靶向ERK信号转导通路抗肿瘤的研究进展

第29卷第1期2009年2月国际病理科学与临床杂志 htt p://www .gjbl .netI nternati onal Journal of Pathol ogy and ClinicalMedicineVol .29　No .1Feb .　2009收稿日期:2008-11-05 修回日期:2008-12-22作者简介:赵明哲,硕士研究生,主要从事磷酸化蛋白质组学和质谱技术的研究。

通讯作者:姜勇,E 2mail:yjiang@fi m mu .com基金项目:国家自然科学基金(30670828,30670829,30572151);国家自然科学基金委员会-广东省人民政府自然科学联合基金(U0632004)。

　Thiswork was supported byNati onalNatural Science Foundati on (30670828,30670829,30572151)and Joint Fund of NSFC with the Guangdong Pr ovincial Government (U0632004).ERK 信号通路的信号转导调控机制赵明哲1,2,刘靖华2,李玉花1,姜勇2(1.东北林业大学生命科学学院发育生物学实验室,哈尔滨150040;2.南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室,广州510515)[摘要]　胞外信号调控激酶(ERK )是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK ),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。

ERK 信号级联反应能够特异地介导广泛的生物学过程,其机制主要是通过信号的反馈调控,与支架蛋白的相互作用,亚细胞定位的改变,在级联反应的每一个环节存在不同功能的多种组分,细胞内非磷酸酶抑制物和G 蛋白等的调控实现的。

[关键词]　激酶;　亚细胞定位;　支架蛋白;　信号调控[中图分类号]　R392.4 [文献标识码]　A [文章编号]　167322588(2009)0120015205Regul a tory m echan is m s of ERK si gna l tran sducti on pa thwayZ HAO M ingzhe1,2,L IU J inghua 2,L I Yuhua 1,J I A NG Yong2(1.L aboratory of D evelop m ental B iology,School of L ife Science,N ortheast Forestry U niversity,Harbin 150040;2.Guang D ong Provincial Key Laboratory of Functional P roteo m ics,Southern M edical U niversity,Guangzhou 510515,China )[Abstract]　Extracellular signal 2regulated kinase (ERK ),the first m it ogen 2activated p r otein ki 2nase (MAPK )t o be identified,contr ols many kinds of i m portant cell bi ol ogical p r ocesses,such as cell p r oliferati on,differentiati on,apop t osis and more .MAPK signal cascade s pecificully regulates vari ous bi o 2l ogical p r ocesses,the mechanis m s of which including regulati on by feedback l oop s,interacti on with s pe 2cific scaffold p r oteins,changes in subcellular l ocalizati on,p resence of multi p le components with distinct functi ons in each tier of the cascade,nonphos phatase inhibit ors of ERK signaling and G p r otein .[Key words]　kinase;　subcellular l ocalizati on;　scaff old p r otein;　signal regulati on[I nt J Pathol Clin Med,2009,29(1):0015205] 丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen 2activated p r otein kinase,MAPK )是真核生物中广泛存在的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

