宫颈癌组织中CDK8、p53、VEGF表达水平与肿瘤血管生成的关系研究

天然黄酮类化合物抗肿瘤作用机制的研究王哲元;张璐;张有成【摘要】By reviewing the researches on anti-tumor mechanism of natural flavonoids,it was pointed out that its mechanism contained inhibiting cellular proliferation,inducing apoptosis,inhibiting the activity of protein tyro-sine kinase(PTK),fighting against invasion and the metastasis,and fighting against revascularization and others.%对天然黄酮类化合物抗肿瘤作用机制的研究进行综述,指出其抗肿瘤机制包括抑制细胞增殖、诱导凋亡、抑制蛋白酪氨酸激酶活性、抗侵袭转移和抗血管再生等.【期刊名称】《西部中医药》【年(卷),期】2018(031)005【总页数】5页(P138-142)【关键词】天然黄酮类化合物;抗肿瘤;机制;综述【作者】王哲元;张璐;张有成【作者单位】兰州大学第二医院,甘肃兰州730030;兰州大学第二医院,甘肃兰州730030;兰州大学第二医院,甘肃兰州730030【正文语种】中文【中图分类】R285.6黄酮类化合物是自然界分布较广的具有2-苯基色原酮(flavone)结构的一系列化合物，是药用植物中的主要活性成分之一，具有丰富的药理作用。

黄酮类化合物可分为以下几类：黄酮醇、黄烷、黄烷酮、花色素、黄酮类、异黄酮和新黄酮类聚合物。

它们普遍存在于水果、谷物、豆类、蔬菜、坚果、中草药、香料、花朵以及部分饮料如茶、可可、啤酒和红酒中。

早期研究［1］发现，人均每天黄酮苷类混合物的饮食摄取量平均在0.5～1 g。

在亚太、地中海地区以及素食人群中，黄酮苷的日常饮食摄取量普遍较高，同时该地区及人群中结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的发病率也较低。

STAT1与恶性肿瘤关系的研究进展黄平;窦长武;鞠海涛;王宏伟【期刊名称】《临床神经外科杂志》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】3页(P314-316)【作者】黄平;窦长武;鞠海涛;王宏伟【作者单位】010050 呼和浩特，内蒙古医科大学;内蒙古医科大学附属医院神经外科;内蒙古医科大学附属医院神经外科;内蒙古医科大学附属医院神经外科【正文语种】中文【中图分类】R739.4作者单位:010050呼和浩特，内蒙古医科大学2013级在读硕士(黄平) ;内蒙古医科大学附属医院神经外科(窦长武，鞠海涛，王宏伟)恶性肿瘤的发生是由多个基因参与，通过不同基因在不同时相的差异表达来进行调控的复杂过程，包括癌基因和抑癌基因的结构及功能的异常，肿瘤发生的根本原因是修复基因结构及功能缺陷等。

近年来，在临床已经采取了相应的治疗手段，但由于肿瘤的发生、发展是多种因素、多个步骤的复杂过程，至今仍未提出有效的治疗方法，死亡率居高不下。

尽管在过去一些常规手术+放疗+化疗的综合治疗取得了飞速的发展，但对改善恶性肿瘤患者的预后仍不尽如人意。

因此，为了改善恶性肿瘤患者的预后，寻找一种新的治疗手段是目前研究的焦点和热点。

信号转导与转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)是一种信号转导和转录活化因子蛋白，是细胞因子/生长因子信号转导中重要的胞质转录因子，激活后转入细胞核内与特异性DNA结合［1］，从多个方面调节细胞的生长、存活、分化和凋亡。

近年来研究发现，STAT蛋白的激活在细胞增殖和免疫防御中至关重要，而过度激活或缺失却可导致包括癌症在内的多种疾病的发生［2］。

STAT1是该家族的重要成员之一，在肿瘤形成过程中包括细胞周期进展、细胞凋亡、肿瘤血管生成以及肿瘤免疫监视中发挥重要的作用。

1.1 STAT1的结构和功能目前研究已发现，STATs家族是由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6等7个成员构成的。

P16、P53、Ki-67及CyclinD1在不同类型宫颈腺癌中的表达及其与HPV感染的关系作者：万霞陈萍廖悦华来源：《中国医药科学》2022年第17期[摘要]目的探討 P16、P53、Ki-67及 CyclinD1在不同类型宫颈腺癌中的表达及其与人乳头瘤病毒（HPV）感染的关系。

