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第1章绪论一、学习目标1. 掌握：临床药理学的概念，主要研究内容及主要职能。
2.了解：临床药理学的发展趋势。
二、学习内容1.临床药理学（clinical pharmacology）是一门以基础药理学和临床医学为基础，主要以人体为研究对象，研究药物的治疗作用、不良反应、药物在体内的浓度变化规律等，包括临床药效学、临床药代学、新药的临床实验、临床疗效评价、药物不良反应监测及药物的相互作用等内容。
2.临床药理学的研究内容：临床药效学、临床药动学、毒理学、临床试用、药物相互作用。
3.临床药理学的主要职能：新药的药效学和毒理学评价；药代动力学研究；治疗药物监测；临床药理学的教学与培训；指导临床合理用药。
三、本章重点、要点临床药物动力学的基本理论、新药临床研究与评价的主要内容。
四、建议学习策略在熟练掌握临床药理学概念的基础上，理解临床药理学的主要研究内容及其主要职能。
五、章节练习1．临床药理学的概念2．临床药理学的研究内容答案要点1.临床药理学（clinical pharmacology）是一门以基础药理学和临床医学为基础，主要以人体为研究对象，研究药物的治疗作用、不良反应、药物在体内的浓度变化规律等，包括临床药效学、临床药代学、新药的临床实验、临床疗效评价、药物不良反应监测及药物的相互作用等内容。
2. 临床药理学的研究内容主要包括：药效学研究，药动学与生物利用度研究，毒理学研究，临床试验研究，药物相互作用研究。
第2章临床药动学一、学习目标1.掌握：药动学主要参数的概念和意义，及静脉注射一房室模型药动学参数的求算。
2.了解：临床给药方案的制订方法。
二、学习内容（一）、药物的体内过程及其影响因素１、吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
（１）消化道内吸收（２）影响药物从消化道吸收的主要因素：药剂学因素、生物学因素、首关效应（３）消化道外吸收：从注射部位吸收、从皮肤粘膜吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收２、分布分布是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程。
第一章：绪论●掌握临床药动学的概念●熟悉临床药动学的基本任务与研究内容1.药物动力学（药动学，Pharmacokinetics, PK）应用动力学原理，定量研究药物在体内的吸收(Absorption)、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）过程的动态变化规律的一门学科。
2.临床药物动力学（临床药动学，Clinical Pharmacokinetics）是研究药物在人体内的ADME动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。
3.临床药动学的主要任务：揭示药物在人体体内的动态变化规律，并把研究结果应用于药物临床评价和给药方案制定。
4.主要任务：(1) 学科自身建设与完善的任务：针对不同研究对象与目的，不断地完善自身学科体系，这是临床药动学的首要任务。
(2) 新药研究开发的任务：临床前研究与临床研究。
(3) 药物治疗方案制定的任务：给药方案制定、给药方案调整、给药方案个体化。
5.临床药物治疗方案制定方法研究：最佳给药方案：安全性、有效性和经济性。
6.临床药动学研究为新药临床试验的给药方案拟订提供实验基础，为新药上市后的临床药物治疗方案制定提供理论依据。
7.特殊人群：药物与胆红素竞争血浆蛋白结合位点可使游离胆红素浓度增高，而引发核黄疸，故1周内新生儿禁用磺胺类药物、阿司匹林和维生素K等。
妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。
8药物制剂生物利用度研究：生物利用度(bioavailability,BA），制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。
BA研究方法：血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法。
生物等效性（bioequivalency , BE ）:一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差别(临床效应一致)。
9.群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）: 将经典的药动学原理与统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律和药动学参数的统计学分布及其影响因素的方法。
临床药物动力学教学大纲（供药学专业本科生用）一、课程基本信息课程名称：临床药物动力学Clinical pharmacokinetics课程号（代码）：课程类别：选修课学时：42 学分：2.5二、教学目的及要求（一）教学目的临床药物动力学是应用血药浓度数据，药物动力学原则和药效学标准，使个体病人用药合理化的一门学科。
该学科知识可用于新药给药方案的拟定，已上市药物给药方案的研究，治疗药物监测，药物相互作用研究，促进新型药物及制剂的研发等方面。
