少年脊髓型遗传性共济失调诊疗指南

可编辑修改精选全文完整版遗传性共济失调遗传性共济失调( hereditary alaxia , HA)是-组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性疾病,约占神经遗传病的10% ~ 15%。

其特征包括明显的家族遗传背景和脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变。

此外脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑、下丘脑、大脑皮质等均可受累。

发病年龄多在20 ~40岁,但也有婴幼儿及老年发病者。

临床上常伴有复杂多变的其他系统损害所致的症状和体征，即使同一家族的患者也可以表现出高度的临床异质性。

大部分遗传性共济失调的病因和发病机制尚未阐明,酶缺乏、生化缺陷、三核苷酸动态突变、线粒体功能缺陷,DNA修复功能缺陷、离子通道基因突变等与发病有关。

根据遗传方式可将遗传性共济失调分为:①常染色体显性遗传性共济失调，最常见，如脊髓小脑性共济失调( sincerebellar ataxia , SCA)、齿状核红核.苍白球-丘脑底核萎缩( DRPLA)、发作性共济失调、遗传性痉孪性共济失调等;②常染色体隐性遗传性共济失调,如Friedreich型共济失调、共济失调-毛细血管扩张症等;③X连锁遗传性共济失调;④伴有线粒体疾病的共济失调。

一、Friedreich 型共济失调Friedreich型共济失调( Friedreich ataxia, FRDA)是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由Friedreich( 1863年)首先报道。

欧美地区多见,东亚(包括中国)罕见,人群患病率是2/10万,近亲结婚发病率高。

主要临床特征为儿童期发病,进行性上肢和步态共济失调伴锥体束征、构音障碍、深感觉丧失、弓形足和心脏损害等。

病因及发病机制绝大多数情况下, Friedreich型共济失调是由于9号染色体长臂9q13-21. 1上的frataxin基因内含子区内GAA三核苷酸序列扩增突变所致。

正常人GAA重复扩增的次数少于42次,而Friedreich型共济失调的患者重复扩增的次数或长度达到66~1700个拷贝,形成异常螺旋结构抑制基因的转录，fratxin蛋白表达水平减少和功能丧失,导致脊髓、小脑和心脏等部位的细胞分化、代谢障碍而发病。

共济失调诊治指南遗传性共济失调【概述】遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以小脑和其联系组织为主要病损部位的慢性进行性遗传病。

临床上表现为自下肢开始的缓慢进展的共济失调。

病理学上变性改变除主要累及小脑外，还累及脊髓后柱、锥体系、锥体外系、脑桥核、基底节或其他脑部位，并出现相应的症状和体征。

而其他解剖部位的病损则不一定出现相应的症状和体征，病理改变和临床表现的不一致性是遗传性共济失调疾病的特点之一。

另外，不同家族和同一家族的不同成员之间，其病理学改变和临床表现也不尽一致，是遗传性共济失调的另一特点。

【流行病学】HA的发病率占神经系统遗传病的10% ~15%。

流行病学的资料表明,本病的发病率较低,但在很多国家和地区均有发生,不同的疾病类型其患病率在不同的国家、民族也有较大的差异。

例如本组疾病中常见的类型马查多-约瑟夫病(MJD)在某些地区患病率颇高,最高的是葡萄牙所属亚速尔群岛,患病率为40. 8/10万,其中的Flores岛高达900. 0/10万,而葡萄牙本土为9. 0/10万。

弗里德赖希(Friedreich)共济失调在欧洲患病率较高,在瑞士患病率为1. 0/5万,在亚洲就少见。

齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian arophy ,DRPLA)在日本多见,约占HA的1/3,但在其他国家均罕见。

我国自1958年首次报道HA以来,至2005年底共有文献100余篇,病例800多例,家系180多个,其中以小脑型共济失调最多。

20世纪90年代之前的报道主要依靠临床症状为诊断依据,近年来报道的病例均是经基因诊断证实的SCA,其中以MJD最多见,占40%~50%,次之为SCA2型(SCA2)、SCA1型(SCA1), SCA 6型(SCA6)少见。