方法选取江门市中心医院2012年1月至2020年12月确诊的80例宫颈原位腺癌及浸润性腺癌患者作为观察组，并选取80各检查健康者为对照组，对标本进行免疫组织化学染色，检测两组标本中 P16、P53、Ki-67及 CyclinD1表达情况，并统计宫颈腺癌各类型患者 HPV 感染率。

结果观察组 P16、 CyclinD1、Ki-67、P53阳性率高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

HPV 感染阳性组 CyclinD1、Ki-67、 P53、P16阳性率及宫颈腺癌发生率高于 HPV 感染阴性组，差异有统计学意义（ P <0.05）。

HPV 相关性腺癌患者P16、CyclinD1、Ki-67、P53阳性率高于非 HPV 相关性腺癌患者，差异有统计学意义（ P<0.05）。

结论 P16、P53、Ki-67及 CyclinD1在宫颈腺癌中呈高表达，宫颈腺癌发病与 HPV 感染存在密切关系，并与 P16、P53、Ki-67、CyclinD1表达有关，临床可将此四项指标作为筛查宫颈腺癌的指标。

[关键字]宫颈腺癌；人乳头瘤病毒感染； P16； P53； Ki-67；CycilinD1[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）17-0138-04Expressions of P16， P53， Ki-67 and CyclinD1 in different types of cervical adenocarcinoma and their relationship with HPV infectionWAN Xia CHEN Ping LIAO YuehuaDepartment of Pathology， Jiangmen Central Hospital， Guangdong， Jiangmen 529000，China[Abstract] Objective To investigate the expressions of P16， P53， Ki-67 and CyclinD1 in different types of cervical adenocarcinoma and their relationship with human papillomavirus （HPV） infection. Methods A total of 80 patients with adenocarcinoma in situ and invasive adenocarcinoma of the cervix diagnosed in Jiangmen Central Hospital from January 2012 toDecember 2020 were selected as the observation group， and another 80 individuals who passed healthy examinations were selected as the control group. Immunohistochemical staining of specimens was performed to detect P16， P53， Ki-67 and CyclinD1 expression status in the specimens of both groups， and the HPV infection rate of patients with each type of cervical adenocarcinoma was counted. Results The positive rates of P16， CyclinD1， Ki-67 and P53 were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. The positive rates ofCyclinD1， Ki-67， P53， P16 and the incidence of cervical adenocarcinoma in HPV-positive group were higher than those in HPV-negative group， with statistically significant differences （P <0.05）. The positive rates of P16， CyclinD1， Ki-67 and P53 in patients with HPV-associated adenocarcinoma were higher than those in patients with non-HPV-associated adenocarcinoma， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion P16， P53， Ki-67 and CyclinD1 are highly expressed in cervical adenocarcinoma， and there is a close correlation between the development of cervical adenocarcinoma and HPV infection， and a correlation between the development of cervical adenocarcinoma and P16， P53， Ki-67 and CyclinD1. Therefore， these four indicators can be used clinically as indicators for screening cervical adenocarcinoma.[Key words] Cervical adenocarcinoma; HPV infection; P16; P53; Ki-67; CycilinD1在所有医护人员和学者的共同努力下，宫颈癌防治取得了明显进步，特别是宫颈鳞癌[1]。

㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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CDK6导致肿瘤的机制研究进展董一楠;张新伟;魏枫【摘要】细胞周期的异常调控导致细胞过度增殖是人类肿瘤发生的重要原因之一,目前已发现CDK6和CDK4是细胞周期的重要调控因子,促进细胞周期正向进行,且在人类大多数肿瘤中过度激活,与肿瘤的发生密切相关.最近,研究证实以CDK4/6为靶点的肿瘤治疗有广泛前景.但是对于CDK6过度激活导致肿瘤发生的机制尚不完全清楚.因此有必要进一步了解CDK4/6在细胞周期调控通路、细胞分化中的作用及其在不同类型肿瘤中的异常表达,对深入了解肿瘤的发生机制及治疗有重大意义.本文拟对CDK6的结构、生物学功能、促进肿瘤的相关机制,以及其抑制剂的临床应用等方面的内容进行阐述.%Cell-cycle deregulation leading to excessive cell proliferation is an important mechanism of human tumorigenesis. CDK6 and CDK4 have been found to be significant regulators of cell cycle, particularly in promoting cell -cycle progress. Moreover, these proteins are usually overly active in most tumors and closely related to tumor development. Recently, research has confirmed CDK4/6 as prospective targets for cancer therapy. However, the mechanism of excessive CDK6 activation leading to tumorigenesis is not completely understood. Therefore, further understanding of the role of CDK4/6 in cell -cycle regulatory pathways and cell differenti-ation is essential, as well as their overexpression in different types of tumors. This information will elucidate the mechanisms of tumor development and treatment. Therefore, this review intends to discuss the structure and biological function of CDK6,the role and mecha-nism of CDK6 in carcinogenesis, and the clinical application of CDK6 inhibitors.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(042)019【总页数】5页(P973-977)【关键词】CDK6;肿瘤;细胞周期;细胞分化;抑制剂【作者】董一楠;张新伟;魏枫【作者单位】天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所免疫研究室,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所免疫研究室,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所免疫研究室,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060【正文语种】中文细胞周期的异常调控是人类肿瘤发生的主要原因之一［1］。

