阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病的研究进展

梁子涌;武雅静;邓远飞

【摘 要】阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的慢性进行性神经系统变性病,临床表现主要为记忆力减退、进行性认知功能衰退,伴有各种精神行为异常和人格改变,严重影响患者的生活质量,2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆:一项公共卫生重点”指出,AD的发病率为770万人/年,每4秒新发一例痴呆.AD的病因尚未阐明,目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展,且近年来在新药物研发、新治疗方法探讨等方面都遇到了挫折,但是,关于AD的研究继续在深入,本文就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一综述.

【期刊名称】《中国医药科学》

【年(卷),期】2018(008)016

【总页数】4页(P42-45)

【关键词】阿尔茨海默病;诊断;β淀粉样蛋白;综述

【作 者】梁子涌;武雅静;邓远飞

【作者单位】北京大学深圳医院,广东深圳518036;北京大学深圳医院,广东深圳518036;北京大学深圳医院,广东深圳518036

【正文语种】中 文

【中图分类】R749.16

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型，随着疾病的进展，将严重影响社交、职业与生活功能，2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆：一项公共卫生重点”指出，AD的发病率为770万人/年，每4秒新发一例痴呆，2010年全球的患者数达3560万，预计2030年达6570万，2050年达11540万[1]。AD的病因尚未阐明，目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展，详细的病史采集与体检和精神状况检查对诊断至关重要，分子神经影像学指标和家族性基因突变可作为重要的支持证据。本文将就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一浅述。

1 病因机制

1.1 基因遗传学说

AD最常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因，14号染色体的早老素1（PS1）基因及1号染色体的早老素2（PS2）基因[2]，散发性AD的易感基因主要是19号染色体的载脂蛋白E（ApoE）基因 [3]。

贾建平在AAIC 2017上首次报告了基于中国人群的全基因组关联分析[4]。结果显示，未携带ApoE-ε4等位基因的受试者中，AD患者占58.79%，健康受试者占82.45%，AD基因易感性显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）中，与中国人群关联的仅占6个。见图1。

图1 中国AD基因易感性显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）

1.2 β-淀粉样蛋白（Aβ）假说

（1）β淀粉样蛋白代谢相关基因的突变，从而引起β淀粉样蛋白过度生成，是导致家族性阿尔兹海默病的病因[3]；（2）Castro P等[5]学者认为，β淀粉样蛋白基因位于21号染色体上，21三体综合征的患者因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝而导致了阿尔兹海默症样病理改变和认知损害；（3）β淀粉样蛋白基因上一个位点若发生突变，可明显减少β淀粉样蛋白生成，与阿尔兹海默症发生风险下降相关。

但近年，Moir和Tanzi的研究发现Aβ是一种抗菌肽，其作用不亚于人体抗菌肽LL-37，提出了Aβ在先天免疫中发挥保护作用的可能性[6-7]，相关进一步研究正在进行中，这项研究使学者们对传统的Aβ瀑布假说的正确性或全面性进行重新审视。见图2。

图2 β淀粉样蛋白与LL-37抑菌对比

1.3 tau蛋白

tau蛋白激酶和蛋白磷酸酶的调节失衡使tau蛋白过度磷酸化可破坏神经元纤维骨架微管蛋白的稳定性，从而形成神经原纤维缠结，使神经纤维退化，功能丧失[8]。近年越来越多的研究发现，与Aβ相比，Tau蛋白在脑内播散进程与AD临床症状可能更加相关。

1.4 神经递质障碍

孙正海等[9]研究发现，AD患者大脑中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5- 羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）四种神经递质较正常对照组降低，神经递质的紊乱对认知功能有重要的影响。

1.5 LSD1调节基因

近日，Katz等人发现通过敲除成年小鼠体内一种叫做"LSD1"的调节基因会导致基因整体活性的变化，从而产生类似于AD症状的效应，且在AD患者的神经纤维缠结中有LSD1蛋白的累积，下一步，Katz等人计划寻找LSD1与AD发病之间的内在联系，例如其与Tau蛋白之间的关系[10]。

1.6 其他因素

AD的发生可能与年龄、性别、社会心理因素、饮食及特殊嗜好、文化程度、工作性质、婚姻状况等因素相关[11]。

2 神经病理生理 AD患者的病理解剖检查可见大脑半球皮质弥漫性萎缩，脑回皱缩，脑沟增宽，以颞、顶、和前额叶最明显，颞叶特别是海马区萎缩。组织病理学典型改变是老年斑、神经原纤维缠结、神经元缺失和胶质增生[12]。随着分子生物学、影像技术、诊断技术的不断发展，AD的病理生理学改变越来越受关注。

2.1 老年斑（senile plaques，SP）

以Aβ沉积为核心的细胞外SP，电镜检查显示SP为破碎的神经纤维网，呈不规则球形，直径约50～200μm。典型的SP有三层结构，最外层为变性的神经突起，中层为肿胀的轴索和树突，核心为淀粉样蛋白和铝硅盐沉淀物。分布于颞顶叶皮质、海马、杏仁核等部位。SP的形成伴随着广泛的进行性大脑突触的丢失。

2.2 神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）

主要成分是Aβ和过度磷酸化的tau蛋白。多见于较大的神经元如海马、杏仁核、颞叶、额叶皮质的锥体细胞等，含该纤维缠结的神经细胞大多已呈退行性变化。

3 诊断

3.1 美国指南

2011年NIA-AA发布了阿尔茨海默病新诊断标准，简称为“NIA-AA诊断标准”[13]。改良的新标准包含了生物标记的内容，在早期识别、诊断和干预中具有重要意义。

