度仍达到7.2μm o l /L ,考虑C R R T 效果不佳,故于M T X 后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T ㊂第120小时,甲氨蝶呤血药浓度下降到3.8μm o l /L ㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第192小时甲氨蝶呤血药浓度下降到0.52μm o l /L ㊂关键词:甲氨蝶呤;血药浓度;肾脏替代治疗;血浆置换中图分类号:R 979.12 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)11-1026-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.11.014Ac a s e o f s u c c e s s f u l r e s c u e o f u l t r a -h i g h c o n c e n t r a t i o nm e t h o t r e x a t e p o i s o n i n g an d l i t e r a t u r e r e v i e w Y u a nY u t i n g 1,T i a nC h u a n 2,L i uL i l i 2,Y eZ h o n gl u 21.G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a ;2.C h i l d r e n 'sM e d i c a lC e n t e r ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y eZ h o n gl u ,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m A B S T R A C T :T h e p a t i e n tw a sd i a g n o s e d w i t ha c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a (B -l i n eh i g h -r i s k )f o r m o r et h a n5m o n t h s ,a n dw a sh o s p i t a l i z e da g a i n f o r c o n s o l i d a t i o n c h e m o t h e r a p y .A c c o r d i n g to t h e t r e a t m e n t p l a n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hh i g h -d o s em e t h o t r e x a t e (H D M T X )5g /m 2f o r c h e m o t h e r a p y ,a n d t h e r e s c u ed r u g -c a l c i u mf o l i n a t e ,w a s u s e da c c o r d i n g t o t h e f i r s t d o s e o fM T Xa t 43h (t h a t i s ,f u l l 42h ).T h ed o s a g eo f c a l c i u mf o l i n a t ew a s15m g /m 2,a n d p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xa t 48h w a s32μm o l /L .C o n s i d e r i n g t h e M T X p o i s o n i n g ,t h ec h e m o t h e r a p y wa s s u s p e n d e da n d t h e p a t i e n tw a s r e s c u e dw i t h l a r g ed o s eo f c a l c i u mf o l i n a t ea c c o r d i n g t o M T X p o i s o n i n g r e gi m e n ,a n d t h et r e a t m e n t o ff l u i d r e h y d r a t i o n ,a l k a l i z a t i o n a n d f o r c e d d i u r e s i s w a s s t r e n gt h e n e d .A t72h ,M T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nw a s 16.9μm o l /L .T h e l a r g e -d o s e c a l c i u mf o l i n a t ew a s c o n t i n u o u s l yg i v e n t o t h e p a t i e n t ,t h e nh y d r a t i o n a n da l k a l i z a t i o ns t i l l w e n to n .T h ec h i l d 'sa b d o m i n a l p a i ns h o w e d n os i gn so fr e m i s s i o n ,a n dc o n t i n u o u sr e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (C R R T )w a s c o n d u c t e d f r o mt h e 82n dh o u r .T h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xs t i l l r e a c h e d 7.2μm o l /La t96h .C o n s i d e r i n g t h e p o o re f f i c a c y o fC R R T ,p l a s m ae x c h a n g ew a sc a r r i e do u ta t124ha f t e r M T X ,f o l l o w e db y C R R T.A t 120h ,t h eM T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nd r o p p e d t o 3.8μm o l /L .O n t h e 7t hd a y (148h )o f t h e