延边大学医学学报2010年9月第33卷第3期T TFl调控ER K信号转导通路的作用李晓莞．李妍．金爱花，张学武。

(廷边大学基础医学院，吉林延吉133000)173[摘要][目的]探讨T T Fl调控E RK信号转导通路的作用．[方法]建立人肝癌H epG2裸鼠移植瘤模型，取40只随机分为阴性对照组、紫杉醇组、T T Fl小剂量组、T T Fl中剂量组及T T Fl大剂量组，每组各为8只，药物干预21d后处死裸鼠，采用W es t er n bl ot技术检测肿瘤组织E R K l／2和p-E R K l／2蛋白表达．[结果]TT Fl对人肝癌H epG2裸鼠移植瘤的生长有抑制作用；E R K l／2蛋白表达未见明显变化，p-E R K l／2蛋白表达随着T T Fl剂量的升高而减少．[结论]T T Fl对肿瘤生长有抑制作用，其机制可能与通过调节E R K信号转导通路有关．[关键词]T T Fl；E R K通路；肿瘤；小鼠[中圈分类号]R962[文献标识码]A[文章编号]1000—182412010)03—0173—03E xper i m ent a l s t udy of T TF l r e gul a t i ng E R K si gna l t r ans duct i on pat hw ay L I X i ao-w an，L I Y a n，JI N A i—hua，ZH A NG X u e-w u’(Y a nb i an U n i ve r si t y C o l l ege of B as i c M edi ci ne，Y anj i133000，Ji l i n，Chi na)A B S TR A C T：oB J E C T l vE10i nve st i ga t e t he ef fe ct s of T T Fl r eg ul at e E R K si gnal t r ans d uet i on pat hw ay．M ET H O D S40nude m i ce m ode l w i t h hum an hep at ocel l ul ar car ci nom a w as di vi ded i nt o cont r ol group，pac l i t a xe l gr ou p，l o w，m i d dl e and hi gh dos e of T T Fl gr oups．A f t er21day s，nu de m i ce m ode l w i t h hum an hep at ocel l ul ar car ci nom a w as s acr i f i ced．E R K l／2and p-E R K l／2pr o t ei ns w e r e det ect ed by W es t er n bl ot i n t um or t i ssues．R E S U L TS T he num ber of ne w l y f or m e d ves s el s w as s i gni fi ca nt l y decr eas ed i n T T F l gr oup．I t s m ay vi a r egul at ed t he phophor yl at i on l e ve l bal ance of ER K l／2．C i O J、f C L【玛JI()ⅣTTF l can be i nhi bi t ed t um or and i ts m ec ha ni sm m ay be r el at ed t o E R K s i gna l t r ans du ct i on pat hw a y．K ey w or ds：T T Fl；E R K pat hw ay；neopl as m s；m i ceTTF l是从生长在长白山的珍珠梅(S or bari a sor bi f ol i a)中分离得到的新的单体化合物『1]，化学名称为5，2’，4，-三羟基一6，7，5'-三甲氧基黄酮．珍珠梅属蔷薇科植物，广泛分布于云南、贵州、四川、甘肃、宁夏及东北地区，具有活血化瘀及消肿止痛之功效，治骨折及跌打损伤[2]．据报道，珍珠梅提取物对小鼠$180肉瘤有抑制作用[1]．本实验通过建立人肝癌H epG2裸鼠移植瘤模型，初步探讨了T T Fl调控E R K信号转导通路的作用机制，旨在为研究[基金项目]国家自然科学基金N o．30860374[收稿日期]2010-08—29*[通信作者]张学武(1973一)。

ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展刘启△（综述），赵志英※（审校）【摘要】摘要:ERK信号通路激活能够促进细胞增殖，而JNK信号通路的激活与细胞凋亡关系密切，两者还参与多种疾病的病理生理变化过程。

JNK信号转导通路与神经退行性病变或其他神经系统相关疾病有着密切联系。

在肿瘤的发生以及浸润过程中ERK信号转导通路可能是其主要机制，ERK还参与疼痛的产生，ERK在细胞内的定位可能与神经变性有密切联系。

【期刊名称】医学综述【年(卷),期】2011(017)011【总页数】3【关键词】关键词:ERK;JNK;MAPK;信号转导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路在信息从细胞外传递到细胞核内的过程中发挥重要作用，随着对细胞信号转导机制的不断深入研究，MAPK信号转导通路逐渐受到科研工作者高度重视。

目前已确定有4条MAPK信号转导通路，即细胞外调节蛋白激酶（extra cellular regulated protein kinases，ERK）转导通路、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/应激活化蛋白激酶转导通路、ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶转导通路和p38 MAPK（p38 mitogen activated protein kinases，p38 MAPK）［1］。

其中ERK 与 JNK 是MAPK 家族的重要成员，两者能应答多种胞外刺激，如应激刺激、分裂素、生长因子、肿瘤坏死因子等而参与调节增殖、运动、死亡及DNA损伤修复等多个细胞生命过程，ERK、JNK 信号功能的失调与神经退行性疾病、慢性炎症、出生缺陷、癌症等多种疾病的。

ERK1/2通路基因突变对低级浆液性卵巢癌发生发展的影响张晶，孙文靖，于旸，傅松滨（哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨150081）摘要：卵巢癌是女性生殖器官中常见的恶性肿瘤之一，是女性生殖系统肿瘤中的最大杀手。

