靶向ERK信号转导通路抗肿瘤的研究进展

PI3K AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展PI3K/AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展一、PI3K/AKT综述PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，参与很多重要的生物学过程的调控，其通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用，与人类多种肿瘤的发生、发展密切相关。

正因为PI3K/AKT通路在肿瘤治疗方面有着巨大潜力，其近年来也成为生物科学界的研究热点。

现就对PI3K/AKT的组成结构，机制功能，与癌症的关系及相关抑制剂做一个综述。

二、组成与结构PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分为3个不同的类别：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，所属分类是基于其主要结构，调控规律和体外脂质底物的特异性。

I类PI3K是负责生产PI(3)P，PI(3，4)P2，PI(3，4，5)P3的，I类PI3K是一个监管和催化亚基组成的异二聚体分子;它们进一步根据IA和IB之间子集上的序列相似性划分。

IA类PI3K 是由P110催化亚基和p85亚基调节亚基之间的异二聚体，包括p85调节亚基的5种变体，分别是p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ，也有P110催化亚基衍生的p110α，β，δ三个变体。

ⅠB亚类包括p110γ，它并不与p85结合，而是与1个相对分子质量为101×103的接头蛋白结合，此接头蛋白可介导G蛋白的β、γ亚基活化p110。

Ⅱ类包括3个催化亚基C2α，C2β，和C2γ，但是不像Ⅰ类和Ⅲ类，它没有调节蛋白，Ⅱ类催化PI产生PI(3)P，催化PIP产生PI(3，4)P2，但是关于他们在免疫细胞中的作用目前所知甚少。

Ⅲ类只催化PI产生PI(3)P，从结构上来说与Ⅰ类相似，因为他们有一个催化亚基（VPS34）和一个调节亚基（Vps15/ P150）的异二聚体，第Ⅲ类似乎主要是参与蛋白和囊泡运输，也有证据表面，它可以帮助免疫细胞在一些重要进程中发挥作用，尤其是吞噬作用的有效性。

ERK信号转导通路在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。

ERK包括了两种异构体ERKl和ERK2(分别为P44和P42)。

两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。

目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。

ERK级联反应包括典型的3个层次MAPK的序贯激活过程。

Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。

ERK的激活对于Ra诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtl和c—Et2)的激活以及激酶(如P90rkl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。

ERK的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ra的激活、Ca2+对Ra的激活以及PKC对ERK通路的激活。

生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。

细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。

SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ra相互作用，促进Ra与GTP结合，使Ra活化。

此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ra蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ra；②通过Ca2+敏感性的Ra鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ra—GRF)和Ca2+—钙调蛋白复合物与Ra—GRF结合，通过诱导Ra进行GTP交换而激活Ra；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。

PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。

活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc 而激活Ra。

咖啡酸苯乙酯靶向调控人结肠癌HT-29细胞FAK-ERK信号通路的研究梁路昌1唐志晗1 李珍发2万剑2薛文1王军1涂宏2何葵2*（1.南华大学湖南衡阳421001；2.衡阳市中心医院湖南衡阳421001）[摘要]目的：探讨咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)对结肠癌HT-29细胞FAK-ERK信号传导通路中相关蛋白表达的作用，寻找其作用靶点，试图阐明CAPE抗肿瘤作用的分子机制。