p o i s o n i n g ,p l a s m a e x c h a n g ew a s c a r r i e do u t a g a i nt oa c c e l e r a t e t h ed e t o x i f i c a t i o n .T h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o no fM T X d r o p pe d t o 0.52μm o l /La t 192h .K E Y W O R D S :m e t h o t r e x a t e ;p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ;r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (R R T );p l a s m a e x c h a n ge 甲氨蝶呤(MT X )是急性淋巴细胞白血病(A L L )和许多其他恶性肿瘤治疗药物的重要组成部分㊂患有白血病的儿童经常使用大剂量或超大剂量甲氨蝶呤(MT X )化学疗法使血液中的血药浓度显着升高,从而可以穿透血脑屏障,除有利于外周及骨髓中肿瘤细胞的杀灭,更重要的是还可以起到防治中枢系统白血病的作用,以改善预后㊂但使用大剂量MT X 时须严格监测血液浓度,在正常的细胞遭到致命损害前,及时给予甲酰四氢叶酸(C F )解救㊂否则可能会引起致死性化疗毒性㊂我中心曾诊治超高MT X血药浓度中毒并经连续肾脏替代治疗(C R R T )㊁血浆置换等抢救成功的患者1例,现报道如下㊂1 病例资料患儿4岁,男性,因确诊急性淋巴细胞白血病(B系高危)5月余,按照华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案(S C C L G -A L L -2016),为进行巩固阶段化疗于2019-05-14再次住院㊂经完善相关检查,确认患儿符合继续化疗的临床条件,化疗前按㊃6201㊃‘临床荟萃“ 2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2020,V o l 35,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.要求予足量水化㊁碱化,总液体超过到3000m l/m2; 5%碳酸氢钠达115m l/m2,并按照治疗方案给予H R-b l o c k1:地塞米松(D X M)20m g/(m2㊃d),d1-5;长春新碱(V C R)1.5m g/m2(ɤ2m g/次)d1,d6;大剂量甲氨蝶呤(H D MT X)5g/m2d1;环磷酰胺(C T X)200m g/m2q12hˑ5,d2-4,阿糖胞苷(A r a-C)2g/m2q12hˑ2d5;培门冬(P E G-A s p)2500U/ m2(ɤ3750U)d6㊂化疗期间同时涉及的其余药物包括:头孢哌酮他唑巴坦㊁威凡㊁洛赛克;化疗开始后,患儿诉腹痛,呈阵发性,家属抚摸肚子可缓解,但仍间断诉有腹痛,考虑化疗引起的胃肠黏膜损伤,故予洛赛克护胃㊂其中H D MT X5g/m2,起30㊁48㊁72小时常规测MT X血药浓度;亚叶酸钙剂量按照首剂MT X起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g/m2㊂患儿MT X治疗48小时后开始腹痛呈进行性加重,不能缓解;不伴呕吐,有大便,查体全腹压痛,无反跳痛及包块,肠鸣音弱㊂腹部胃肠道彩色超声未见明显异常;血㊁尿淀粉酶正常㊂48小时MT X血药浓度:32μm o l/L㊂考虑MT X中毒,暂停所有化疗,按照MT X中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液㊁碱化,强迫利尿等处理,但患儿腹痛症状改善不明显;72小时MT X血药浓度16.9μm o l/L㊂继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,提示单独使用亚叶酸钙无法快速解除MT X中毒㊂故于第82小时起行C R R T,并继续监测病情变化㊂96小时MT X血药浓度仍达到7.2μm o l/L,考虑C R R T效果不佳,为加快MT X的清除,故于MT X后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T㊂第120小时,MT X 血药浓度下降到3.8μm o l/L㊂MT X后144小时查B型尿钠肽(B N P)为10224p g/m l,予米力农强心,继续行C R R T,过程顺利㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第168小时MT X血药浓度下降到1.11μm o l/L,第192小时MT X血药浓度下降到0.52μm o l/L,患儿生命体征稳定后撤机,停止C R R T,患儿病情持续保持稳定㊂因MT X 血药浓度尚未下降到正常值,继续静脉予水化㊁碱化㊁亚叶酸钙,最终于3天后血药浓度水平下降到0.18μm o l/L,解救成功㊂2讨论患儿MT X前予足量水化㊁碱化,MT X后继续足量水化㊁碱化㊁亚叶酸钙解救,治疗规范,整过程严格监测尿量,医嘱执行过程亦无差错㊂但48小时MT X血药浓度为32μm o l/L,提示超高浓度MT X 中毒(H D MT X化疗后正常的血药浓度:C24<10μm o l/L;C48<1μm o l/L;C72<0.1μm o l/L),经加大水化㊁碱化,加大亚叶酸钙用量后,96小时MT X 浓度为7.2μm o l/L,经持续C R R T㊁血浆置换后患儿MT X浓度逐渐将至正常,未出现新的MT X相关中毒症状㊂目前单独使用高剂量亚叶酸钙治疗严重MT X中毒的资料较少,有资料指出,单独使用大剂量亚叶酸钙结合水化和碱化虽然最终也可治愈MT X中毒,但近期发病率高(骨髓抑制,粘膜炎等)[1]㊂研究表明单独使用亚叶酸并不是最佳选择㊂表1H D M T X浓度变化及处理措施时间(h)浓度(μm o l/L)处理措施7216.9亚叶酸钙314m g㊁水化㊁碱化967.2C R R T1203.8C R R T㊁血浆置换1441.78C R R T㊁148h血浆置换1681.11C R R T1920.52撤机2160.39亚叶酸钙q6h,水化㊁碱化2400.31同上2640.18停上述治疗本例患儿化疗前生化未提示肾功能不全,各项检查也提示重要器官功能良好,骨髓处于缓解状态,化疗前及化疗期间水化碱化充足㊁无腹水或胸腔积液等第三空间液体㊁亚叶酸钙用量足够㊂患儿出现中毒原因不是很明确,患儿本次化疗期间涉及的药物:威凡(伏立康唑)㊁头孢哌酮他唑巴坦(β-内酰胺类)㊁洛赛克(质子泵抑制剂)㊂通过查找相关文献,高达90%的MT X在尿液中排出,不到10%通过胆汁排泄,β-内酰胺类抗生素与MT