高危HPV与宫颈癌发生的相关性张敏鸽【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2012(027)006【总页数】3页(P670-672)【关键词】高危型HPV;宫颈癌【作者】张敏鸽【作者单位】710100,西安航天总医院妇科【正文语种】中文【中图分类】R737.33据世界卫生组织国际癌症研究中心统计，宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率已位居第二位，且近年来有年轻化的趋势。

现有的研究显示高危型HPV持续感染是导致宫颈上皮内瘤变，并进一步引发宫颈癌的主要病因。

现将高危型HPV在宫颈癌中的致癌机制综述如下。

1 HPV结构与功能HPV是1种嗜黏膜和皮肤的双链闭合环状DNA病毒，属乳头状病毒科。

HPV基因组按功能分为3个编码区：①早期基因区(E区)：分别编码早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6和E7。

E区基因编码产物的生物学功能主要涉及病毒基因组的复制、转录调节和诱导宿主细胞发生转化。

E1参与病毒复制；E2参与病毒复制与基因转录调节，高危型HPV的E2具有抑制E6、E7基因启动子的作用；E4主要与病毒颗粒的成熟和释放有关，E4能破坏细胞骨架，打乱细胞质角蛋白网络，使挖空细胞形成。

此外，E4可能支持病毒基因组的扩增。

E5能与多种细胞膜蛋白及生长因子受体结合，刺激病毒基因组复制。

最近发现，E5还能阻止DNA损伤后细胞的凋亡。

E6、E7主要与细胞转化及致瘤性有关，其致瘤作用与细胞周期调控机制及肿瘤抑制基因密切相关。

②晚期基因区(L区)：L1和L2分别编码病毒的主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白，共同构成包装病毒的外壳。

③上游调节区：功能不明确，可能对病毒复制及转录起调节作用。

2 HPV在宫颈癌中的致癌机制现已证实至少有18种高危型HPV能引发宫颈癌，研究表明，在85%～90%的宫颈腺癌中可检测到高危型HPV，而HPV阴性者几乎不发生宫颈癌。

在高危型HPV中， HPV16 及18型是世界范围内宫颈癌感染的主要类型，感染率分别为50%和20%[1]，因而，绝大多数研究集中在HPV16及HPV18上。

作者简介：严晨强，硕士，医师。

作者单位：1．030001太原，山西医科大学；2．030001，山西医科大学第一医院普外科通讯作者：黄河，E-mail ：hh93003@163．com 阿司匹林抗肿瘤研究进展严晨强1综述黄河2审校【关键词】阿司匹林；抗肿瘤；COX ；肿瘤代谢【中国图书分类号】Ｒ453．9阿司匹林（aspirin ，acetylsalicylic acid ，ASA ）化学名为乙酰水杨酸，是非甾体类抗炎药，现已被广泛使用。

1852年蒙彼利埃大学化学教授Charles Ger-hart 发现了水杨酸分子结构，利用水杨酸与醋酐进行了合成，由于其纯度低且不稳定未能引起重视［1］。

1897年，Felix Hoffmann 首次合成了ASA 并纯化［2］。

1899年Felix Hoffman 合成的乙酰水杨酸被注册为“Aspirin ”并开始用于临床［1］。

我国于1958年开始生产。

随着研究的逐渐深入，ASA 被广泛用于镇痛、抗炎、退热、心血管疾病、内分泌疾病、肿瘤领域等。

ASA 与肿瘤的关系已有较多研究，叶华等［3］的一项Meta 分析表明，结直肠癌患者长期口服小剂量ASA 可能有助于改善预后。

长期服用可导致消化道不良反应，但长期隔日服用不仅能减少不良反应，还使其抗肿瘤的净效益增加［4］。

食管癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、和肺癌等肿瘤中都发现了ASA 的抗肿瘤作用［5，6］。