随着分子遗传学和肿瘤生物学研究的深入发展，基因诊断已成为治疗恶性肿瘤的重要手段。

因此，研究卵巢癌的分子遗传学机制进而了解其生物学效应对卵巢癌的发生发展、治疗及预后等方面有重要意义。

大量临床病理学和分子遗传学实验证明ERK1/2通路异常活动与低级浆液性卵巢癌的发生发展关系密切。

文章将针对ERK1/2通路的异常持续活化（KRAS 或BRAF 突变次级效应）与低级浆液性卵巢癌发生发展的关联性研究作一简要综述。

主题词：低级浆液性卵巢癌；ERK1/2通路；KRAS/BRAF 突变中图分类号：R737.31文献标识码：A 文章编号：1671-170X （2013）08-0585-05doi:10.11735/j.issn.1671-170X.2013.08.B001Gene Mutation of ERK1/2Pathway in the Low -grade Ovarian Serous CancerZHANG Jing ，SUN Wen -jing ，YU Yang ，et al.（Harbin Medical University ，Harbin 150081，China ）Abstract:Ovarian cancer is one of the common neoplasms of female reproductive organs.The mortali -ty topped the list of all kinds of reproductive neoplasm.With the development of molecular genetics and cancer genetics ，the genetic diagnosis has become the important approach of malignancy cure.Thus ，learning the molecular genetics mechanism of ovarian cancer is of great meaning for the disease ，including the portent ，the treatment and the prognosis of disease.A large number of clinical pathology and molecular genetics experiments proved that there was close correlation between the abnormal ac -tivities of ERK1/2pathway and the cancer development.This review summarizes the latest study on ERK1/2pathway ，mainly about the KRAS or BRAF mutation ，and the development of ERK1/2pathway in low -grade ovarian serous tumors.Subject words ：low -grade ovarian serous neoplasms ；ERK1/2pathway ；KRAS/BRAF mutation基金项目：国家国际科技合作专项项目(2013DFA31610)；教育部创新团队(IRT1230)；国家自然科学基金(31000626、31271347)；教育部新世纪优秀人才计划(NCET-10-0149、NCET-11-0954)通讯作者：傅松滨，主任，教授，博士；哈尔滨医科大学医学遗传学研究室，黑龙江省哈尔滨市南岗区保健路157号（150081）；E -mail ：fusb@收稿日期：2013-05-31；修回日期：2013-07-20卵巢癌是对女性生命造成严重威胁的生殖系统肿瘤之一，虽然其发病率低于宫颈癌和子宫体癌，但其致死率却占各类妇科肿瘤的首位。