X在肾脏有相同的转运途径,都可以通过肾基底外侧膜有机阴离子转运蛋白O A T(包括O A T1和O A T3)排泄,理论上β-内酰胺类抗生素可竞争性的结合转运蛋白,从而阻碍MT X的分泌,但MT X主要通过O A T3进行转运,β-内酰胺类抗生素对MT X转运的影响取决于其与O A T3的亲和力程度,需要进一步研究来确定这种相互作用的程度[2]㊂郭继红等[3]通过收集医院的33例使用H D MT X化疗的病历资料,对数据进行多元线性回归分析,发现MT X的血药浓度与同时使用的糖皮质激素之间存在明显正相关性(P<0.05),与β内酰胺类抗生素存在正相关性(P=0.0956)㊂对于伏立康唑,是否会对MT X的排泄造成干扰,有文献指出,伏立康唑与MT X二者之间的药代动力学相互作用被认为是不可能的,因为伏立康唑被肝细胞色素P450代谢,随后被清除进入胆汁,而MT X主㊃7201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.要经肾脏消除[4]㊂此外,关于在H D MT X治疗中使用质子泵抑制剂引起MT X浓度升高甚至MT X中毒已见报道,邹羽真等[5]报道1例36岁女患者,第一次化疗中MT X用药过程顺利,第二次化疗使用MT X时出现上腹疼痛,查大便潜血(+),考虑胃黏膜受损,给予奥美拉唑,次日患者出现血肌酐水平上升,第3天发现MT X血药浓度为17.64μm o l/L,经亚叶酸钙解救治疗后,MT X浓度迅速下降㊂相关资料指出,质子泵抑制剂可能通过抑制H+/K+-A T P 酶泵,从而导致MT X清除障碍(H+/K+-A T P酶泵通过将氢离子分泌到肾小管中并吸收钾离子,而MT X与氢离子同时排出,奥美拉唑可以抑制肾脏清除氢离子从而阻断MT X的肾小管分泌)[6-7]㊂综合以上资料,本患儿出现MT X中毒不除外是所使用的头孢哌酮他唑巴坦㊁地塞米松㊁洛赛克综合作用的结果㊂患儿解救成功后,再完善了与MT X代谢相关的基因检查:结果未见相关基因有异常表达,提示患儿中毒可能与体质无关㊂目前药物方面有效治疗MT X中毒的药物主要是羧肽酶G2(C P D G2),C P D G2可使MT X转换化为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( D AM P A)和谷氨酸[8],现在被美国食品和药物管理局批准为治疗急性肾损伤导致MT X清除延迟的MT X中毒的拯救剂[9],但由于价格昂贵㊁处于实验阶段,属于特殊用药㊂血液净化是把患者的血液引至体外,并通过净化器去除其中一些致病物质,净化血液以达到治疗疾病的目的㊂其主要原理是:弥散㊁对流㊁吸附㊂弥散是指溶质以浓度差为驱动力通过半透膜;对流是指溶质在跨膜压力差的作用下,溶质及溶剂一起通过半透膜;吸附是通过提供特定的吸附剂(如活性炭或树脂等),当有害物质经过吸附膜时被吸附,从而达到清除有害物质的目的㊂血液净化的方式有多种,根据原理不同,为血液滤过(H F)㊁血液灌流(H P)㊁血液透析(H D)㊁透析滤过(H D F)㊁血浆置换(P E)㊁免疫吸附(I A)等;根据治疗时间,可分为间隙性㊁持续性和延长性的血液净化㊂普通血液透析适用于清除低蛋白结合率㊁水溶性㊁分布容积小的小分子物质和部分中分子物质(相对分子质量约500~1200)㊂血液滤过㊁高流量透析㊁透析滤过适用于清除相对分子质量0~5000的小㊁中分子物质㊂血液灌流适用于相对分子质量在100~40000的水溶性及脂溶性物质,许多情况显示,采用血液灌流进行有害物质清除在清除率方面优于血液透析㊁腹膜透析等,但对于水溶性低㊁小分子物质还是倾向于选择血液透析,且随着高流量透析膜的出现,高流量透析膜的清除作用与血液灌流相当,因此血液灌流的优势也随之减弱㊂血浆置换㊁免疫吸附适用于清除相对分子质量大于10000的大分子物质㊂C R R T是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢㊁连续㊁清除水分和溶质的治疗方法的总称,包括:缓慢连续超滤(S C U F)㊁连续静脉血液滤过(C V V H)㊁连续静脉血液透析(C V V H D)㊁连续高通量透析(C H F D)㊁连续静脉血液透析滤过(C V V H D F)㊁血浆滤过吸附(C P F A)等㊂通过查阅相关文献,目前采取血液净化方式降低MT X血药浓度的相关报道大多为个案,最有效的治疗手段尚未达成一致㊂腹膜透析降低血浆MT X 浓度作用最小,A h m a d等[10]记录了使用H D MT X 治疗骨肉瘤的47岁患者1例,治疗期间出现了急性肾功能衰竭,给予连续7天的腹膜透析,但MT X血液浓度并未发生明显改变,原因包括在生理p H下MT X的高度电离和低脂质溶解性,以及MT X与血浆蛋白结合的百分比为50%㊂W i d e m a n n等[11]使用M E D L I N E和C a n c e r L i t数据库(1980-2002年)对文献进行了回顾,该研究统计了49例MT X中毒引起肾功能障碍的患者基于透析的MT X清除方法的效果,其中最多见被使用的方法是血液透析(49例中有10例)㊁高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液滤过(49例中有7例),16例患者采用多种联合方式治疗㊂高通量血液透析在最短的时间(中位时间4小时)内使血浆MT X浓度下降最多(中位下降百分比为76%)㊂然而,仅有3例患者在1次透析治疗中使用单一方法实现MT X血药浓度下降大于90%㊂MT X是一个分子量为454d的小分子物质,与蛋白质结合的比例约为50%,具有非常大的体积分布(0.4~0.8l/k g的溶质分布体积),与组织结合率高,血清浓度容易反弹,故连续的血液净化技术通常更容易实现,并可能阻止反弹重新分配㊂亦有文章指出,分子量较小,溶质分布体积ɤ0.7l/k g和蛋白质结合率<80%更适合采取H D和C R R T的方式[12-13]㊂在一次MT X中毒治疗中,V i l a y等[14]比较了连续静脉血液透析(C V V H D),单次通过白蛋白透析(S P A D),连续静脉血液透析滤过(C V VH D F)对血内MT X的清除效率,指出采用C V V H D F模式实现了体外疗法中最高的清除率,病人的临床状况稳步改善㊂另外再有一个案例,报道了1例79岁的男性因中枢神经系统淋巴瘤接受了静脉内MT X治疗, 34小时后MT X浓度为59.05μm o l/L,并且在34小时内血清肌酐从1.09m g/d l增加到2.24m g/d l,给㊃8201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.