这些研究引导我们重新认识这类疾病的确切分类和在我国的患病率问题。

【病因及发病机制】HA的病因和发病机制尚未阐明, 大多有家族遗传史，呈常染色体隐性或显性遗传。

脊髓小脑性共济失调诊疗指南概述脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。

最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。

后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型。

目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。

主要SCA亚型与相应致病基因，见表111-1。

表111-1 主要SCA亚型与相应致病基因主要常染色体显性SCA为SCA1（ATXN1）、SCA2（ATXN2）、SCA3（ATXN3）、SCA6（CACNA1A）、SCA7（ATXN7），主要常染色体隐性共济失调致病基因为FXN、ATM、APTX、SETX。

以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。

在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪（锥体束损害）和共济失调（小脑损害）都较为突出，称为痉挛性共济失调（spastic ataxia，本章节不作详述），在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。

下面我们以经典的常染色体显性遗传SCA中最常见的亚型——SCA3为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。

病因和流行病学SCA3又称为Machado-Joseph病（MJD），是由于AXTN3基因编码序列中（CAG）三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常增多所导致的疾病。

SCA3被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传SCA亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。

在中国人群中，SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1％～72.5％。

文章编号：1003-2754（2014）10-0942-02中图分类号：Ｒ742．8遗传性脊髓小脑共济失调3型一家系7例余叶菁1，孙占用2，贾艳丽1，王建华2收稿日期：2014-06-12；修订日期：2014-07-29作者单位：（1．河北医科大学研究生学院，河北石家庄050017；2．河北省人民医院神经内科，河北石家庄050051）通讯作者：王建华，E-mail ：wangjh6304@sina．com 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia ，SCA ）是遗传性共济失调的主要类型，成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调是本病的共同特征。

本病分为多种亚型，其中SCA3型常见于我国［1］，但其遗传特征、临床表现及确切的分子机制仍不完全明了。

我们于2013年6月发现1例经基因检测证实的SCA3病例，现报道如下。

1病例摘要先证者（Ⅲ7）男，59岁。

因行走不稳10余年，间断头晕、恶心7y ，加重3y 于2013年6月来我院就诊。

患者于10余年前出现行走不稳，似醉酒步态，无头晕，症状逐渐加重，当时查头部CT （2003年6月）提示小脑萎缩，未予重视。

7y 前开始出现间断头晕，伴恶心、呕吐、饮水呛咳，无吞咽困难、饮水呛咳及听力下降等，头晕平卧位加重，坐位减轻，睁眼加重，闭眼减轻。

不伴视物旋转、耳鸣、听力减退；不伴视力减退，肢体麻木等。

症状持续1 2d 自行缓解，每月发作3 4次，遂就诊我院行头部MＲI （2007年10月7日）检查提示小脑萎缩；颈椎MＲI （2007年10月7日）提示脑干、小脑萎缩。

随后至广州空军医院就诊，考虑“多系统萎缩”可能性大，患者与家属未予重视，回家休养。

3y 前完全不能行走，饮水呛咳症状加重，出现言语不清。

无视物旋转、耳鸣、肢体麻木、大小便功能障碍等。

近半年来头晕症状加重，不能平卧，饮水呛咳严重，进食减少，体重下降，经休息头晕症状持续不能缓解。

既往30y 前开始反复出现气胸，每次经闭式胸腔引流治疗后好转，于7y 前发现肺大泡，并行肺大泡切除术。

2024遗传性共济失调诊治专家共识要点（全文）遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。

主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。

HA 具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。

遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。

核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。

目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。

近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。

为更好地提升临床医师对HA 的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。

本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。

分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。

一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）ADCA患者一般在30~50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。

1. 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。

间充质干细胞治疗神经系统疾病——脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，大多数呈常染色体显性遗传，具有高度遗传异质性。