㊀㊀基金项目:云南省教育厅科学研究基金资助项目(研究生类)(2020Y0124);云南省卫生健康委员会医学学科带头人培养计划项目(D -2018023)作者单位:650032㊀昆明医科大学第一附属医院消化内科通讯作者:南琼,主任医师,硕士生导师,电子信箱:nanqiong75@microRNA -7-5p 及Raf -1在结直肠癌治疗中的研究价值耿㊀婷㊀南㊀琼摘㊀要㊀虽然我国医疗卫生水平在不断提高,但结直肠癌患者发生率和病死率仍然居高不下㊂西妥昔单抗等靶向药物丰富了晚期转移性结直肠癌患者的治疗手段,然而对于KRAS 突变患者治疗效果不佳㊂探索新的针对包括KRAS 突变患者在内的结直肠癌治疗靶点对降低结直肠癌总体病死率意义重大㊂本文就miR -7-5p㊁Raf -1研究进展及两者在结直肠癌治疗中的潜在价值做一综述㊂关键词㊀结直肠癌㊀miR -7-5p Raf -1㊀靶向治疗中图分类号㊀R574.6;R735.3㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀A㊀㊀㊀㊀DOI ㊀10.11969/j.issn.1673-548X.2021.04.006㊀㊀结直肠癌是全球性的健康问题,约占世界年度诊断所有癌症和癌症相关死亡人数的10%[1]㊂研究显示,预计在2030年全球结直肠癌新发病例将超过220万例,将有近110万结直肠癌患者死亡[2]㊂我国结直肠癌的发生率和病死率也居高不下,严重影响人民的健康和生活质量㊂除非可以早期诊断并进行手术干预,否则结直肠癌预后很差㊂但结直肠癌发展过程缓慢,许多患者直到转移后才会出现下消化道出血或腹痛等症状,而且在有症状的患者中,约有60%~70%确诊病例是在疾病的晚期被发现的[3]㊂失去手术治疗机会的患者只能选择药物治疗,标准化疗方案主要包括氟尿嘧啶类药物,联合奥沙利铂或伊立替康㊂针对血管内皮生长因子(VEGF)和内皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体也被批准用于治疗晚期转移性结直肠癌㊂目前抗EGFR 单克隆抗体治疗已经成为结直肠癌标准治疗的一部分㊂越来越多的研究表明,KRAS 突变的结直肠癌患者对抗EGFR 单克隆抗体如西妥昔单抗会产生耐药,在治疗过程中KRAS 的后续突变也会使患者对其反应性下降,影响治疗效果㊂因此对计划使用西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者进行KRAS 基因突变检测十分有必要[4]㊂虽然许多研究都表明KRAS 基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR 单克隆抗体的治疗耐药且强调了使用前检测并剔除这类患者的必要性,但是目前对于该人群的治疗尚无较好的方法,开发新的治疗方法对降低结直肠癌病死率有重大意义㊂本文主要综述了miR -7-5p㊁Raf -1在疾病中的研究进展及两者在结直肠癌发生㊁发展㊁治疗中的作用,为进一步研究两者在治疗包括KRAS 突变患者在内的结直肠癌患者中的潜在作用提供依据㊂一、miR -7-5p 研究进展microRNAs(miRNAs)是一类全长约为22个核苷酸的内源性非编码RNA,其通过与靶mRNA 的3ᶄ非编码区(3ᶄuntranslated region,3ᶄUTR)中特定位点结合负向调节基因表达,参与各类病理生理过程[5]㊂越来越多的研究证实,正常组织与肿瘤组织中miR-NAs 的表达存在显著差异,miRNAs 在肿瘤的发生㊁发展中起着重要的调控作用㊂microRNA -7-5p(miR -7-5p)作为miRNAs 中的一员,在许多疾病中均存在差异表达,例如在黑色素瘤㊁膀胱癌等疾病中作为肿瘤抑制基因,表达下调,而在小肠神经内分泌肿瘤表达上调[6~8]㊂Giles 等[6]研究发现,与原发性黑色素瘤细胞比较,转移性黑色素瘤细胞中miR -7-5p 表达量降低,在体外增强miR -7-5p 的表达可显著降低肿瘤细胞的存活率㊁集落形成和诱导细胞周期阻滞㊂此外,异位表达miR -7-5p 可减少黑色素瘤细胞在体外的迁移和侵袭,减少体内转移㊂他们证明了miR -7-5p 是一种有效的黑色素瘤生长和转移抑制剂,且部分是通过失活RELA /NF -κB 信号来实现,miR -㊀㊀医学研究杂志㊀2021年4月㊀第50卷㊀第4期㊃医学前沿㊃㊀7-5p替代疗法可能在黑色素瘤的治疗中发挥重要作用㊂Dong等[9]研究发现,miR-7-5p在结直肠癌患者组织和HCT116㊁SW480㊁SW620细胞系中均表达下调,低表达的miR-7-5p与结直肠癌临床分期晚㊁组织学分化差㊁预后不良均有关系,miR-7-5p 