予大量利尿㊁碱化㊁亚叶酸钙和C P D G2治疗后, MT X浓度下降,但出现反弹,考虑到大量MT X在细胞内储存,决定采取C R R T的血液净化方式,他们采取了C V V H模式,后因持续的肾衰竭改用C V V H D 模式,MT X浓度逐渐下降至正常没出现反弹[15]㊂对于血浆置换,有相关外国文献指出,血浆交换并无法有效治疗MT X中毒,因为MT X的血清分布体积很大[16];余莉华等[17]在1例报道亦指出血浆置换适用于与血浆蛋白结合率高的药物,而MT X蛋白结合率较低,不宜选用㊂但C e c y n等[18]的一个治疗MT X 中毒的案例中,观察到在每天血浆置换过程中,血清MT X水平逐渐降低,且在最初MT X血药浓度最高时,其清除效率最大,但随着药物血清水平的降低,其效率逐渐降低,并且停止血浆置换后未观察到血药浓度的反弹,与顾敏等[19]的观察结果一致㊂以上研究结果表明,解救MT X中毒的最佳治疗措施尚无定论,但根据MT X的分子特点,C R R T值得借鉴,具体哪一种模式才是最佳,目前相关文献尚未给出一个统一的答案㊂是否应该联合其他血液净化方式,也许应该根据临床实际情况综合考虑㊂本次案例处理措施为:①持续性肾脏替代治疗;②血浆置换;③大剂量亚叶酸钙;④大量水化;⑤碱化;⑥预防其他器官功能损害㊂积极心态及持之以恒的努力是也是成功的关健㊂本文案例的成功经验,为C R R T联合血浆置换等方式抢救严重MT X 中毒提供了借鉴经验㊂参考文献:[1] F l o m b a u m C D,M e y e r s P A.H i g h-d o s el e u c o v o r i n a s s o l et h e r a p y f o rm e t h o t r e x a t et o x i c i t y[J].JC l i n O n c o l,1999.17(5):1589-1594.[2] T r a nH X,H e r r i n g t o nJ D.E f f e c to fc e f t r i a x o n ea n dc e f e p i m eo nh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e c l e a r a n c e[J].JO n c o l P h a r mP r a c t, 2016,22(6):801-805.[3]郭继红,李忠东.血液系统肿瘤患者病理生理因素对甲氨蝶呤消除相血药浓度的影响[J].中国医院用药评价与分析,2011, 11(6):543-544.[4]v a nH a s s e l tJ G,v a nE i j k e l e n b u r g N K,H u i t e m a A D,e ta l.S e v e r e s k i n t o x i c i t y i n p e d i a t r i c o n c o l o g yp a t i e n t s t r e a t e dw i t hv o r i c o n a z o l ea n d c o n c o m i t a n t m e t h o t r e x a t e[J].A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t h e r,2013,57(6):2878-2881.[5]邹羽真,冯雷.联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒[J].药物不良反应杂志,2016,18(4):305-307.[6] B e z a b e hS,M a c k e y A C,K l u e t zP,e t a l.A c c u m u l a t i n g e v i d e n c ef o r ad r u g-d r ug i n t e r a c t i o nb e t w e e n m e th o t r e x a t ea n d p r o t o np u m p i n h i b i t o r s[J].O n c o l o g i s t,2012,17(4):550-554.[7] B e o r l e g u iB,A l d a z A,O r t e g a A,e ta l.P o t e n t i a li n t e r a c t i o nb e t w e e nm e t h o t r e x a t e a n d o m e p r a z o l e[J].A n nP h a r m ac o t h e r,2000,34(9):1024-1027.[8]杨臻峥.用于治疗甲氨蝶呤中毒的药物G l u c a r p i d a s e[J].热点药物追踪,2012,36(7):328-330.[9] K u m a rN,S h i r a l iA C.W h a t i s t h eb e s t t h e r a p y f o r t o x i c i t y i nt h e s e t t i n g o fm e t h o-t r e x a t ea s s o c i a t e da c u t ek i d n e y i n j u r y:h i g hf l u x h e m o d i a l y s i so rc a r b o x y p e p t i d a s e G2[J].S e m i nD i a l,2014,27(3):226-228.[10] A h m a dS,S h e nF H,B l e y e r WA.M e t h o t r e x a t e-i n d u c e dr e n a lf a i l u r ea n di n e f f e c t i v e n e s so f p e r i t o n e a ld i a l y s i s.A r c hI n t e r nM e d,1978,138(7):1146-1147.[11] W i d e m a n nB C,B a l i sF M,K e m p f-B i e l a c kB,e t a l.H i g h-d o s em e t h o t r e x a t e-i n d u c e d n e p h r o t o x i c i t y i n p a t i e n t s w i t ho s t e o s a r c o m a[J].C a n c e r,2004,100(10):2222-2232. 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大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病（ALL）是小儿时期最常见的恶性肿瘤性疾病，近30年来，ALL的治疗发展迅速，长期无事生存率（EFS）明显提高，而巩固及维持疗的主要药物甲氨蝶呤（MTX）更是受到更多的观注。