迄今为止，已有40多个亚型被报道。

SCA最常见的发病机制是CAG重复扩展引起编码蛋白多聚谷氨酰胺链延长。

SCA全球患病率为0 ~ 5.6/100,000，平均每100,000个人中有2.7例。

不同SCA亚型有明显的地理和种族差异，这通常是由于建立者效应的存在。

所谓建立者效应即携带疾病等位基因的少数个体通过迁移或新发突变决定其后代的基因频率。

SCA多于成年发病，但在儿童和老年人中亦可出现。

SCA主要的临床表现是小脑性共济失调，除此之外，也可出现眼肌麻痹、慢眼运动、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、锥体束征、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和认知障碍等。

部分SCA的发病与其致病基因编码区域重复序列异常扩增产生多聚谷氨酰胺有关，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7，SCA17和DRPLA;此外，SCA8、SCA10、SCA12和SCA36为致病基因非编码区序列重复扩增所致。

SCA3是全球最常见的SCA亚型(占20%~ 50%)，其次是SCA2( 13%~ 18%)和SCA6(13%~15%)。

大多SCA亚型呈进行性加重，通常会导致患者残疾和过早死亡。

其中，SCA1的进展速度最快，SCA2和SCA3/MJD的进展速度中等，SCA6的进展速度最慢。

进展速度有地域差异，来自中国台湾和日本的同类人群较欧洲、美国和巴西的同类人群进展快。

（一）发病和发病机制对于许多SCA亚型，即使在一个家庭中，其临床特征也可能有很大差异，部分原因是致病基因动态重复扩增所致。

与较短的重复序列相比，较长的重复序列往往会导致更严重的临床症状和发病年龄提前，而重复序列的拷贝数在家系传代过程中呈逐渐递增的趋势，导致发病年龄逐代减小，临床症状逐代加重，这种现象被称为遗传早现。

脊髓小脑性共济失调（SCA）并非绝症，干细胞有望成为其治疗的新希望！脊髓小脑性共济失调（SCA），又称小脑萎缩症，是一种以小脑性共济失调和脑干损害为主的中枢神经系统慢性病变遗传病，将导致患者行走动作摇摇晃晃，因此亦被形象地称为'企鹅家族”，严重时会危及患者的生命。

小脑是人体重要的器官，控制身体和四肢的肌肉协调、走路时身体的平衡、动作的平顺、说话的清晰度、吞咽的顺畅及眼球的运转等。

脊髓小脑性共济失调多在20岁至50岁青壮年时期发病，病程可长达二十年，病患由发病初期的口齿不清、行动跌跌撞撞，到末期吞咽困难，终至卧床、插鼻胃管，生活无法自理。

小脑萎缩症是一种常染色体显性遗传病，相关基因定位于人类第9号染色体。

若父母一方患有小脑萎缩症，其子女不分性别都将有50%的概率罹患此病，而且一代比一代发病早，病情重。

除遗传因素，发病还可能与病毒感染、中毒和长期脑供血不足诱导有关。

数据显示，全球大概400万小脑萎缩患者，而我国已超200万，约占全球患者的一半。

小脑萎缩症本身不致命，但致残率高。

若患者没有得到及时治疗，病情愈发严重，渐渐失去正常的思维能力，甚至危及患者生命。

因此，小脑萎缩症最关键的是要及早进行治疗。

随着医学技术的进步，罕见病、遗传病的诊疗水平在不断提升，但迄今为止，仍缺乏能够完全阻止脊髓小脑性共济失调症病情进展的有效治疗。

目前医学临床上主要以减轻症状、缓解病情进展，维持日常生活自理能力等对症治疗为主，疗效常常很不理想。

常规治疗方法如下：1、物理治疗：进行针灸、按摩等手段促进康复，另外针对合并症治疗，亦可广泛使用中药内服、外用，以及理疗；利用水疗、光疗、生物反馈等有针对性促进康复，但是并不能从根本上治愈小脑萎缩患者。