3.2 2014年国际工作者组织简化AD的诊断，称“IWG-2标准”，只需通过AD临床表型（典型/非典型）联合同AD病理相一致的病理生理生物标记物即可[14]。

3.3 生物标记物辅助诊断的研究

AAIC 2017发布的目前与AD相关的可检测的生物标记物有 Aβ-42、T-tau、P-tau 181、NF-L、VILIP-1等，其中Aβ-42、T-tau和p-tau 181最为重要，推荐当患者被检测出Aβ阳性（A+）和Tau阳性（T+）时无论神经变性或神经元损伤为阳性（N+）或阴性（N-）均明确将患者确诊为AD。 在AAIC 2017上，来自华盛顿大学医学院的研究人员公布了他们的小规模淀粉样蛋白血液生物标记物研究的积极结果和验证样本，血液学检查诊断AD成为了新的可能[4]。

4 新近辅助检查技术

4.1 Aβ相关的生物标记物

4.1.1 脑脊液（CSF） CSF中Aβ42/Aβ40比例可有效反映患者体内Aβ的积累情况，典型AD患者CSF中Aβ42水平下降，但阈值标准尚未统一 [15] 。

4.1.2 AβPET成像 AD患者的Aβ PET成像中示踪剂滞留增加，亦可反映Aβ的积累。

4.2 神经元变性或受损的证据

4.2.1 脑脊液tau 近年，有研究提出脑脊液内总tau（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）水平的升高可作为AD诊断的相关指标[16]。

4.2.2 PET-CT 检测到颞顶叶皮质18氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取下降 [17]。

4.2.3 影像学的异质性 影像学研究发现，神经病理改变存在不同脑区分布特征，这与非典型AD的特征有关，也有利于理解AD临床异质性。荷兰阿姆斯特丹自由大学里克（Rik Ossenkoppele）于AAIC 2017大会中报告了不同非典型AD的氟脱氧核糖（FDG）-PET、Aβ-PET、Tau-PET和结构磁共振成像（MRI）等影像学特征[18]，各亚型还存在各自特征。见图3。

图3 Rik Ossenkoppele报告的不同非典型AD的影像学特征

4.3 基因检测

研究认为ApoE基因是散发型AD的风险基因[19]，早老素1（PS1）和早老素2（PS2）编码基因则可引起家族性AD[20]。

4.4 视网膜成像技术

Yosef Koronyo等[21]2017年8月发表在《JCI Insight》上的文章中提出可精确检测并监测小鼠AD模型视网膜中Aβ的沉积，此方法作为筛查AD高风险患者的工具具有可行性。

5 治疗

5.1 药物

目前的药物治疗仍以改善临床症状为主，尚不能逆转或阻止病情进展[22]。

5.1.1 胆碱酯酶抑制剂（ChEI） 改善AD患者的记忆、认知功能和日常生活能力（I级证据），代表药物有多奈哌齐（安理申）、卡巴拉汀（艾斯能）、加兰他敏等。

5.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 美金刚是一种低亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，FDA已批准盐酸美金刚（易倍申）用于AD的治疗。

5.1.3 淀粉样前体蛋白B位点分裂酶（BACE）抑制剂 BACE是Aβ上游水解酶，BACE抑制剂已成为目前防治AD药物的研究热点。AAIC 2017中报告BACE抑制剂E2027（elenbecestat）具有改善痴呆患者认知功能及其他神经紊乱的作用[4]。

5.1.4 Aβ单克隆抗体 以Aβ为治疗靶点的AD新型靶向治疗药物，仍在进一步临床试验中。

5.1.5 缩氧硫脲类药 澳大利亚科学家今年发表在《EurJ Med Chem》的一篇文章报告了缩氧硫脲类药，此药显示出非常低的抗增生活性、实质性的铁螯合疗效、抑制铜介导β淀粉样蛋白聚合、抑制氧化应激、中度乙酰胆碱酯酶抑制活性和自噬诱导，展现最具前景的多功能活性，成为AD治疗多功能药物的潜力。

5.2 脑深部电刺激穹隆（deep brain stimulation fornix，DBS-f）

近年，加拿大神经外科医生Andres Lozano的团队分别对DBS-f治疗阿尔茨海默病进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，肯定了DBS治疗AD的安全性和有效性[7]，现该团队正在进行阿尔茨海默病DBS治疗的Ⅲ期临床试验研究。 6 预防

AAIC 2017会上，《柳叶刀》杂志痴呆预防和照护国际委员会里奇（Karen

Ritchie）教授首先阐述了“痴呆的照护首先是加强预防”的观点。研究发现具有ApoE-ε4基因、异常的脑脊液tau蛋白水平、糖尿病、高血压、女性、较低的MMSE评分和较高的ADAS-cog评分的MCI患者等均具有较高的进展到AD的风险[23]。学者建议此类高危人群定期行认知功能检查，同时评估认知障碍相关危险因素的控制情况[24]。

众多研究提示，坚持“延缓神经变性的地中海饮食结合降高血压饮食干预”（Mediterranean-DASH diet intervention for neurodegenerative delay，MIND），可将健康老年人的认知障碍风险降低35% ～ 53%。此外2017年2月发表在《Mayo ClinProc》的一项由美国科学家进行的研究表明，运动能力与认知功能密切相关，健身与认知受损呈逆相关。

在AAIC 2017上公布的多项最新研究分析发现，如睡眠呼吸障碍（SDB）与阿尔茨海默病标志性的大脑变化、痴呆症成像-淀粉样蛋白扫描证据（IDEAS）研究[4]等，此外，阿尔茨海默病协会宣布推出通过生活方式干预降低风险从而提供保护的美国试验（简称US POINTER），旨在测试多维生活方式干预能否预防认知衰退和痴呆症。研究对象的招募工作将于2018年启动。