的低表达能够预测结直肠癌患者较差的5年总生存率㊂他们还通过体外实验研究表明,miR-7-5p过表达可抑制结直肠癌细胞增殖和迁移㊂此外,结直肠癌中的癌基因KLF4(krüppel-like factor4)也被证实是miR-7-5p的直接靶点㊂KLF4的过表达可挽救miR-7-5p对大肠癌细胞增殖和迁移的抑制作用㊂这些实验结果均提示了miR-7-5p是治疗人结直肠癌的潜在分子靶点㊂另一个研究通过在人结直肠癌细胞系SW480中过表达miR-7-5p后,发现其可抑制结直肠癌细胞增殖和迁移,而且敲除lncRNA ZFAS1减弱其对miR-7-5p的海绵作用可以抑制肿瘤的生长㊁迁移和侵袭,并诱导结直肠癌细胞凋亡,miR-7-5p抑制剂会增强SW480细胞的侵袭和迁移能力,降低结直肠癌细胞凋亡率[10]㊂类似的,另外一个研究也表明抑制miR-7-5p表达会促进结直肠癌的发展[11]㊂以上研究均提示了miR-7-5p在结直肠癌发展过程中发挥着重要的抑制作用,是十分有价值的治疗靶点㊂笔者课题组在前期研究中也利用Miseq高通量测序分析发现与癌旁正常组织比较,结直肠癌组织中miR-7-5p低表达,并且通过qRT-PCR实验也证实了其下调趋势,细胞实验还表明上调miR-7-5p 可抑制结肠癌细胞CaCo-2的增殖,并促进其凋亡[12]㊂因此深入研究miR-7-5p抑制结直肠癌发展的作用机制可为治疗结直肠癌提供新的治疗靶点和研究方向㊂二、Raf-1研究进展Raf-1是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导途径中的重要成员,在细胞增殖㊁分化及凋亡中起着重要作用㊂Raf-1位于Ras下游,由生长因子激活特异的受体酪氨酸激酶而激活,激活的Raf-1可以磷酸化活化的蛋白激酶MEK1和MEK2,从而磷酸化激活丝氨酸/苏氨酸特异的蛋白激酶ERK1和ERK2,这些蛋白激酶在调控细胞分裂㊁凋亡㊁分化和迁移相关基因的表达中发挥重要作用[13]㊂Raf-1已经被报道在多种人类癌症中具有致癌作用,在包括前列腺癌㊁肺癌㊁甲状腺癌㊁结直肠癌等多种疾病中被发现与肿瘤细胞的侵袭㊁迁移能力相关[14~17]㊂研究证实,FBXL19-AS1沉默可通过靶向miR-431-5p/Raf-1来抑制肺癌的进展和血管生成,提示FBXL19-AS1/miR-431-5p/Raf-1轴有可能成为抑制肺癌血管生成㊁改善预后的新的生物学诊断/治疗靶点[15]㊂有研究者发现与对照组中未敲除Raf-1的结直肠癌细胞比较,大多数包括KRAS突变在内的敲除Raf-1的癌细胞具有大空泡和杯状等形态,这表明敲除Raf-1的一组肿瘤细胞有更明显的分化㊂MUC2和PAS染色也证实Raf-1敲除的癌细胞呈现出杯状表型㊂在其余实验中还观察到的Raf-1敲除的细胞有更高程度的聚集和附着,且极性恢复㊂微阵列数据也进一步支持Raf-1敲除使肿瘤组织正常化㊂引人注目的是,Raf-1敲除后改变的基因还可以完全将健康的结肠组织与肿瘤组织区分开来㊂这些数据均证实Raf-1的敲除可以恢复结直肠癌细胞的极性并使组织结构正常化㊂抑制Raf-1激酶活性可抑制肿瘤生长,恢复结直肠癌细胞的极性㊂这些结果都表明在结直肠癌细胞中敲除或抑制Raf-1可抑制癌细胞的增殖并使癌细胞正常化㊂这为治疗包括KRAS突变患者在内的结直肠癌提供了一条新的思路[17]㊂早期研究表明,Raf-1在结直肠癌组织中高表达,并且结直肠管状腺瘤癌变过程中的Raf-1阳性表达率呈逐渐升高趋势,提示Raf-1在腺瘤发生及癌变过程中发挥着一定作用[18]㊂而后越来越多的证据表明,Raf-1/MEK/ERK信号通路的激活可通过调节细胞周期,影响细胞增殖;促进血管内皮生长因子的表达进而促进血管生成;诱导基质金属蛋白酶等蛋白水解酶促进细胞的迁移和侵袭等多种方式参与结直肠癌的发生㊁发展㊂Raf-1激酶抑制蛋白(RKIP)是一种内源性Raf-1抑制剂,可抑制肿瘤细胞的转移扩散,在许多人类恶性肿瘤中均能观察到RKIP表达降低㊂在结直肠癌患者中,胞质RKIP的丢失与肿瘤进展㊁远处转移和低生存率有关[19]㊂除此之外,还有研究指出Raf-1在促进细胞增殖㊁侵袭,抑制细胞凋亡等过程中发挥重要作用可通过多条途径,并不仅仅依赖于MEK-ERK途径㊂凋亡信号调节激酶1(ASK1)是一种应激诱导的促凋亡蛋白,其过表达可通过线粒体依赖的caspase激活途径引起许多细胞系的凋亡㊂研究发现ASK1可被未激活的Raf-1抑制㊂即Raf-1阻断ASK1的功能不需要通过MEK-ERK通路[20]㊀㊃医学前沿㊃J