2、手术治疗：手术治疗是一种冒险选择，对患者而言，它可以从根处入手，但是手术风险大，而且治疗效果有待观察，不是最佳的选择。

3、药物治疗：在较轻病情下，可以在医生的叮嘱下服用相关药物，可以对患者的病情进行有效的缓解，但是“是药三分毒”，长期使用药物治疗会对患者的身体产生不良的影响，而且并不能从根本上解决小脑萎缩的问题，所以也不是治疗小脑萎缩的长久之计。

共济失调是一种常见的神经退行性疾病，其特征是运动协调性障碍。

脊髓小脑共济失调（SCA）是一组以小脑损害为主的遗传性共济失调，可分为多种亚型，其中SCA1、SCA2、SCA3等亚型主要由基因突变引起。

本研究旨在构建小鼠共济失调模型，并通过脑深部刺激（DBS）治疗探讨其治疗效果。

二、实验材料与方法1. 实验动物：选用健康成年C57BL/6小鼠，雌雄各半，体重20-25g。

2. 实验分组：将小鼠随机分为以下四组：（1）正常对照组：未经任何处理的健康小鼠；（2）模型组：通过基因敲入技术构建SCA1小鼠模型；（3）DBS治疗组：在模型组基础上，采用DBS技术进行脑深部刺激治疗；（4）DBS+运动治疗组：在DBS治疗组基础上，进行运动训练。

3. 实验方法：（1）模型构建：采用基因敲入技术，将SCA1基因敲入C57BL/6小鼠，获得SCA1小鼠模型。

（2）脑深部刺激（DBS）治疗：将DBS电极植入小鼠小脑区域，通过电刺激改善运动功能。

（3）运动训练：对DBS+运动治疗组小鼠进行一定时间的运动训练，观察其对运动功能的影响。

4. 数据采集与处理：（1）运动功能评估：采用旋转杆实验、平衡木实验等方法评估小鼠的运动功能；（2）神经电生理检测：采用脑电图（EEG）等方法检测小鼠的神经电生理变化；（3）组织学观察：采用苏木素-伊红（HE）染色、尼氏染色等方法观察小鼠小脑组织病理变化；（4）统计分析：采用SPSS软件对实验数据进行统计分析，比较各组小鼠运动功能、神经电生理变化和组织病理变化等指标。

1. 运动功能评估：与正常对照组相比，模型组小鼠在旋转杆实验、平衡木实验等运动功能测试中表现明显下降，说明模型构建成功。

DBS治疗组和DBS+运动治疗组小鼠的运动功能较模型组显著改善。

2. 神经电生理检测：与正常对照组相比，模型组小鼠EEG波幅降低，频率降低，表明神经电生理功能受损。

DBS治疗组和DBS+运动治疗组小鼠的EEG波幅和频率较模型组显著提高。

遗传性脊髓小脑性共济失调一家系报道
何柳;商慧芳;罗祖明;吴洪涛
【期刊名称】《中风与神经疾病杂志》
【年(卷),期】2007(24)3
【摘要】本文报道一个遗传性脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia．SCA）家系,观察了该家系患者的临床症状、体征及辅助检查结果,并对其
中2例患者做了基因检测。

我们通过复习相关文献,对该类疾病的发病机制、分类、临床特征等进行了总结以及讨论。

【总页数】2页(P367-368)
【作者】何柳;商慧芳;罗祖明;吴洪涛
【作者单位】成都市第三人民医院,四川,成都,610041;四川大学华西医院神经内科,四川,成都,610041;四川大学华西医院神经内科,四川,成都,610041;四川大学华西医院神经内科,四川,成都,610041
【正文语种】中文
【中图分类】R744.7
【相关文献】
1.ICD治疗遗传性长QT间期综合征1例并家系报道 [J], 尹建国;张社兵;周婉明;唐良秋;范文茂
2.脊髓小脑性共济失调3型一家系报道 [J], 孙丽伟;杨芳;周卫东;刘承浩
3.遗传性脊髓小脑共济失调一家系报道 [J], 薛宏艺
4.脊髓小脑性共济失调一家系报道 [J], 陈莉
5.脊髓小脑性共济失调2型1家系报道 [J], 王靖靖; 赵冰洁; 郭娇娇; 张硕; 朱辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