作为预防髓外白血病及白血病复发的重要药物，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）已经被肿瘤治疗广泛接受，本文对HDMTX的药理、副作用、亚叶酸钙解救及进展作简略综述。

标签：大剂量甲氨蝶呤；急性淋巴细胞性白血病；儿童；髓外白血病1儿童急性淋巴细胞性白血病治疗现状白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，1.0 g/m2称为HDMTX，不同剂量MTX进入细胞膜的方式有差异，形成的MTXPG聚集量和链长度也不同。

2.2.1不同浓度下细胞膜对MTX转运方式不同有试验证实[3]MTX胞外浓度20 μmol/L时，药物可直接由血扩散方式进入细胞内，并抑制游离MTX由胞内向胞外流动，克服由于RFC功能下降引起的耐药，另外，这一浓度可抑制DHFR 的代偿增高，因此HDMTX会明显增高细胞内MTX浓度。

Evans等报道[4-5]在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度>16 μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。

2.2.2 HDMTX增加MTXPG的形成尽管有体外试验表明[6]使用低浓度MTX长时间暴露的方式可以达到相应有效的胞内浓度，但在Synold等所作[4]体内试验中，证实HDMTX治疗中MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比小剂量MTX多，说明长链MTXPG是由于高血浆浓度所致，而不是长时间暴露所致，这一点对T系ALL和高危B系ALL进行HDMTX治疗的有指导意义。

Gajjar等报告[7]诱导治疗8 d内外周血肿瘤细胞是否消失与EFS明显相关。

基于此认识，Masson等[8]在初诊ALL患儿入院后，先不进行常规的缓解诱导治疗，而是随机给予96 h HDMTX或小剂量MTX的单个药物治疗，结果发现HDMTX组患者外周血肿瘤细胞数在24 h内减少，并且4 d内完全清除；此外还发现DNA合成的抑制程度与长链MTXPG数量有关，从而证实了胞外MTX浓度和抗白血病效应呈正相关。

化疗药物的常见不良反应及处理化疗药物的常见不良反应及处理肿瘤的化学药物治疗简称化疗，是一种利用药物杀死体内肿瘤细胞的方法。

人体内正常细胞的生长是在一定调控下进行的，而癌细胞却是失控性地分裂和增殖。

化疗是通过阻断或减慢癌细胞的生长而发挥作用的。

下面是yjbys店铺为大家带来的化疗药物的常见不良反应及处理的知识，欢迎阅读。

一、局部反应化疗局部不良反应占化疗药物所致各种不良反应的2%~5%。

1、局部药物外渗反应药物外渗可导致轻微红斑、局部不适、疼痛，甚至组织坏死。

引起组织损伤的化疗药物包括蒽环类(表柔比星、吡柔比星)、长春碱类、氮芥等。

处理：蒽环类抗生素和丝裂霉素外渗时，可局部给予抗氧化剂二甲亚砜，同时合用1%的氢化可的松软膏。

硫代硫酸钠可作为氮芥类药物外渗后的特异性解毒剂。

若无特异性解毒剂，可用2%普鲁卡因或用50~100mg氢化可的松等药物做环型封闭，同时外涂氟氢松软膏并给予冰敷。

2、静脉炎输入刺激性化疗药物可导致血管壁的损伤，导致血栓形成，常由卡莫司汀、长春瑞滨、氮芥等引发。

二、全身反应1、骨髓抑制骨髓抑制是多数细胞毒类抗肿瘤药物最常见的不良反应及剂量限制性毒性，化疗药物可诱导骨髓中分裂旺盛的造血细胞凋亡，并导致白细胞、血小板和红细胞数量的减少。

临床上常用的药物如，蒽环类、紫杉类(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱类(长春地辛、长春瑞宾)、亚硝脲类(卡氮芥)、依托铂苷、吉西他滨、卡铂等都可引起较严重的骨髓抑制。

白细胞减少：通常Ⅰ~Ⅱ度白细胞减少(分级标准见附表)不需特殊处理，多可自然恢复且不影响下个疗程;Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少可使用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

①治疗性用药：当WCB<2*10~9/L时开始使用G-CSF 5~7µg/kg/天，直到WCB>10*10~9/L。

②预防性用药：如果患者上个疗程出现Ⅳ度骨髓抑制，为使下个疗程能正常进行，可预防性使用G-CSF3~5µg/kg/天，多于化疗结束后48h开始使用，用到患者安全度过白细胞最低点而开始回升后截止。

mtx化疗方案MTX 化疗方案在癌症治疗的领域中，化疗是一种重要的治疗手段。

MTX 化疗方案，即甲氨蝶呤化疗方案，在多种恶性肿瘤的治疗中发挥着关键作用。

甲氨蝶呤，是一种抗代谢类抗肿瘤药物。

它通过干扰肿瘤细胞的DNA 合成和细胞代谢过程，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。

MTX化疗方案的应用范围广泛，包括但不限于白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、骨肉瘤等多种肿瘤类型。

在白血病的治疗中，MTX 常常被用于急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的治疗方案中。

对于急性淋巴细胞白血病患者，MTX 可以通过鞘内注射的方式，直接作用于中枢神经系统，预防白血病细胞的浸润和复发。

在急性髓系白血病的治疗中，MTX 则通常与其他化疗药物联合使用，以增强治疗效果。

淋巴瘤患者也是 MTX 化疗方案的受益群体之一。

对于某些类型的淋巴瘤，如弥漫大 B 细胞淋巴瘤，MTX 可以作为联合化疗方案的一部分，帮助控制肿瘤的进展，提高患者的生存率。

在乳腺癌的治疗中，MTX 可能会在术后辅助化疗或晚期乳腺癌的治疗中被应用。

特别是对于激素受体阴性、HER2 阴性的乳腺癌患者，MTX 联合其他化疗药物的方案可能会带来一定的治疗效果。

对于肺癌患者，MTX 一般不作为一线治疗的首选药物，但在某些特定情况下，如患者对其他化疗药物耐药或无法耐受时，MTX 可能会被考虑用于治疗。

骨肉瘤是一种常见于青少年的恶性骨肿瘤，MTX 在骨肉瘤的治疗中也有着重要地位。

通过大剂量的 MTX 化疗，可以有效地杀灭肿瘤细胞，提高患者的保肢率和生存率。

然而，MTX 化疗方案并非没有副作用。

常见的副作用包括胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振等。

这可能会影响患者的营养摄入和身体状况。

骨髓抑制也是一个常见的问题，表现为白细胞、血小板和红细胞数量的减少，增加感染、出血等风险。

此外，还可能出现肝肾功能损害、口腔黏膜炎症、脱发等不良反应。

为了减轻这些副作用，医生在使用 MTX 化疗方案时，通常会采取一系列的措施。

常见抗肿瘤药物的不良反应及处置对策分析摘要：化疗药物由于对肿瘤细胞的巨大杀伤作用而广泛用于临床，现已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。