Med Res,April2021,Vol.50No.4㊀㊀明在结直肠癌中Raf-1是维持人结直肠癌细胞克隆形成和致瘤能力所必需的,包括KRAS突变的结直肠癌细胞㊂抑制Raf-1能显著提高MEK抑制剂在KRAS突变肿瘤中的效率,导致永久性的MEK-ERK 抑制和凋亡㊂Raf-1抑制还能以不依赖MEK-ERK的方式恢复肿瘤细胞顶面-底侧极性和紧密连接,抑制肿瘤生长[17]㊂另一研究结果也显示当沉默Raf-1时,具有KRAS突变(G13D)的HCT116细胞表现出更明显的凋亡[21]㊂以上研究均提示,在寻求新的结直肠癌(尤其是KRAS突变患者)治疗方法时,抑制Raf-1似乎是一个不错的选择㊂三㊁miR-7-5p与Raf-1及结直肠癌靶基因预测网站(http:ʊ; http:ʊ)显示Raf-1是miR-7-5p的靶基因之一㊂且有研究发现与正常脑毛细血管比较,胶质母细胞瘤微血管中miR-7-5p明显下调,且与Raf-1蛋白水平呈显著负相关㊂该团队利用人脐静脉内皮细胞行双荧光素酶报告基因实验验证了两者的靶向关系㊂miR-7-5p作为肿瘤抑制基因可能通过靶向Raf-1癌基因抑制胶质母细胞瘤微血管内皮细胞增殖,在胶质母细胞瘤的发病机制中起重要作用㊂这对抗肿瘤血管生成药物的开发具有一定的指导意义[22]㊂另一项研究也证实了Raf-1是miR-7-5p的靶点,并确定CIRC_0006528可海绵化miR-7-5p促进Raf-1的表达并激活MAPK/ERK通路来促进乳腺癌细胞的生长㊁侵袭和迁移㊂该研究首次提供了CIRC_0006528/miR-7-5p/Raf-1/MEK/ERK调控网络参与乳腺癌发生㊁发展的证据,提示CIRC_ 0006528是乳腺癌潜在的治疗靶点和预后预测指标[23]㊂在H295R异种移植实验中,通过纳米粒将miR-7-5p和miR-NC通过静脉给药发现其可抑制细胞系和患者来源的异种移植瘤中人肾上腺皮质腺癌细胞的生长,这说明抑制miR-7-5p实现疾病治疗是可以实现的㊂同时在H295R细胞中过表达miR-7-5p可降低细胞中Raf-1的表达水平,且在该细胞系内使用双荧光素酶报告基因实验也证实了两者的靶向关系[24]㊂然而miR-7-5p 与Raf-1在结直肠发生㊁发展中的关系及机制尚未有相关报道㊂四㊁展㊀㊀望近年来多项研究已经表明,miR-7-5p及Raf-1各自在结直肠癌研究中发挥的重要性,而结直肠癌发生率㊁病死率依然居高不下,且西妥昔单抗等抗EGFR单克隆抗体临床使用后的耐药性缺陷也逐渐显露出来,大量临床试验表明患者的耐药性与KRAS 突变有关㊂而Raf-1是RAS的下游因子,通过抑制Raf-1进行结直肠癌的临床治疗可避开KRAS突变引起的耐药性,同时miR-7-5p也是结直肠癌潜在诊断标志物和治疗靶点㊂目前已有研究在其他疾病中证明了miR-7-5p与Raf-1存在靶向关系㊂因此在未来研究中,阐明两者在结直肠癌中的作用机制,确定结直肠癌细胞中miR-7-5p是否可以靶向抑制Raf-1表达从而影响疾病进展,进一步探索两者对于结直肠癌的治疗作用对提高包括KRAS突变在内的结直肠癌患者5年生存率㊁降低病死率具有重要意义㊂参考文献1㊀Dekker E,Tanis PJ,Vleugels JLA,et al.Colorectal cancer[J].Lancet,2019,394(10207):1467-14802㊀Arnold M,Sierra MS,Laversanne M,et al.Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality[J].Gut,2017, 66(4):683-6913㊀Maida M,Macaluso FS,Ianiro G,et al.Screening of colorectal canc-er:present and future[J].Exp Rev Anticancer Ther,2017,17(12):1131-11464㊀耿婷,张晓红,南琼.外泌体检测KRAS突变在结直肠癌中的研究进展[J].