通过本课程的教学，着重介绍了药物动力学指导下的药物临床应用及临床用药过程中需进行治疗药物监测原则及方案设计，注重实际问题的解决，培养学生独立分析和解决问题的能力及严谨的科学作风。
为从事临床药学工作，药物的合理应用、安全应用，新药的临床评价奠定良好的基础。
（二）基本要求（1）掌握临床药物动力学、群体药动学基本概念及其意义；几种影响因素对药物体内过程的影响；各章药物给药剂量的调整方法。
（2）熟悉参数及浓度的计算方法。
（3）熟悉各类药物体内过程特点（4）了解各类药物了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系三、教学内容（含各章节主要内容、学时分配，并以下划线或*等方式注明重点、难点）第一章临床药物动力学概论★内容临床药物动力学及其意义临床给药方案设计的药物动力学基础治疗药物监测临床药物动力学研究的一般方法新药的临床药物动力学研究要点临床药学实验室建立与质量管理★要求掌握临床药物动力学及其意义熟悉治疗药物监测熟悉新药的临床药物动力学研究要点了解临床药物动力学研究的一般方法第二章群体药物动力学★内容群体药动学基本概念群体药动学的意义群体药动学的基本方法NONMEM法求算PPK参数群体药动学的应用★要求掌握群体药动学基本概念和意义熟悉NONMEM法求算PPK参数的方法了解群体药动学的基本方法与应用第三章肾衰的剂量调整★内容肾衰与药物消除的关系肌酐清除率与药物消除的关系由血清肌酐浓度计算肌酐清除率的方法根据肌酐清除率调整给药方案的方法★要求掌握根据肌酐清除率调整给药方案的方法熟悉由血清肌酐浓度计算肌酐清除率的方法了解肾衰与药物消除的关系了解肌酐清除率与药物消除的关系第四章肝脏疾病对药物体内过程的影响与临床用药★内容肝脏在药物体内过程中的作用肝脏的药物动力学肝脏疾病对药物体内过程的影响肝脏疾病条件下的临床用药★要求掌握肝脏疾病对药物体内过程的影响熟悉肝脏疾病条件下的临床用药了解肝脏的药物动力学第五章药物的血浆蛋白结合★内容血浆中药物的蛋白结合药物蛋白结合动力学蛋白结合对药物体内过程的影响药物蛋白结合的竞争性药物蛋白结合的临床意义药物蛋白结合的影响因素药物蛋白结合的测定方法★要求掌握蛋白结合对药物体内过程的影响熟悉药物蛋白结合的影响因素了解药物蛋白结合的临床意义第六章药物代谢及其临床意义★内容代谢酶与代谢途径药物代谢与药物动力学影响药物代谢的因素药物代谢与临床用药★要求掌握影响药物代谢的因素熟悉药物代谢与临床用药了解药物代谢与药物动力学第七章抗生素应用中的双向个体化★内容★要求掌握熟悉了解第八章氨基糖苷类抗生素的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第九章环孢素A的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十章苯妥英的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十一章三环类抗抑郁药的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十二章茶碱的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十三章地高辛的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十四章奎尼丁的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十五章利多卡因的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十六章普鲁卡因胺的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系第十七章抗恶性肿瘤药物的临床药物动力学★内容血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系体内过程临床用药的注意事项给药剂量的调整方法血药浓度的测定方法★要求掌握给药剂量的调整方法熟悉本类药物体内过程特点了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系四、教材（名称、作者、出版社、出版时间）《实用临床药物动力学》主编：李芚四川大学出版社1997年8月第一版五、主要参考资料（名称、作者、出版社、出版时间）《临床药动学》Malcolm Rowland/Thomas N.Tozer/原著彭彬/主译中国湖南科学技术出版社1999年11月1日第1版第1次《Applied Clinical Pharmacokinetics》Dennis R. MungallRaven Press六、成绩评定期末理论考核。
第四章 临床药动学将药物动力学原理和实验方法应用于临床，解决临床给药方案问题。
所谓给药方案（Dosage regiman ）是指在确定药物之后制定合理的给药剂量和给药间隔时间，使血药浓度达到一定水平，并维持在有效血药浓度范围，保证用药安全和有效。
目前制定给药方案的方法有两种：一种是通过测定血药浓度求出病人的药物动力学参数，再用已测得的药物动力学参数通过计算制定给药方案；另一种方法是用文献报道的药物动力学参数，通过计算制定给药方案。
第一种制定给药方案的方法需要有测定血药浓度的设备和条件，一般医院不具备测定血药浓度的条件，不能开展这项工作，但用这种方法制定的给药方案，更符合病人的实际病情，满足临床治疗需要；而第二种制定给药方案的方法比较简单，无须具备测定病人的血药浓度设备和条件，但符合病人的实际病情要差些，该法在临床治疗中也有参考价值。
