制药工艺用水储存及分配系统设计

制药纯水储存分配系统的设计及选型摘要：药品的使用对人体的健康有很大的影响，制药企业要提高水质。

国家药品监督管理局对制药业的产品质量进行了严格的监管，从系统设计、材料选择、制备工艺、贮存、分配、使用等方面，都要按照《药品质量标准》的规定进行。

对制药用水设备提出具体要求：设备应采用优质不锈钢或其他不会污染水质量的新型材料，内外壁表面不粗糙，无难以清理的死角，便于消毒；在表面涂防锈油或电镀，防止设备生锈；纯净水的贮存应选择无毒性、防腐蚀的不锈钢材料或无盲点、无砂孔的接接管及焊接处；结构设计简单可靠、拆装简便、清洗消毒杀菌方便，验证了清洗消毒的功效。

制药用纯水贮配系统从制药工业纯水贮配系统的选型、管材的选用、配件的选用等方面入手，介绍了制药生产中的重要环节。

关键词：制药纯水；分配系统；设计引言：纯水贮存与配送系统在生物化工、生物医药、食品加工等方面具有举足轻重的作用，是整个生产过程中的一个关键环节。

纯水的储存和分配系统通常设置在一个干净的室内。

纯净水的储配系统，一般都是在清洁的室内进行设置的。

纯净水储配系统主要由管路阀门、储罐、卫生泵、循环回路、在线仪表、自动化系统等组成，其中，纯净水储配系统主要采用纯净水的配制主要是用于洗净机的配制、注水、纯蒸气的配制。

管道阀门、储罐、卫生泵、循环回路、在线仪表、自动化控制系统等都涉及到这个系统中。

在纯净水分配系统中，纯净水的温度先经6~12℃的冷冻水，再经热交换器的双管壳保持在25℃上下。

当纯净水系统经巴氏灭菌后，双管壳热交换器经3巴(克)蒸汽加热，2小时内纯净水系统升温至80度或更高。

在巴氏杀菌过程完成后,将换热器外部的管路用压缩空气加以冷却。

然后，在6~12摄氏度的低温下，通过双管壳式换热器，使其降温到正常的温度。

纯净水分配系统由洁净的离心式水泵进行，净化后的水通过各纯水使用者后，再回到纯水槽。

通过实时监测纯净水回水压力，TOC，电导率，循环过程中的温度和流量。

工程与施工190 |2019年7月1.3 纯水系统完全放净在纯水系统的最低点设置排净阀门，当系统长时间不使用时，应排净系统中的纯水。

工程上一般以不低于0.5%的坡度来设计纯水系统水平管路。

如果管路较长，管道的坡度可以设置为1%的坡度，确保整个系统全排尽。

1.4 在纯水系统中，管道应尽量采用对焊连接对于经常需要拆卸的部件，可以采用卫生型卡箍连接的方式。

严禁在纯水分配系统中采用螺纹连接的方式。

另外，卫生型法兰连接的方式，也应尽量避免。

2 系统部件的选型2.1 贮罐大小贮罐容积的选择原则为：较小的贮罐容积满足最大的工艺用水需求量。

水机产水量大于工艺用水量时，水机产水多余部分需要通过贮罐进行贮存，用于调蓄水机产水富裕所需最大体积记为V1；当工艺用水量大于水机产水量时，产水不足部分需要由贮罐进行提供，用于补充水机产水不足所需最大体积记为V2；那么，为储存纯水所需要的最小贮罐容积为V1+V2。

注意尽量满足以下原则：贮罐循环周转率：贮罐容积与输送泵的流量之比。

根据经验，贮罐循环周转时间宜为0.5h ，即每小时周转2～3次。

系统置换周转率：贮罐容积与制水设备的产能之比。

根据经验，系统置换周转时间宜为10～12h 左右。

2.2 贮罐形式在制药用水系统中，贮罐分为立式、卧式两种。

通常情况下，优先选用立式。

因为立式贮罐的最低液位较高，方便输送泵的设0 引言纯水储存分配系统在生物化工、生物医药、食品加工等领域扮演着重要角色，是工艺系统中的关键环节，本文对纯水储存分配系统设备选型，以及系统设计进行了探讨。

纯水储存、分配系统通常布置在洁净房间内。

纯化水分配系统服务于清洗机、注射水、纯蒸汽制备系统等。

纯水储存和分配系统主要由管线阀门、储罐、卫生型泵、循环回路、在线仪表、自动化系统等组成。

在纯水分配系统运行时，用 6～12℃的冷冻水，通过双管壳式换热器，使纯化水温度保持在25℃以下。

当对于纯水系统进行巴氏消毒时，通过使用3 bar(g)蒸汽加热双管壳式换热器，在2h 内将纯水加热到80℃以上。

药品生产工艺用水系统的设计文章从制备纯化水的设备配置出发，药品生产工艺所用纯化水的水质质量、投资、运行及节能环保等几方面进行分析比较，提出了制药行业较高性价比的纯化水制备系统的配置方案，以供同行参考。