中国比较医学杂志,2019,29(12):122-1265㊀Pu M,Chen J,Tao Z,et al.Regulatory network of miRNA on its tar-get:coordination between transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression[J].Cell Mol Life Sci:CMLS,2019, 76(3):441-4516㊀Giles KM,Brown RA,Ganda C,et al.microRNA-7-5p inhibits melanoma cell proliferation and metastasis by suppressing RelA/NF-κB[J].Oncotarget,2016,7(22):31663-316807㊀Li J,Qiu M,An Y,et al.miR-7-5p acts as a tumor suppressor in bladder cancer by regulating the hedgehog pathway factor Gli3[J].Biochem Biophys Res Commun,2018,503(3):2101-21078㊀Heverhagen AE,Legrand N,Wagner V,et al.Overexpression of microrna mir-7-5p is a potential biomarker in neuroendocrine neo-plasms of the small intestine[J].Neuroendocrinology,2018,106(4):312-3179㊀Dong M,Xie Y.miR-7-5p regulates the proliferation and migra-tion of colorectal cancer cells by negatively regulating the expression of Krüppel-like factor4[J].Oncol Lett,2019,17(3):3241-3246 10㊀Mo D,Liu W,Li Y,et al.Long non-coding RNA zinc finger anti-sense1(ZFAS1)regulates proliferation,migration,invasion,and apoptosis by targeting MiR-7-5p in colorectal cancer[J].Med Sci Monit,2019,25:5150-5158(下转第27页)cancer mortal-ity in the cancer prevention studyⅡ[J].Environ Health Perspect,2017,125(8):08701316㊀Cong X.Air pollution from industrial waste gas emissions is associated with cancer incidences in Shanghai,China[J].Environ Sci Pollut Rese,2018,25(1):13067-1307817㊀Soheylizad M,Khazaei S,Jenabi E,et al.The Relationship between human devel-opment index and its components with thyroid cancer incidence and mortality:using the decomposition approach[J].Int Endocrinol Metab,2018,16(4):e6507818㊀Goodarzi E,Moslem A,Feizhadad H,et al.Epidemiology,incidence and mortality of thyroid cancer and their relationship with the human development index in the world:an ecology study in2018[J].Adva Human Biol,2019,9(2):162-16719㊀Sprague BL,Andersen SW,Tren-tham-Dietz A.Thyroid cancer incidence and socioeconomic indicators of health care access[J]. 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靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。