在临床用药中多为等时间间隔多剂量给药，因此重点讨论多剂量等时间间隔给药方案的制定。
㈠ 多剂量给药后药物体内动态变化规律⒈多剂量函数首先看多剂量给药时血药浓度—时间曲线，现以静脉注射为例说明其变化规律。
单室模型药物第一次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 1）max = X 0当给药时间间隔为τ，此时（X 1）min = X 0e －K τ第二次快速静脉注射后体内药量变化规律如下：（X 2）max = （X 1）min＋X 0= X 0e －K τ＋X 0 =X 0（1＋e －K τ） (x 1)c图4-1 药-时曲线变化示意图（X 2）m i n =X 0（1＋e －K τ）e －K τ= X 0（e －K τ＋e －2K τ）第三次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 3）max =（X 2）min＋X 0= X 0（1＋e －K τ）e －K τ＋X 0=X 0（1＋e－K τ＋e－2K τ）（X 3）min =（X 3）max e－K τ= X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ）e －K τ= X 0（e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ）依次类推n 次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X n ）max = X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）（X 3）min =（X n ）max e －K τ= X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）e －K τ上式中（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）是一公比为e －K τ的等比数列。
令 r =∑（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）=ττk nk ee----11 （4-1）将（4-1）式写成一般通式如下： r =ττk nk ee----11 （4-2）（4-2）叫多剂量函数，n 为给药次数，K i 为速度常数。
⒉多剂量血药浓度与时间的关系多剂量血药浓度公式，只要在单剂量公式单项（多项）指数式中每项都乘以多剂量函数即得。
⑴静脉注射血药浓度与时间的关系多剂量静脉注射，对于单室模型药物来说，第n 次给药后的间隔时间内任何时间的体内药量X 0，等于在单剂量公式X=X 0e －kt 中指数项乘以多剂量函数，于是得：X n = X 0（ττk nk ee----11）e －kt （4-3）t 为第n 次给药后所经过的时间，如用浓度表示，可写成： C n =VX 0（ττk nk ee----11）e－kt（4-4）（4-4）式就是多剂量静脉注射血药浓度与时间的关系。
多剂量静脉注射，对于双室模型药物来说，第n 次给药后的间隔时间内任何 时间的体内血药浓度C n ，等于在单剂量公式C=Ae －αt＋Be－βt中指数项乘以多剂量函数，于是得：C n =tn tn eeeeeeββτβταατατ--------+--)11()11(（4-5）⑵非血管给药血药浓度与时间的关系多剂量非血管给药，对于单室模型药物，第n 次给药后的间隔时间内任意时间的血药浓度，等于在单剂量公式C = )()(0tk kta a a eeVK k k FX ---- 的每项指数前乘以多剂量函数得：）（）ττττττka k nk K K nK a an eeee e eV K k k FX C a a ------------=1111(0 （4-6）多剂量非血管给药，对于双室模型药物，第n 次给药后的间隔时间内任意时间的血药浓度，等于在单剂量公式C =Ne －kat ＋Le －αt ＋Me －βt 的每项指数前乘以多剂量函数得：C n = Nττa a k nk ee----11e－kat＋Lατατ----een 11e－αt＋Mβτβτ----een 11e －βt （4-7）（4-6）与（4-7）就是非血管给药的单室模型与双室模型药物的血药浓度与时间的关系。
⒊稳态血药浓度（sleady slale plasma concentration ）多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，增加到一定程度时，血药浓度曲线不再升高，既峰浓度（C max ）的差值越来越小，最终达到稳态，此时药物进入体内的速度等于排出的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度，或坪浓度（plateaau level ），记为C ∞或C ss 。
下面用多次给药后C max 的增长%计算帮助进一步理解稳态血药浓度的含义。