标签：药品生产；工艺用水系统；设计前言：在制药行业的硬件中，药品生产工艺用水是极其关键的系统环节，因此其应当建立确认的文件和记录，并能以文件和记录证明达到设计确认、安装确认、运行确认及性能确认的预定目标。

1纯化水制备系统的优化配置方案配置：超滤预处理+一级反渗透装置+电除盐装置。

1.1超滤预处理装置1.1.1一般流程饮用水→饮用水储罐→饮用水泵→叠片过滤器→超滤装置→超滤水储罐→加药装置。

其过程主要由叠片过滤器和超滤装置组成。

1.1.2叠片过滤器叠片式过滤器的作用主要是过滤原水中50μm以上的大颗粒杂质，以防止砂等颗粒进入超滤膜组件，划伤超滤膜表面和造成超滤中空纤维毛细管堵塞。

1.1.3超滤装置超滤装置利用聚偏氟乙烯、聚丙烯腈、聚醚砜、聚砜等材料制成的中空纤维超滤膜的细微孔径来过滤、去除和分离水中有效直径为0.001～0.1μm的颗粒和分子量在1000～500000范围内的杂质，可减少反渗透膜的胶体污染和微生物污染，提高反渗透的进水水质，使反渗透膜的单位面积渗透通量增大，从而提高反渗透装置的回收率。

1.1.4其他装置在超滤装置后设有加药装置，主要投放碳酸氢钠、氢氧化钠和阻垢剂，用于去除余氯等微量氧化物质、CO2，并防止结垢。

1.1.5清洗和再生叠片式过滤器内单个过滤单元进、出水压差上升到一定值时，利用超濾后的出水清洗1min。

超滤膜一般3个月清洗1次，每次清洗60min，3年更换1次。

1.2反渗透装置1.2.1一般流程超滤出水→一级高压泵→一级反渗透装置→反渗透水储罐。

其主要由一级反渗透装置组成。

1.2.2一级反渗透纯水与含盐水有一张只能透过水的半透膜隔开，水会流入含盐水侧，含盐水侧高于纯水侧平衡时的压差即为渗透压，如在含盐侧施加大于渗透压的压力使含盐水中水流入纯水侧，即为反渗透。

制药用水存储及分配系统设计方案1.基本理论基础2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按 GB5749-85 要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用水理化指标按 pH 值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等进行检测。

而μsP30 版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。

在美国药典中涉及的理化指标（包括 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为 1.3 μs/cm （25℃），总有机碳（TOC）不超过 500 微克 / 升两项指标。

其中电导率指标包含了 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求； TOC 代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。

纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物≤ 100 CFU/ml；注射用水：内毒素≤ 0.25 EU/ ml，微生物≤ 10 CFU/ml）。

通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。

对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55℃是适宜它们生长的环境温度，但在高于65℃情况下会抑制它们的生长繁殖 , 故注射用水系统运行温度通常要高于 65℃。

但若系统温度过高，如高于85℃，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故 GMP 通常要求注射用水系统的运行温度为 65~85℃。

除温度因素外，由于 99% 的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。

而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。

浅谈药品生产工艺用水系统的设计引言：水是药品生产过程中用量最大以及使用最为广泛的一种原料，主要是用在生产过程中和药品制剂的制备。

工艺用水主要是指制剂生产过程中的容器清洗以及配料等有关工序和原料药生产中的精制以及洗涤等所用水。

1.关于工艺用水的分类第一是饮用水，主要是自来水公司提供的自来水或者是深井水，也称之为原水。

第二是纯化水，主要是分为原水经过蒸馏法、离子交换法以及反渗透法或者其他方法所制出来的制药用水，并不含有附加剂。

第三是注射用水。

主要是纯化水作为原水经过蒸馏所得到的水，应该要符合细节内毒素试验的要求。

2.关于药品在生产过程中的用水系统设计药品生产过程中的用水系统主要是由水处理设备、存储设备以及分配泵和管网等组成，根据有关规定指出：纯化水、注射水的制备以及分配应该能够防止微生物的滋生以及污染。