方法：用不同浓度CAPE处理HT-29细胞，利用Hoechst33258染色法和流式细胞术，检测细胞凋亡的发生。

应用Western-blot法分析不同浓度CAPE对HT-29细胞中FAK、ERK蛋白表达的影响。

结果：Hoechst33258染色发现CAPE作用后凋亡细胞数量增加。

流式细胞仪细胞凋亡率分析显示，0、2.5、5.0、7.5、10μg/ml处理HT-29 细胞24h后，细胞凋亡率上升，呈剂量依赖性。

Western印迹结果显示：在（0-10）μg/ml范围内不同浓度CAPE作用于HT-29细胞24h后，FAK、ERK蛋白表达随CAPE浓度的增加而下调。

结论：CAPE可诱导人结肠癌HT-29细胞凋亡，其作用机制可能与CAPE 抑制FAK-ERK信号转导通路的激活有关。

[关键词] 咖啡酸苯乙酯；结肠癌细胞HT-29；细胞凋亡；黏着斑激酶；细胞外信号调节激酶；免疫蛋白印迹Caffeic acid phenethyl ester induces growth arrest and apoptosis of HT-29 colon cancer cells by inhibition FAK /ERK signal transductionpathwayLIANG Lu-chang1,TANG Zhi-han1, LI Zhen-fa2, WAN Jian2, XUE Wen1, WANG Jun1, TU Hong2, HEKui 2*（1.Nan-hua University; Hengyang 421001，China；2.The Central Hospital of Hengyang，Hengyang 421001）［Abstract］Objective: To explore the effects of caffeic acid phenethyl ester (CAPE) on expression of the related proteins in FAK-ERK signal transduction pathway in colorectal carcinoma cell line HT-29, to find out the targets CAPE targeted and to elucidate furtherly the anti-tumor mechanism of CAPE. Methods: The cells of human colorectal carcinoma cell line HT-29 were treated with CAPE at different concentration. Flow cytometry(FCM)and Hoechst33258 staining were used to detect apoptosis. Western blotting analysis was used toevaluate the protein level of FAK-ERK in HT-29 cell treated by CAPE. Results: Hoechst33258 staining showed that apoptosis cells increased after the treatment of CAPE; The results of FCM analysis showed that cell apoptosis rate increased after exposed to CAPE in a dose dependent manner (0, 2.5, 5.0, 7.5 and 10μg/ml ) after 24 h.Western blot analysis showed that the expression of FAK-ERK protein in HT-29 cells was down-regulated with the increase of CAPE concentrations from 0 to10 μg/ml. Conclusions: CAPE can induces the colorectal carcinoma cell line HT-29 apoptosis. The mechanism of the role of CAPE may be suppress FAK-ERK signal transduction pathway activation.[Key words] Caffeic acid phenethyl ester; colorectal cell HT-29; Cell apoptosis; Focal adhesion kinase; Extracellular signal-regulated kinase; western-blot[基金项目] 湖南省科技厅课题项目（S2009F1023）[作者简介] 梁路昌（1985-），男，硕士研究生，研究方向为大肠癌的预防和治疗*通讯作者：何葵，博士，主任医师，E-mail: hekui@CAPE是一种酚类抗氧化剂，是存在于蜂胶中的一种主要活性组份，具有广泛的生物学活性，抗炎、抗肿瘤、免疫调节以及抗氧化等作用[1]。

・1378・中国肿瘤临床2008年第35卷第23期1Ras/Raf/Mek/Erk信号传导通路与HCC1.1Ras,R删ek/Erk信号传导通路介绍Ras/Raf/Mek/Erk信号通路是由一个小GTP结合蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白激酶级联反应。

该通路是“MAPK”众多通路中的一个。

“MAPK”通路的核心包括3种蛋白激酶:1MAP—KKK,是一类丝席氨酸蛋白激酶,Raf为其中重要的一员;2MAPKK,具有磷酸化苏/酪氨酸残基的双特异功能,Mek为其中重要的一员;3MAPK是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,Erk即为其中重要的一员HJ。

首先Ras在细胞外信号刺激下,转化为激活型Ras,激活型Ras磷酸化激活Raf,活化了的Raf再激活Mek,Mek经磷酸化最终激活Erk,活化的Erk人核,启动相应转录子的转录[引。