研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。

目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。

1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。

蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。

蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。

蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。

研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。

基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。

1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。

ERK5信号通路研究现状World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /journal/wjcr/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.htmlReceived: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*，苏胜发，欧阳伟炜#，卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室，贵阳Email: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html收稿⽇期：2014年9⽉25⽇；修回⽇期：2014年10⽉16⽇；录⽤⽇期：2014年10⽉20⽇*第⼀作者。

学报Journal of China Pharmaceutical University2020，51（3）：260-269小分子ERK抑制剂的研究进展梁停停1,2，王文杰1，郝思远1，何光超1,2，徐云根1,2*（1中国药科大学药物化学系，南京211198；2江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，南京211198）摘要细胞外信号调节激酶（ERK）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。

作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白，其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。

选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路，同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。

本文概述了MAPK信号通路的组成、ERK的结构与功能以及ERK信号通路在肿瘤发生发展中的作用，并重点介绍一些具有代表性的处于临床和临床前研究阶段的ERK抑制剂。

关键词细胞外信号调节激酶；细胞外信号调节激酶抑制剂；抗肿瘤；耐药性；进展中图分类号R914.5文献标志码A文章编号1000-5048（2020）03-0260-10doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200302引用本文梁停停，王文杰，郝思远，等.小分子ERK抑制剂的研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（3）：260–269.Cite this article as：LIANG Tingting，WANG Wenjie，HAO Siyuan，et al.Research progress of ERK small molecule inhibitors［J］.J China Pharm Univ，2020，51（3）：260–269.Research progress of ERK small molecule inhibitorsLIANG Tingting1,2,WANG Wenjie1,HAO Siyuan1,HE Guangchao1,2,XU Yungen1,2*1Department of Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing211198;2Jiangsu Key Laboratory of Drug Molecular Design and Optimization,Nanjing211198,ChinaAbstract Extracellular signal-regulated kinase(ERK)is a kind of serine/threonine protein kinase.As a key downstream protein in RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway,its abnormal activation plays an important role in the development of tumors.Selective ERK1/2inhibitors can block ERK signaling pathway while overcoming drug resistance caused by upstream target mutation.In this paper,the components of MAPK signaling pathway, the structure and functions of ERK and the role of ERK signaling pathway in tumor development are summarized, and some representative ERK inhibitors in clinical or preclinical studies are emphasized.Key words extracellular signal-regulated kinase(ERK);ERK inhibitors;antitumor;drug resistance;progressThis study was supported by the Undergraduate Innovation and Entrepreneurship Training Program of China Pharmaceutical Univer⁃sity(No.201910316099)RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是一条广泛存在于哺乳动物细胞中的信号级联通路，在细胞的分化、存活、衰老和凋亡等细胞活动中发挥着极其重要的作用［1-2］。

PI3K／AKT及MEK／ERK信号通路在肿瘤血管内皮细胞迁移中的作用肖高春;童仕伦;郑勇斌;郝志楠;李盛波【摘要】Objective To research the effect and mechanism of phosphatidylinositol 3‐kinase(PI3K)/serine threonine protein kinase(AKT) and mitogen extracellular signal‐regulated kinase(MEK)/extracellular signal‐regulated kinase(ERK) signaling path‐way in tumor vascular endothelial cell migration .Methods The different concentrations ofPI3K/AKT signaling pathway inhibitor LY294002 (2 .50 ,7 .50 ,15 .00 μmol/L) and the MEK/ERK signaling pathway inhibitor PD98059 (2 .50 ,7 .50 ,15 .00 μmol/L) were used to treat the tumor‐derived endothelial cells respectively .The DMEM‐F12 culture medium was added into 0 .10% DMSO culture medium as the control .The cell scratch test ,cell directional migration test and Transwell test were adopted to detect the effects of different signaling pathway inhibitors on the tumor vascular endothelial cells level ,horizontal ,vertical and directional mi‐gration .Results 0 .10% DMSO had no significant effect on endothelial cell migration and the role of endothelial cells′migration a‐bility after its action had no obvious difference compared with the single DMEM‐F12 medium action ,indicating that small doses of DMSO as the solvent of LY294002 ,PD98059 did not affect the tumor vascular endothelial cell migration function ;after treatment by signaling pathway inhibitor LY294002 and PD98059 ,the endothelial cell migration ability was suppressed and increased with thein‐hibitor concentration increase ;compared with the PD98059 group ,the migration distance in the LY294002 group was smaller and the number of migrating cells was less ,the differences had statistical significance(P<0 .05) .Conclusion The inhibition of PI3K/AKT and MEK/ERK signaling pathway can inhibit the level of tumor vascular endothelial cells ,vertical and directional migration , and which is positively correlated with the concentration of inhibitor ;the effect of PI3K/AKT signal pathway on the migration of endothelial cells is more significant than that of the MEK/ERK signal pathway .%目的：研究磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）及丝裂原细胞外信号调节激酶（MEK）／细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在肿瘤血管内皮细胞迁移中的作用及机制。