贮罐以及输送的管道所使用的材料应该是无毒以及耐腐蚀的。

在设计以及安装的过程中应该避免死角以及盲管。

为了能够有效的控制微生物的污染并且对细菌内毒素进行控制，纯化水以及注射水系统的设计以及制作出现两个特点。

第一是在系统当中越来越多的采用消毒和灭菌的措施。

第二是管路分配系统从传统的送水管路演变成为循环管路。

在整个设计过程中对于每种影响因素必须要采取相应的措施。

2.1对“死水”进行消除在管理系统中如果存在着不流动的死水，不仅导致微生物出现滋生的现象，并且还会对水质产生污染。

为了能够对这一现象进行杜绝，整个管路系统应该应用循环系统并且要二十四个小时运行，接至使用点的支管应该尽量短些，其长度在一定程度上是不能够超过管径的六倍。

2.2关于管内的流速表示流体流动状态的雷诺准数Re在一定程度上达到一万而形成相对比较稳定的湍流时，才能对微生物的生长进行防止。

如果流速太低的话，管壁处将会进一步的形成较厚的边界层，微生物依此构筑自己的温床—生物膜，注射用水系统带来不良影响。

流速过高，虽然对管道内壁较大的冲刷力进行保持，微生物的污染进行防止，由于流速的增高，管路阻力也在不断的增大，过高的流速造成能耗的增加。

工艺用水的分配输送4．4．1 依据WHO《药品生产质量管理规范》相关内容作出此规定。

饮用水系统通常既是生活用水又是生产用水，这两个系统最好分开设置。

4．4．2 本条为强制性条文，必须严格执行。

GMP要求：纯化水和注射用水的分配应当能够防止微生物的滋生。

在水的生产、贮存和运输过程中，水质控制(包括微生物方面和化学方面的质量)是主要考虑的问题。

与其他药品和中间体不同，水通常是根据需要，从一个系统中取用，而且使用前不易于检测或按批次发放。

所以保证水的质量符合使用要求是十分必要的。

另外，有些微生物检查需要培养时间，由于检查结果很可能会滞后于水的使用，所以最关键的是对医药工艺用水的微生物进行控制。

有些微生物有可能在水处理系统的某些环节以及贮存和分配系统中繁殖。

因此，采用常规的消毒方法和适当的措施防止微生物的繁殖，将微生物的污染降到最低是非常必要的。

4．4．3 由于循环输送能够使水在管道中连续不断地流动，能够始终使系统管道的内表面处于被湍急的水流冲刷的状态，有效地阻碍管壁上生物膜的形成，容易维持系统内正常供水中微生物控制水平，所以本规范推荐在纯化水系统设计中采用循环输送。

WHO《药品生产质量管理规范》规定，应采用持续循环的管道系统进行制药用水的分配。

4．4．4 本条第3款为强制性条文，必须严格执行。

为有效防止微生物的滋生和污染，分配系统的配置应考虑通过再循环使水在管路中连续流动，只要有可能，应避免使用非循环的、死角的以及单向系统或部分单向的系统。

经验表明连续的再循环系统更易于维护，如70℃以上保温循环输送。

特别应该指出，《中国药典》(2010年版)附录ⅩⅥ要求注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如，可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。

注射用水的分配输送应保证配水管路中适当的水流速度。

现行国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》G B 50457规定，循环的干管流速宜大于1．5m／s。

第六章制药工艺用水及分配送水系统的设计6.1 制药工艺用水配水系统设计的基本原则6.1.1 配水系统的基本概念为安全有效地分配制药工艺用水，已形成两个基本概念，一个叫作“批”分配，另一个叫“连续动态”分配。

对制药工艺用水使用分批的概念至少要用两个贮罐。

当一个贮罐充水时，另一个贮罐正在用来向不同使用点提供制药工艺用水。

当一个已被最终处理系统（即纯化水系统或注射用水系统）的成品水充满后，该罐中的水才投入使用。

尽管在更长的时间周期贮罐的水都可能是有效的、符合质量标准要求的，通常贮罐的水在24小时后都应排空。

贮罐排水完成后，再贮水之前应对贮罐和配水系统作卫生、并定期的使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌。

连续动态的概念满足了高峰用水期用水量较大的特殊要求，通过使用一个贮罐加入水系统中的方法，贮罐暂时接收来自最终预处理系统（即纯化水系统或注射用水系统）的水，往贮罐中贮存水，最后向不同的使用点供应这些水并且保持水的质量。

从理论上讲，使用“批：分配的用水方式要优于“连续动态”的用水方式。

“批”分配概念超过“连续动态”的分配概念其优点是，在使用前先测试水质，贮罐中的水的使用在QA/QC的严格控制下，因而，每批产品使用的水都能够被追踪，而且可以有标志得以识别。