但化疗药物的选择性差，在杀伤癌细胞的同时，不可避免的清除了正常细胞，因此化疗后的不良反应较为显著。

现本文化疗后的主要不良反应及预防办法详述如下。

关键词：化疗；肿瘤一、外渗抗肿瘤药物在输注过程中漏入或浸润到皮下会发生局部反应，包括局部渗漏引起组织反应或坏死，严重者可发生栓塞性静脉炎。

这与抗肿瘤药物的组织刺激性有关。

引起强刺激性的药物有：更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞宾等。

如果发生药液外渗或栓塞性静脉炎，应立即停止输液，限动肢体，回抽外渗药物，拔针，外渗部位避免施压；局部使用解毒剂；按不同药物局部用冷敷或热敷；局部用中药或硫酸镁等。

二、过敏反应较易发生过敏反应的细胞毒药物有紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博来霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。

过敏反应可分为局部和全身：局部过敏反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星；在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。

患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、排便感及焦虑等。

应用易发生过敏的抗肿瘤药物前，可预防性使用地塞米松等药物，输液期间严密观察，并根据过敏反应分级情况，对症应用肾上腺素、沙丁胺醇、甲强龙等。

三、发热已知能引起发热化疗药物有：博来霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

发热反应一般不需特别处理。

有博来霉素引起的过高热，系罕见敏感个体直接释放致热源所致，也有与疾病相关的发热，如淋巴瘤患者在使用博来霉素过程中发热的现象，因此在淋巴瘤患者中使用博来霉素，应在用药前以低剂量（1㎎）做皮肤试验，严密观察体温、血压。

培门冬酶化疗方案培门冬酶化疗方案简介培门冬酶（Pemetrexed）是一种抗肿瘤药物，主要用于肺癌和其他恶性肿瘤的化疗治疗。

培门冬酶化疗方案是一种基于培门冬酶的治疗方案，用于治疗某些类型的癌症。

本文将介绍培门冬酶化疗方案的基本信息、适应症、用法用量、药物相互作用、不良反应等内容，以帮助患者和医护人员更好地了解和实施该化疗方案。

基本信息- 通用名称：培门冬酶- 商品名称：培立坦（Pemexted）- 化学名称：N-{4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}glutamic acid- 分子式：C20H21N5O6- 分子量：427.41适应症培门冬酶化疗方案适用于下列恶性肿瘤的治疗：1. 非鳞状非小细胞肺癌（非squamous non-small cell lung cancer，非SQ NSCLC）2. 鳞状非小细胞肺癌（squamous non-small cell lung cancer，SQ NSCLC）4. 食管癌5. 铁皮石斛（mesothelioma）对于非鳞状非小细胞肺癌，培门冬酶可与其他抗肿瘤药物（如顺铂、紫杉醇）联合使用。

对于鳞状非小细胞肺癌，培门冬酶通常与顺铂联合使用。

用法用量培门冬酶化疗方案的用法用量根据患者的具体病情和身体状况来确定，需由医生进行详细评估并给予指导。

**非鳞状非小细胞肺癌（非SQ NSCLC）**1. 第一线治疗方案：每3周给予一次培门冬酶200mg/m²的静脉滴注，与另一种抗肿瘤药物（如顺铂、紫杉醇）联合使用。

2. 维持治疗方案：每3周给予一次培门冬酶500mg/m²的静脉滴注，直至疾病进展或无法耐受。

**鳞状非小细胞肺癌（SQ NSCLC）**每3周给予一次培门冬酶500mg/m²的静脉滴注，与顺铂联合使用。

甲氨蝶呤的不良反应甲氨蝶呤的不良反应甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，很多肿瘤病人都想知道。

下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用!1 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。

2 骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。

3 大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶ALT升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。

4 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。

5 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。

6 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。

甲氨蝶呤的药物相互作用1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性;2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量;3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或和血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用;4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现;5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收;6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量;7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用;8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。

该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用该品，或于该品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。

有报道如在用该品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。

该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。

甲氨蝶呤的功能与主治1全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。

培门冬酶治疗高度侵袭性淋巴瘤的护理研究吴海娟【摘要】目的探讨含培门冬酶的化疗方案治疗高度侵袭性淋巴瘤的临床不良反应及护理.方法观察含培门冬酶联合方案化疗的22例恶性淋巴瘤患者不良反应,共计69个疗程,采取针对性护理措施.结果血淀粉酶升高发生率36.18％,其中Ⅰ～Ⅱ度15例次,Ⅲ～Ⅳ度10例次;纤维蛋白原异常发生率为92.75％,其中1～2 g/L有35例次,＜1 g/L有29例次;低蛋白血症发生率为88.4％,其中30～25g/L有50例次,＜25 g/L有11例次;过敏反应发生2例次,采取针对性护理措施药物的不良反应均得到缓解.结论含培门冬酶的联合化疗治疗淋巴瘤中有较高的发生不良反应率,护理上应严密观察病情,采取及时有效的护理措施.【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2015(019)010【总页数】3页(P94-96)【关键词】培门冬酶;淋巴瘤;不良反应;护理【作者】吴海娟【作者单位】南京医科大学第二附属医院血液科,江苏南京,210011【正文语种】中文【中图分类】R473.73NK/T细胞淋巴瘤及T淋巴母细胞淋巴瘤均为高度侵袭性、预后极差的血液肿瘤，经包含左旋门冬酰胺酶(L-asp)的化疗方案治疗后均有良好疗效。

