药物制剂的稳定性PPT课件

N O 2
CCC H 2 O H+C H C l2C O O H O HH
水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
在 pH6 时最稳定， pH 小于 2 或大于 8 皆能加速水解反应；
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其水解，故配制滴
眼剂时，选用硼酸缓冲液为宜
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（2）青霉素和头孢菌素类
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1.酚类药物
这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
吗啡结构图
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2.烯醇类
维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基， 极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先 氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗 糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。
酯在水中的水解反应理论上为二级反应，但由 于水浓度变化较小可表现出一级反应特点，称 为伪一级反应。
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化学动力学相关公式
级 微分式 数
积分式
示意图
0 dc
C = - Kt+C0
dt = K
1
dc dt
= KC
lgC=-
Kt 2.303 +lgC0
2
dc dt
= KC2
1 C
= Kt +
1 C0
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（2）青霉素和头孢菌素类
青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 -内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易 裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶 液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。
头孢菌素类药物由于分子中同样含有内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸 与碱中都易水解失效。
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3. 其他药物的水解
阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿
内容：
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三章 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 第六节 药物与药品稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物的稳定性研究
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第一节 概 述
美国药典记载的药物制剂的稳定性包括化学 稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效 学的稳定性、毒理学稳定性。
糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂， 水解速度加快。
NH2
N
H+
O N CH2OH OH
O
O
HN
O N CH2OH HO O
另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物
的降解，主要也是水解作用。
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二、氧化
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子 为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。
药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧 的影响下进行缓慢的氧化过程。
水解 降解反应 氧化
主要途径 异构化
其他
聚合
脱羧
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一、水解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺 类）。
1. 酯类药物的水解
含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下， 水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电 性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上 的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应， 使反应进行完全。
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药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、
烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易 氧化。
药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜 色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会 色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质 量，甚至成为废品。
氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧
化、光化分解、水解等过程同时存在。
在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃 甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质 中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳 气体产生。
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Vit C的氧化
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3.其他类药物
芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安 乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这 些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复 杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如 维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。
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2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这 类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
Байду номын сангаас
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（1）氯霉素
H N H C O C H C l2
N O 2
C C C H 2 O H
O HH H N H 2
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盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解 生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡 因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 羟苯甲酯类也有水解的可能。
酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛 果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以 及安全有效具有重要的作用。
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药物制剂稳定性的研究，主要是指体外的稳定 性，制备的产品应在一定时间内保持制备时所 规定的药品质量标准。
药物制剂稳定性影响的因素包括环境因素（如 湿度、温度、光线、包装材料等）、处方因素 （如辅料、pH值、离子强度等）以及工艺因素。
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药物的稳定性
有效期
药物含量下降10%所需要的时间， 用t0.9表示。
半衰期
药物含量下降50%所需要的时间， 用t0.5表示。
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化学动力学相关公式
级数
t0.9
（有效期）
t0.5
（半衰期）
0
0.1 C0
C0
K
2K
1 0.1054
0.693
K
K
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是否与C0 有关 有关
无关
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
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第二节 药物稳定性的化学 动力学基础
反应速度与反应级数：
降解速度与浓度的关系： dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物
的浓度；n—反应级数；
n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反
应，以此类推。
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反应级数
尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药 物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处 理。
伪一级反应：反应级数可能为二级，甚 至三级，但由于相关处理较繁琐，因此 忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。
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零级、一级、二级反应的速度与时间的关系
C0
C
二级 一级 零级
t
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零级反应速度与反应物的浓度无关，如混悬剂 中药物的降解。
一级反应速度与反应物的浓度成正比，如体内 药物的代谢、消除，放射性元素的衰减。