“连续动态”分配概念的优点这是包括较低的使用周期成本，以及贮罐周围的管道比较简单，使用操作更有效率。

在水系统的设计中，一旦选定了系统的分配概念，就应仔细评价下述附加的在贮存和分配设计方面考虑的容：①配水系统结构是否包括所需要的贮罐设备或平行设置的环状管路，配水环路上的使用点、制药工艺用水的冷却要求等，例如可通蒸汽、可配亚环路或多个分枝的热交换组件，以及重新加热要求，在支管上设置贮罐与五罐系统的比较等等。

②热用水点（65℃～80℃）、冷用水点（4℃～10℃）或自然环境温度使用点的要求。

③系统作卫生和消毒灭菌的方法，例如纯蒸汽、热水巴氏灭菌、臭氧或化学品消毒等。

6.2 配水管道系统方式的选择设计当今制药工业中所用的大多数系统都可从下述的配水系统中选择确定，系统的结构形式和功能原理都可以使用图中的结构之一来代表。

制药用水储存及分配系统的消毒与灭菌随着医疗水质量标准的不断提高，制药用水的消毒与灭菌工作越来越受到重视。

制药用水储存及分配系统的消毒与灭菌是保障制药生产质量的重要环节，直接关系着制药产品的质量和安全。

本文将从制药用水储存系统的设计、消毒与灭菌技术的选择以及常见问题与解决方案等方面对制药用水储存及分配系统的消毒与灭菌进行深入探讨。

一、制药用水储存系统的设计在制药用水储存系统的设计中，需要考虑到水的来源、质量、储存容器、分配设备等多个方面。

要确保水的来源是安全可靠的，不能受到外部环境的污染。

储存容器需要选用无菌、耐腐蚀的材质，以确保水在储存过程中不受污染。

分配设备也需要具备良好的密封性和自洁性，以确保水在分配过程中不受二次污染。

制药用水储存系统的设计需要综合考虑以上各个方面，确保水的质量和安全。

二、消毒与灭菌技术的选择在制药用水储存及分配系统中，常见的消毒与灭菌技术包括化学消毒、热灭菌、紫外线消毒等。

化学消毒是目前应用最为广泛的一种方法，常用的消毒剂包括过氧化氢、次氯酸钠、臭氧等，这些消毒剂可以有效地杀灭水中的细菌、病毒和其他微生物。

热灭菌是通过加热水进行消毒，常见的方法包括蒸汽消毒、热水消毒等，这种方法可以有效地灭活水中的微生物。

紫外线消毒则是通过紫外线照射水进行消毒，可以杀死水中的细菌和病毒。

在选择消毒与灭菌技术时，需要根据水的特性和需求进行合理的选择，以确保水的质量和安全。

三、常见问题与解决方案在制药用水储存及分配系统的消毒与灭菌过程中，常见的问题包括消毒剂残留、二次污染、消毒剂对水质的影响等。

针对这些问题，可以采取以下解决方案：对消毒剂的使用进行控制，确保消毒剂的使用量符合要求，避免残留造成的影响。

对消毒剂的选择进行合理，根据水的特性和需求选择合适的消毒剂，以减少对水质的影响。

对分配设备进行定期清洗和消毒，避免二次污染的发生。

通过以上方法的综合应用，可以有效地解决制药用水储存及分配系统的消毒与灭菌过程中的常见问题。

纯化水制备系统(续美国药典纯化水系统（系统3#、4#）纯化水制备系统(续传统处理工艺原水预处理阳/ 阴床混床纯化水消耗大量酸碱、严重污染环境现代处理工艺原水预处理一级反渗透二级反渗透纯化水对有机离子处理能力强最新处理工艺原水预处理一级反渗透电混床(EDI 电混床(EDI 纯化水同时强化有机离子和无机离子的处理能力 EDI技术：电导率<0.1µS/cm，TOC<50 ppb，细菌总数<10 cfu。

符合美国药典注射用水要求。

EDI技术保持了离子交换混床对水中无机物离子去除能力强的优点，同时又克服了传统离子交换混床大量使用酸碱再生，腐蚀严重的缺点；钱应璞 7 钱应璞 8 纯化水制备系统 (续反渗透的原理水在压力下连续通过反渗透膜，除去离子，胶体，细菌和内毒素从理论上讲，反渗透只允许H2O分子通过，能够滤过全部的杂质反渗透膜的数量决定产水量 O O Na S H O O 纯化水制备系统 (续 EDI的工作原理进水流过膜间的混床树脂，进行交换吸附；离子在直流电场作用下向两极迁移；选择性离子透过膜对离子进行选择透过，形成浓水；混床树脂在电场作用下，表面极化电解生成H+和OH-，重新对树脂进行再生，替换下离子继续迁移分离通过EDI能够获得高达18MΩ.cm的纯化水。