Raf激酶借此将细胞外刺激信号传至细胞内,引起一系列细胞反应,从而调控细胞增殖、分化、凋亡、转移等功能№】。

包括HCC在内的多种肿瘤中均检测到该通路的异常激活。

一项研究结果显示肝硬变患者和HCC患者样本中Raf-1及其下游基因Mek、Erk的表达均上调;蛋白印迹分析显示91.2%的肝硬变患者和100%的HCC患者均有活化型Raf-1的过度表达,其中HCC 患者中Raf-1的表达水平明显高于肝硬变患者的表达水平"]。

这些研究结果提示Raf-1信号传导系统的异常激活在HCC发生过程中起着重要作用。

因此对Ras/Raf/Mek/Erk信号通路在HCC发生过程中作用的研究,可以为开发HCC的新疗法提供潜在的理论基础。

1.2Ras/R刎Mek/Erk信号传导通路在HCC中的作用Ras/Raf/Mek/Erk信号通路的异常激活与HCC 的发生及恶性进展关系密切。

首先,慢性乙肝、丙肝病毒感染,慢性酒精中毒,长期摄入含黄曲霉毒素B1的食物等病原因子均可导致肝细胞膜表面生长因子如EGF、VEGF、PDGF—B及相应的膜受体过度表达,过度表达的生长因子通过自分泌及旁分泌的方式与肝细胞表面的同源受体结合陋一j,受体酪氨酸激酶(如EGFR、VEGFR发生羧基端过度磷酸化,磷酸化的酪氨酸区域作为载体蛋白如SEM一5、SOC一1的停泊位点,这些载体蛋白募集鸟苷酸转换因子如SOS—l至细胞膜上,在那里它们通过刺激Ras—GDP转换为Ras—GTP从而导致Ras激酶过度活化阳・m]。

靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。

研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。

目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。

1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。

蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。

蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。

蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。

研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。

基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。

1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。

盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展展开全文在2011年前，转移性黑色素瘤患者的生存时间很短。

近年来，伴随着靶向和免疫治疗的兴起，转移性黑色素瘤几乎无药可用的局面被扭转。

同时，早中期黑色素瘤患者也有了更多选择。

下文将针对近年来靶向及免疫治疗在黑色素瘤领域的临床进展撷英介绍。

Part.1靶向治疗进展1. 与黑色素瘤相关的基因突变一部分黑色素瘤被发现存在基因突变，其中，最常见的就是BRAF 突变。

在国外，近50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，我国也有近1/4的患者携带该突变[1]。

与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差——与野生型相比，死亡风险会增加3倍[1]。

BRAF基因位于MAPK通路（即RAS/RAF/MEK/ERK通路）上，它是一条生长因子信号转导通路。

BRAF基因在通路中，负责编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，能够调控黑色素细胞的生长、分化和死亡。

最常见的BRAF突变为缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E），其次为缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAFV600K）。

除了最常见的BRAF突变，其他与黑色素瘤突变相关的突变包括NRAS（突变率为13.25%）、MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2%）、GNA11（2%）、GNAQ（1%）。

有意思的是，黑色素瘤的突变基本都是排他性的，这意味着患者通常只可能发生1种突变[2]。

2. 目前可用的黑色素瘤靶向药BRAF抑制剂＋MEK抑制剂针对BRAF突变的BRAF抑制剂，显著地改善了黑色素瘤患者的生存。

但用药后却难免发生耐药。

随后的研究发现，在BRAF抑制剂的基础上，添加MEK抑制剂，不仅能够显著提高有效率，还能阻止耐药的发生。

目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的BRAF抑制剂和MEK抑制剂包括：① BRAF抑制剂：•达拉非尼（商品名：Tafinlar）•维罗非尼（商品名：Zelboraf）•Encorafenib（商品名：Braftovi）② MEK抑制剂：•曲美替尼（商品名：Mekinist）•考比替尼（商品名：Cotellic）•Binimetinib（商品名：Mektovi）这些药及组合方案的获批情况如下表所示。

肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。

一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。

调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。

MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。

（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。

MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。

注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。

（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。

抗肿瘤细胞增殖抑制药物的作用机制及其在临床治疗中的应用一、引言癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康的疾病之一，其发病率和死亡率持续攀升。