但因其外源性细菌性蛋白质的特性，常常引发机体的急性过敏反应及免疫识别记忆，导致血中抗体产生和酶的快速清除。

培门冬酶(PEG-Asp)是一种新型门冬酰胺酶制剂，与L-Asp 相比较，疗效未降低的同时副作用明显减轻[1]。

目前国内外已经有较多临床研究将培门冬酶用于急性淋巴细胞白血病的治疗[2-3]。

但其应用于淋巴瘤的报道较少，而且该药的不良反应报道中仍存在[4-7]。

本科自2012年1月—2014年1月对22例非霍奇金淋巴瘤患者进行含培门冬酶方案的联合化疗，现将药物治疗的观察及护理体会报道如下。

2012年1月—2014年1月本科共治疗22例恶性淋巴瘤患者，其中NK/T细胞淋巴瘤16例，临床分期：ⅡB期1例，ⅢA期1例，ⅢB期6例，ⅣB期8例；T淋巴母细胞淋淋巴瘤6例，ⅢA期1例，ⅢB期5例。

培门冬酶Pegaspargase【其它名称】PEG-L-天门冬酰胺酶、培加帕酶、Oncaspar【临床应用】用于治疗急性淋巴细胞白血病(适用于对门冬酰胺酶过敏者)。

国外资料提示可用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

【药理】1．药效学本药为聚乙二醇(PEG)与门冬酰胺酶(Asparaglnase)的共价结合物，其抗肿瘤作用机制与门冬酰胺酶相同。

由于本药经过PEG的修饰，具有很高的底物专一性，克服了门冬酰胺酶的免疫原性和严重过敏反应衙性。

另外，本药具有更长的半衰期，可大大延长给药间隔时间。

2．药动学本药起效慢(急性淋巴细胞白血病肌内注射后14日起效)，可分布于胸水、腹水等渗出液中。

表观分布容积(嘲为2.1L/m2。

其代谢部位与门冬酰胺酶相似：通过血清蛋白酶分解和单核．吞噬细胞系统清除。

清除半衰期为5.73日。

几乎不通过肾脏排泄(静脉给药后4日在尿中未检测出本药)。

【注意事项】1．禁忌症 (1)对本药过敏者。

(2)胰腺炎患者或有胰腺炎病史者。

(3)使用门冬酰胺酶时有明显出血者。

2．慎用 (1)对门冬酰胺酶过敏者。

(2)糖尿病患者或血糖高于正常者。

(3)肝功能不全者。

(4)孕妇及哺乳期妇女。

3．药物对妊娠的影响美国FDA妊娠危险陛分级为c类。

尚不清楚本药对患者生育能力及胎儿的影响，故孕妇用药时应权衡利弊。

4. 药物对哺乳的影响尚不清楚本药能否分泌人人类乳汁。

鉴于很多药物都可从乳汁中分泌，故哺乳妇女用药时应谨慎。

5．用药前后及用药时应当检查或监测血常规、血糖、血淀粉酶、血浆总蛋白及凝血功能、肝肾功能。

治疗中建议连续监测本药的血药浓度。

【不良反应】主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛。

多数患者的凝血酶原时间(PT)和纤维蛋白原出现异常。

此外，尚可见发热、体重减轻、嗜睡、精神错乱、血脂异常、低血钙和氮质血症等。

[国外不良反应参考]1．血液系统有报道，本药可引起血清纤维蛋白原水平降低，抗凝血酶Ⅲ活性降低致血栓形成；也发现有患者用药后出现PT延长、白细胞减少、血小板减少、全血细胞减少等。

甲氨蝶呤的功效与作用甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种抗代谢类药物，被广泛应用于肿瘤治疗、风湿病治疗和免疫调节等领域。

它以抑制DNA、RNA和蛋白质的合成为主要机制，从而对快速增殖细胞有较强的毒性作用。

同时，甲氨蝶呤还可以通过干扰细胞呼吸和酸碱平衡等生理过程，起到免疫调节和抗发炎的作用。

下面我将对甲氨蝶呤的功效与作用进行详细介绍。

一、抗肿瘤作用甲氨蝶呤最早作为抗肿瘤药物被使用，其抗肿瘤作用基于两个主要机制：抑制细胞增殖和抗血管生成。

1. 抑制细胞增殖甲氨蝶呤是一种叶酸类似物，可以通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）来抑制细胞增殖。

二氢叶酸还原酶是细胞内催化叶酸转化为二氢叶酸的关键酶，而二氢叶酸是合成脱氧核苷酸的前体物质。

甲氨蝶呤可以与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸的转化，从而抑制脱氧核苷酸的合成，最终阻止DNA、RNA和蛋白质的合成，抑制细胞增殖。

2. 抗血管生成甲氨蝶呤还可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的合成和释放，抑制肿瘤血管的生成，从而减少肿瘤的营养供应和氧气供应，达到抗肿瘤的效果。

VEGF是促进肿瘤血管生成的关键因子，甲氨蝶呤可以通过抑制VEGF的产生，抑制肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤生长和转移。

二、抗风湿病作用甲氨蝶呤还被广泛应用于风湿病治疗，特别是类风湿关节炎。

其抗风湿病作用主要通过以下几个方面实现：1. 抗炎作用甲氨蝶呤可以通过抑制细胞呼吸和酸碱平衡等生理过程，减少炎症介质的生成和释放，从而具有抗炎作用。

它可以抑制炎症细胞的活性，减少炎症反应，从而缓解风湿病的炎症症状。

2. 免疫调节作用甲氨蝶呤可以通过抑制T细胞的功能，减少免疫反应，从而调节免疫系统的功能。

它可以减少炎症细胞的浸润和活性，减轻病变组织的损伤，改善风湿病的病情。

3. 降低风湿病活动性甲氨蝶呤还可以通过抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生和释放，降低风湿病的活动性。