山东医药2024 年第 64 卷第 9 期1例拟诊脊髓小脑共济失调8型患者的基因检测和治疗分析孙欢1，田晟1，张康1，南京1，祁云洁1，葛巍21 徐州医科大学研究生院，江苏徐州221004；2 徐州医科大学附属医院神经内科摘要：目的　分析脊髓小脑共济失调8型（Spinocerebellar ataxia type 8，SCA8）患者的基因检测结果，总结有效治疗方法。

方法　对1例拟诊SCA8患者的基因检测结果和治疗方法作回顾性分析。

结果　18岁男性患者，因“步态不稳12年”就诊，临床表现为行走不稳、剪刀步态、双下肢肌张力增高。

抽取患者及其父母的外周静脉血，行遗传性共济失调Panel基因检测、全外显子测序以及Sanger测序验证，基因检测结果显示：患者的ATXN8/ATXN8OS基因CAG重复分别是18次和68次，其母亲ATXN8/ATXN8OS基因CAG重复分别是24次和67次，患者父亲基因检测结果未见异常。

结合患者临床症状、生物信息学软件预测结果，明确诊断为SCA8。

为改善患者双下肢痉挛症状，实施选择性脊神经背根切断术（SDR）及脊神经根粘连松解术治疗，并进行术后康复锻炼。

术后6个月，患者剪刀步态明显改善，行走基本平稳，MAS评分、VAS评分、坐位平衡及立位平衡均有改善。

结论　ATXN8/ATXN8OS基因串联重复区的CAG异常重复扩增可导致SCA8，临床表现为痉挛性步态不稳，结合基因检测结果可明确诊断，SDR可有效改善SCA8患者的痉挛性步态。

关键词：脊髓小脑共济失调；脊髓小脑共济失调8型；ATXN8基因；ATXN8OS基因；选择性脊神经背根切断术；脊神经根粘连松解术doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.09.017中图分类号：R744.7 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）09-0071-03脊髓小脑性共济失调8型（Spinocerebellar ataxia type 8，SCA8）是一种常染色体显性遗传的慢性进行性共济失调疾病，其典型初期症状为构音障碍，伴有特征性言语缓慢和步态不稳，部分患者可能出现眼球震颤、辨距不良以及罕见的眼肌麻痹、吞咽困难、感觉神经病变和认知障碍等［1］。

脊髓小脑性共济失调的研究进展崔海燕，康龙丽*，李旭光，朱敏霞，戎浩(西藏民族学院医学院，高原环境与疾病相关基因研究省级重点实验室，生命科学基础实验室，咸阳712082)摘要:脊髓小脑性共济失调是一类遗传性神经系统变性疾病，目前已知的脊髓小脑性共济失调亚型有30余种（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）。

基因表达异常，谷氨酸及钙离子依赖性细胞信号转导异常是引起小脑功能紊乱的重要原因。

关键词：脊髓小脑性共济失调；神经变性疾病中图分类号: R744. 7文献标识码: AThe study progress of spinocerebellar ataxiaCUI Hai-yan, KANG Long-li, LI Xu-guang, ZHU Min-xia, RONG Hao (Medical Department of Tibet Nationality College,Plateau Environment and Genes Related to Diseases Key Laboratory of Tibet，Life Science Base laboratory, Xianyang 712082, China)Abstract: Spinocerebellar ataxias is a group of hereditary neurodegenerative disorders. To date, more than 30 kinds of subtypes of genetic spinocerebellar have been identified (DRPLA,SCA1-8,10-23,25-31). Both gene expression and glutamate-dependent and calcium-dependent neuronal signaling as important pathways leading to cerebellar dysfunction.Key words:Spinocerebellar ataxias ; Neurodegenerative disorders脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias ,SCAs)是一组以共济失调为特征的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，病变除了累及脊髓、小脑外，其它组织如脊神经、脑神经、交感神经、基底神经节、丘脑、丘脑下部、大脑皮层均可受累，因此，许多患者除了共济失调外还有其它神经系统症状。