某药物多次静脉注射，已知给药剂量（X 0）为1g ，给药间隔时间（τ）等于t 1/ 2，经多次给药后C max 的增长%如下：2次给药后C max 增长% =%50%100115.1=⨯-3次给药后C max 增长% =%28.14%1005.15.175.1=⨯- 4次给药后C max 增长% =%14.7%10075.175.1875.1=⨯-5次给药后C max 增长% =46.3%100875.1875.194.1=⨯-6次给药后C max 增长%=%7925.0%1009685.19685.19842.1=⨯-7次给药后C max 增长%=%398.0%1009842.19842.19921.1=⨯-2 1 t图4-1峰浓度增长示意图上图说明临床多次等剂量给药时随着给药次数的增加，其峰浓度的增长%逐渐缩小，达到稳态。
但稳态时仍有峰谷波动，在每一个给药时间间隔内血药浓度存在一个极大值（峰值）和一个极小值（谷值），所以在给药间隔时间（τ）内血药浓度曲线呈现低—高—低的现象，一个给药时间间隔内血药浓度曲线下面积（AUC ）等于单剂量给药血药浓度曲线下面积（AUC ）；并说明稳态时是稳中有动。
⒋平均稳态血药浓度（average plasma concentration ）稳态血药浓度不是单一常数，在每个给药时间间隔内随时间而变化，是时间的函数，故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映多剂量长期用药后的血药水平，这个值就是平均稳态血药浓度。
当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0—τ），血药浓度曲线下面积除以间隔时间τ所得的商叫平均稳态血药浓度。
可以用下式来表示：C =τττVK FXdtC 0=⎰∞ （4-8）应该注意C 不是（C ∞）max 与（C ∞）min 的算术平均值，它与τ的乘积应等于0到τ时间间隔内血药浓度—时间曲线下面积。
在（4-8）式中K 与V 是药物动力学参数，是一个常数。
所以可用上式通过调节X 0和τ来得到所希望的平均稳态血药浓度C ，达到所希望的有效血药浓度。
㈡ 临床给药方案的的制定⒈给药方案设计⑴根据平均稳态血药浓度制定给药方案此法是以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标。
按公式 C =ττCl FXKV FX=X 0 =C τCl / F对某一药物制剂，其K 、V 或Cl 、F 基本上恒定，只能通过调节X 0或τ，以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的。
用该法制定给药方案时应注意以下原则：血药浓度与药效具有相关性。
随着血药浓度的增加可导致药物对机体的作用从无效到有效再到产生毒副作用，直致死亡。
所以最小有效血药浓度（MEC ）与最小中毒血药浓度（MTC ）之间的血药浓度浓度范围是药物的治疗浓度范围；而最小中毒血药浓度（MTC ）与最小有效血药浓度（MEC ）之间的比值（P=MTC/MEC ）叫治疗指数。
设计药物临床给药方案的目的在于力求使病人服药后的血药浓度保持在有效治疗浓度范围以内，保证用药安全有效。
特别是对于治疗指数比较低的药物更应制定合理的给药方案，并按给药方案合理用药。
对于属于线性动力学范畴的药物，在制定给药方案时可通过调整给药速度X 0/τ来调整平均稳态血药浓度C 在药物的治疗范围内，满足临床治疗需要。
在制定给药方案时要注意使用方便的原则，一般用单室模型及静脉注射给药时的血药浓度—时间变化规律公式代替口服或静脉滴注给药时血药浓度—时间变化规律公式来使用。
最后要结合临床观察来确定合理的给药方案。
例题（4-1）某一高血压患者，静脉注射心得安12mg 后，又以3.5mg / h 速度静脉滴注，经一定时间后症状有明显改善，此时测知血药浓度为40μg /ml ，为了维持患者口服心得安后的平均血药浓度为40μg /ml ，请设计给药方案（已知F = 25—50%）。
[解] 按单室模型处理已知： C = 40μg /ml = 0.04mg /ml ， k 0 = 3.5mg /ml F =25—50%（F =37.5%）单室模型药物静脉滴注时的稳态血药浓度公式如下：C ∞ =Clk KVk 00=∴Cl =)/(087.0)/(5.87)/(04.0)/(5.30h L h ml ml mg ml mg Ck ===CX =τ()()()h mg h ml ml mg FCl /33.9375.0/5.87/04.0=⨯=由计算结果可得如下四种给药方案：每小时口服9.33mg 药物； 每4小时口服37.32mg 药物； 每6小时口服55.98mg 药物； 每12小时口服111.96mg 药物。
现有四种给药方案可供选择，究竟选择那种给药方案还应遵循以下原则： 口服多剂量给药后其血药浓度—时间曲线会出现峰谷现象，其峰值随给药剂量的增加而增高，谷值随给药次数的增大而下降。
所以上述四种给药方案虽然平t图4- 2 不同给药方案血药浓度示意图峰值如超过MTC会出现中毒症状，谷值低于MEC会使治疗作用减弱，甚至无效。
所以对通过计算得到的给药方案应结合临床观察来确定合理的给药方案。
例题（4-2）某一患者口服茶碱制剂，其血中茶碱浓度如下：每隔8小时口服1.3mg（F=1.0），经4日后达稳态C= 4μg /ml；每隔8小时口服2.6mg（F=1.0），经4日后达稳态C= 8μg /ml；每隔8= 12.3μg /ml；μg /ml0 t图4-3不同给药方案血药浓度示薏图根据临床观察C=10μg /ml时疗效最好，并未出现中毒症状，用C=10μg /ml 计算给药方案。