TNF是风湿病的关键炎症介质，过度活跃的TNF会导致免疫系统异常激活，引发风湿病发作。

肿瘤化疗药物不良反应处置预案一、指导思想抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的某些正常器官细胞同样有毒害作用，主要是骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞和生殖细胞等。

为临床合理应用抗肿瘤药物，提高临床治疗效果，预防或减少不良反应的产生，提高肿瘤患患者生存质量。

特制定本预案。

二、人员职责护士职责：（一）主动发现患者化疗中和化疗后的不良反应。

（二）认真倾听患者的不适主诉。

（三）对患者进行安慰和解释。

（四）及时向医生汇报患者的不适主诉。

（五）将患者不良反应及医生处理情况记录在患者护理记录中。

医生职责：（一）主动发现患者不良反应。

（二）对护士汇报的情况认真核实。

（三）对不良反应的发生和处理记录在病程中。

（四）死亡或严重不良反应在24 小时内向药学部作出书面汇报，并按医院不良反应处理程序处置。

三、抗肿瘤药物的主要不良反应（一）骨髓抑制绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性。

骨髓抑制毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春瑞滨、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。

（二）消化道反应临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。

致吐机制较为复杂，致吐作用也程度不同。

明显致吐的药物（致吐率90-100%）：顺铂、氮芥等。

较强致吐（致吐率60-90%）：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。

中度致吐（致吐率30-60%）：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。

弱致吐（致吐率6-30%）：博来霉素、长春新碱等。

（三）神经系统反应临床主要表现：外围神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。

中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。

植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。

听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。

甲氨蝶呤药物作用机制及剂量与给药方式区别甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，在半个多世纪以前，因其抗细胞增殖作用而进入肿瘤治疗领域。

现行的MTX的药物品说明书，MTX 的适应证为：1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳头癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

除银屑病，MTX主症是各种恶性肿瘤。

MTX成为治疗类风湿关节炎重要药物，临床表明，MTX在治疗系统性红斑狼疮、皮肌炎/肌炎、血管炎等风湿性疾病中也有一定疗效并推荐使用，因此，MTX 已成为治疗风湿性疾病的常用药物。

目前的药物说明书中尚未将这些疾病列为MTX治疗的适应证。

作用机制MTX是叶酸类似物，可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA 合成；MTX还可以增加腺苷的释放，而腺苷是炎症的有效抑制剂，因此，MTX具有抗炎、抗增殖作用。

MTX可以在多种细胞上发生多聚谷氨酸化，对胞内酶有多种重要的抑制作用，从而发挥长期的治疗作用。

MTX还可通过对转甲基反应的抑制，阻断DNA、RNA、氨基酸和磷脂合成，进而发挥抗炎抗增殖作用。

剂量不同，给药方式不同MTX可通过口服或非消化道（经皮下或肌肉）方式给药，吸收迅速，口服给药1~2小时或非消化道给药0.5~1小时达到峰值。

但当剂量大于15mg/周时，口服给药的吸收率将降至30%，因此大剂量使用MTX时推荐非消化道给药方式。

50%~60%的MTX与血浆蛋白结合，半衰期约６小时。

MTX的生物活性形式为在细胞内多聚谷氨酸化的MTX（MTX-PG），一旦MTX 到达稳定剂量，达到MTX-PG最高稳态浓度时间约为27.5周（范围：6.6~62周）。

MTX评估疗效建议足量服用6周以上。

除了MTX-PG，大部分MTX会在给药后12小时内排泄到尿液中。

MTX-PG的清除半衰期为3.1周，在15周后就检测不到MTX-PG了。

中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）指甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的给药剂量大于500mg/m2，常用于急性淋巴细胞白血病（acutely mphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗。

目前，HDMTX在临床治疗中存在较高的用药风险，且毒副作用表现出显著的个体差异，其相关代谢酶基因检测以及血药浓度监测时机、目标浓度等个体化用药方面亟待规范。

《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》（以下简称“指南”）是一部由北京大学第三医院药剂科发起，经中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制订，由中国药学会循证药学专业委员会、中国循证医学中心和推荐意见分级的评价、制定与评估（GRADE）中国中心提供方法学支持的临床实践指南。

指南的使用人群为临床医师、药师、护师和其他相关者，目标人群为接受HDMTX 治疗的血液恶性肿瘤或骨肉瘤患者。

指南项目组成员包括指导委员会、共识专家组、制订工作组以及外审专家组。

其中，指导委员会负责指南的重要决策，审核并批准推荐意见和指南发布；共识专家组由临床药学、血液肿瘤学、骨肿瘤学、循证医学及药物经济学等多学科专家组成，负责临床问题的确定与推荐意见共识的达成。

2017年5月，指南在国际实践指南注册平台上进行注册，注册号为IPGRP-2017CN021。

指南项目组严格遵从临床实践指南的最新定义与世界卫生组织指南制订的方法学规范，在系统分析、梳理2.5万余篇研究证据的基础上，对HDMTX药物治疗证据进行了循证评价和定性、定量整合，采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，并考虑了国内7家医院共计124例患者的意愿[3]，经过9家医院共计48位专家同行的外部评审后完成制订，最终形成了涵盖临床用药全流程的28条推荐意见，涉及用药前评估、预处理与常规给药方案、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、亚叶酸钙解救、不良事件管理等。