笔者对ASA 抗肿瘤作用及机制进行综述。

1抗肿瘤经典途径ASA 可通过环氧酶（cyclooxygenase ，COX ）、NF-κB /I κB 、Bax /Bcl-2、TＲAIL 、诱导自噬、氧化应激等途径发挥抗肿瘤作用。

1．1COX 1．1．1COXCOX 有三种同工酶。

COX-1位于正常组织，有保护消化道黏膜、调节血小板聚集（通过TXA2）、调节血管张力（通过PGI2）、调节肾血流量的作用［7］。

宫颈癌组织人类白细胞抗原F表达变化及其与患者临床病理参数的关系黄志军;王遥;崔国英;高艺璇;王飞;李长忠【摘要】目的观察宫颈癌组织人类白细胞抗原F(HLA-F)表达变化,并分析其表达与患者临床病理参数的关系.方法选择宫颈癌组织115例份及其配对的癌旁正常组织20例份,采用免疫组化法检测各组织HLA-F表达,并分析其表达与宫颈癌患者临床病理参数的关系.结果宫颈癌组织HLA-F表达明显高于癌旁正常组织(P<0.01).宫颈癌组织HLA-F表达与患者组织学类型、肿瘤直径以及浸润深度有关(P均<0.05),与患者年龄、组织分化程度、临床分期及淋巴结转移情况无关(P均>0.05).结论宫颈癌组织HLA-F表达升高,其表达变化可能参与了宫颈癌的发生、发展.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2018(058)016【总页数】3页(P89-91)【关键词】宫颈癌;人类白细胞抗原F;免疫组织化学;临床病理参数【作者】黄志军;王遥;崔国英;高艺璇;王飞;李长忠【作者单位】山东省立医院,济南250021;邹城市人民医院;山东省立医院,济南250021;山东省立医院,济南250021;山东省立医院,济南250021;山东省立医院,济南250021;山东省立医院,济南250021【正文语种】中文【中图分类】R711.7近年来宫颈癌的发病率逐年升高并呈年轻化趋势。

人乳头瘤病毒(HPV)感染，特别是高危型HPV持续感染是宫颈癌最重要的致病因素，但其并不是惟一因素。

约40%处于性活跃期女性至少感染过一种类型HPV，但仅有不到1%的女性因机体免疫系统无法清除HPV最终发展为宫颈癌。

近年研究发现，机体免疫系统可能在其发生、发展过程中具有重要作用[1～5]。

人类白细胞抗原(HLA)是人类主要组织相容性复合体(MHC)的编码基因，包括经典的HLA-Ⅰ类分子与非经典的HLA-Ⅰ类分子。

HLA是机体免疫系统的重要组成部分，在机体抗原呈递和免疫应答中发挥重要作用。

真核细胞起始因子3a与妇科恶性肿瘤关系的研究进展
朱泉燕;郭苑莉;陶莹
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)3
【摘要】近年来,宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌三大妇科恶性肿瘤发病率呈上升趋势,严重影响女性患者的生命健康,而妇科肿瘤的发生发展与蛋白功能的调控有关。

真核细胞起始因子3(eIF3)a是eIF3最大的组成亚基,是参与蛋白质形成的重要因子,eIF3a在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌组织中均呈高表达,并通过多种机制参与肿瘤的发生发展及转移,同时与肿瘤化疗药物、放疗反应密切相关,影响患者预后。

未来eIF3a有望成为妇科恶性肿瘤治疗的新靶点,对改善治疗效果及患者预后具有重要意义。

【总页数】5页(P311-315)
【作者】朱泉燕;郭苑莉;陶莹
【作者单位】广东药科大学附属第一医院妇产科
【正文语种】中文
【中图分类】R737.31
【相关文献】
1.真核细胞翻译起始因子4E与头颈鳞癌关系的研究进展
2.真核细胞翻译起始因子4E相关通路小分子抑制剂的研究进展
3.真核细胞蛋白翻译起始因子eIF-5A的研
究进展4.真核细胞翻译起始因子4E、血管内皮生长因子与食管癌血管生成及转移的关系5.靶向真核细胞起始因子4F复合体的抗肿瘤药物研究进展
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