为了应对这一挑战，科学家们不断探索新的治疗策略，其中抗肿瘤细胞增殖抑制药物的研发和应用成为近年来的研究热点。

这类药物通过干扰肿瘤细胞的分裂、增殖过程，从而抑制肿瘤的生长和扩散，为癌症患者带来了新的希望。

本文将从作用机制、临床应用及未来展望三个方面，深入探讨抗肿瘤细胞增殖抑制药物的奥秘。

一、抗肿瘤细胞增殖抑制药物的作用机制1.1 微环境调控机制肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的土壤，其复杂性和异质性决定了肿瘤治疗的难度。

抗肿瘤细胞增殖抑制药物通过调控肿瘤微环境，改变其中的细胞成分、血管结构、细胞外基质等，从而影响肿瘤细胞的行为。

例如，某些药物能够促进肿瘤相关成纤维细胞的凋亡，减少其对肿瘤细胞的支持；另一些药物则能够抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

这些药物还能调节肿瘤微环境中的免疫细胞，增强机体对肿瘤的免疫应答，形成多维度的攻击策略。

1.2 细胞周期调控机制细胞周期是细胞生命活动的基本过程，包括G1期、S期、G2期和M期四个阶段。

抗肿瘤细胞增殖抑制药物通过作用于细胞周期的特定环节，如DNA复制、染色体分离等，阻止肿瘤细胞的分裂和增殖。

例如，一些药物能够特异性地结合到DNA拓扑异构酶上，阻止DNA链的断裂和重连，从而阻断DNA复制过程；另一些药物则能够干扰微管蛋白的聚合和解聚，影响纺锤体的形成，导致细胞周期停滞。

这些药物的精准作用不仅提高了治疗效果，还减少了对正常细胞的损伤。

1.3 信号转导通路干预机制信号转导通路是细胞内信息传递的重要途径，参与调控细胞的生长、分化、凋亡等多种生物学过程。

在肿瘤细胞中，这些通路往往发生异常激活或失活，导致细胞失控性增殖。

抗肿瘤细胞增殖抑制药物通过干预特定的信号转导通路，如PI3K/Akt/mTOR通路、Ras/Raf/MEK/ERK通路等，恢复细胞的正常生理功能。

临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期Recent research progress on the relationship between p38MAPK signaltransduction pathway and tumorXIAN Wenjia,LI Zumao*(Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Mitogen -activated protein kinase (MAPK)cascade is an extensive intracellular silk/threonine protein kinase superfamily,whose subgroups mainly include extracellular signal-regulated protein kinases (ERK),c-Jun N-terminal kinase/stress -activated protein kinase (JNK/SAPK)and p38MAPK.They are mainly important signaling pathways that transfer extracellular signals into the nucleus and cause corresponding changes,regulating various cellular physiological/pathological processes such as cell growth,differentiation,stress adaptation to the environment,and inflammatory response.So far all kinds of research found that p38MAPK can mediate cellular responses induced by stress,inflammatory cytokines and growth factors and other stimulus,and can also change gene expression level through the phosphorylation of downstream effector proteins,obtain the different cellular response,to participate in the occurrence,invasion,metastasis and drug resistance of various tumor cells,so to clarify p38MAPK signaling pathways involved in different regulatory mechanism of tumor,will provide a new path for the diagnosis and treatment process of different tumors.KEYWORDS:p38mitogen-activated protein kinase;tumor;signaling pathway综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202110062作者简介：鲜文佳（1991-），女，汉族，四川眉山人，硕士在读。