9 反渗透（RO）膜 H H C H H C Cl- H O H H2O Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ Cl- 钱应璞钱应璞 10 纯化水制备系统 (续 RO+EDI与RO+RO的比较 RO+EDI 电导率<0.5μs/cm RO+RO 电导率2μs/cm左右在25℃,USP要求纯水电导率<1.3μs/cm 纯化水制备系统(续弱电离子(例如CO2,SiO2, 需要添加化学物质去除去除率>99% 弱电离子，且去除率低水质差异 TOC含量<50ppb 细菌总数<10cfu/ml 无中间储罐，整个系统密闭,避免染菌风险工艺差异 EDI树脂自动再生，不需要替换更新 TOC含量不定细菌总数含量不定有中间储罐,系统半开放或开放 H USP要求<500ppb USP 要求<100cfu/ml 一级反渗透＋EDI； RO膜需要清洗和更换 53％左右 11 产水率 70％左右问题：纯化水系统内部（用水点除外）除菌过滤器的设置？钱应璞 12 钱应璞 2注射用水制备系统(续多效蒸馏水机注射用水制备系统(续多效蒸馏水机-原理不凝结气体排放工业蒸汽来自前一柱纯蒸汽 WFI通换热器通下一柱的纯蒸汽纯蒸汽纯化水进被分离水微粒热原等冷却水进说明上部-蒸发柱重力分离螺旋板下部-分离柱 -即重力分离注射用水通往下一柱进水螺旋板 =导流板 =汽水分离板纯化水进时，不断被加热，能量充分利用冷却水蒸剩水排放冷凝水排放 14 重力分离蒸馏原理汽雾旋风分离意图 13 钱应璞钱应璞注射用水制备系统(续蒸汽压缩式蒸馏水机及流程图不凝集气呼吸滤器 D 100 纯蒸汽 WFI 出口排气WFI 冷凝 WFI -HE 静压柱液位纯蒸气制备系统(续纯蒸汽发生器原理： D100比较高，汽水安全安全阀工作原理--重力分离压力控制泵将PW打进蒸馏柱/脱污染柱及热交换器内侧 PS 管路，水位由液位控制器控制。

设计确认方案(DQ)注射用水储存和分配系统方案审核和批准供应商：客户：版本历史目录1.目的 (4)2.范围 (4)3.职责 (4)3.1供应商的职责 (4)3.2客户的职责 (4)4.参考文件 (4)5.系统描述 (5)5.1描述 (5)5.2使用点清单 (6)6.DQ实施 (7)6.1人员确认 (7)6.2文件确认 (9)6.3设计标准确认 (11)6.4组件确认 (14)6.5仪表确认 (17)6.6施工要求确认 (20)6.7系统功能确认 (23)7.偏差报告 (26)8.附件清单 (26)9.执行的审核和批准 (26)1. 目的本设计确认（DQ）方案是为了确认XXX制药有限公司新建项目注射用水储存和分配系统的设计符合用户需求说明和GMP要求。

DQ的结果记录在此验证方案中。

2. 范围本设计确认的范围包括了注射用水储存和分配系统，而不包括注射用水制备系统。

本方案中的注射用水系统(WFI) 仅指注射用水的储存和分配系统。

3. 职责3.1 供应商的职责◆DQ方案编写◆DQ实施和数据的收集◆准备偏差报告和解决偏差的建议◆如果出现偏差，与客户某个授权的人员进行协调◆最终报告的编写3.2 客户的职责●执行前审核和批准本方案●提供设备或系统的技术标准和其它相关的设计文件●提供经客户批准和发布的用户需求说明●针对不符合项界定解决方法●准最终报告4. 参考文件以下是方案编写所依据的参考文件：●(SFDA) 中国GMP2010年修订版●欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2008版●欧盟GMP的附录15-验证和确认●中国药典2010年版●药品生产验证指南（2003年版）●(ISPE) 新建和改造的工厂制药工程指南，第3卷-无菌生产设施，第1版●(ISPE)新建和改造的工厂医药工程指南，第4卷-水和蒸汽系统，第1版5. 系统描述5.1 描述注射用水储罐容量分别为：注射用水由注射用水制备系统供应到各个储罐。

从每个储罐出来的注射用水进入各自的分配系统，分配系统独立循环；每个分配系统组件基本相同，以下为分配系统的具体描述：WFI-1：⏹注射用水贮存在一个的立式的不锈钢罐内，并通过一个水泵循环至每个使用点。