细胞信号转导途径的研究进展细胞信号转导途径是细胞内外信息相互作用的途径。

在生命过程中，各种细胞需要进行适当的反应，而细胞间的信号传递是不可或缺的一部分。

细胞内的信号传递可以引起细胞的形态和转化，参与许多基本生物学过程的调控，如细胞增殖、分化和凋亡等。

因此，细胞信号转导的研究一直受到科学家们的密切关注。

本文主要介绍细胞信号转导途径的研究进展。

细胞信号转导途径主要包括三个部分：信号的接收、传导和响应。

信号的接收通常由细胞表面的受体完成。

在人体中，受体主要分为离子通道受体、酪氨酸激酶受体、七膜跨膜受体（包括G蛋白偶联受体和白细胞介素受体）等不同类型。

在细胞表面受到信号刺激后，信号将被传导到细胞内部，依次作用于一系列的信号分子，并通过信号分子相互作用形成复合物激活下游的信号传导通路，最终产生特定的细胞响应。

通过对细胞信号转导途径的研究，科学家们已经发现了许多信号通路，其中包括MAPK、PI3K、AKT、NF-κB、JAK-STAT、Wnt和Hedgehog等。

近年来，细胞信号转导途径的研究越来越受到关注，并逐步扩大到多个广泛领域，如癌症、糖尿病、自身免疫性疾病和神经系统疾病等等。

在MAPK通路中，ERK1/2是一种 MAPK 蛋白，被广泛认为是癌症的一个主要调节因子。

其途径被用于设计抗肿瘤药物和对抗肿瘤细胞的治疗方法。

研究表明，在癌细胞中，ERK1/2会经过突变发生增殖和增强信号转导的独立作用。

最近的研究发现，细胞周期因子Cdk5是通过磷酸化调节Erk1/2的活性，代表了一种新型细胞内信号通路，因此正在作为新靶向药物以遏制肿瘤的增殖和转化。

PI3K / AKT途径广泛受到人们的关注，由于它是一个对癌的分类起到了突出贡献的驱动变点。

在这一信号通路中，雅司受体和HER2受体的表达与患者的癌症类型之间的关系得到了广泛的调研。

AKT蛋白激活了细胞周期因子p53和MDM2，抑制其对细胞核的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

281［作者简介］申付文，男，硕士，主要从事药品注册工作。

联系电话：（0512）62956991，E-mail ：fshen@neupharma．com 。

［通讯作者］钱向平，男，博士，主要从事创新药物研发。

联系电话：（0512）62956991，E-mail ：sqian1@neupharma．com 。

·综述·黑色素瘤小分子靶向药物研究进展申付文1，叶立1，刘敬阁1，朱永亮1，陶敏2，钱向平1，3（1苏州润新生物科技有限公司，苏州215123；2苏州大学附属第一医院肿瘤内科，苏州215008；3苏州大学药学院，苏州215123）［摘要］黑色素瘤（melanoma ）是一种恶性的黑色素细胞肿瘤。

我国黑色素瘤的发病率逐年攀升，而中晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法，因此研发新的治疗药物显得尤为迫切。

本文对当前黑色素瘤靶向药物进行了总结，重点讨论了MAPK /EＲK 信号通路的抑制剂（如BＲAF 抑制剂和MEK 抑制剂）。

［关键词］黑色素瘤；MAPK /EＲK 信号通路；BＲAF 抑制剂；MEK 抑制剂；佯谬抑制剂；小分子靶向治疗［中图分类号］Ｒ966［文献标志码］A ［文章编号］1003－3734（2015）03－0281－07Progress in small-molecule targeted therapy for the treatment of melanomaSHEN Fu-wen 1，YE Li 1，LIU Jing-ge 1，ZHU Yong-liang 1，TAO Min 2，QIAN Xiang-ping 1，3（1Suzhou NeuPharma Co．，Ltd．，Suzhou 215123，China ；2Department of Internal Medicine-Oncology ，The First Affiliated Hospital of Soochow University ，Suzhou 215008，China ；3College of Pharmaceutical Science ，Soochow University ，Suzhou 215123，China ）［Abstract ］Melanoma is a skin tumor caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes with an increasing incidence in recent years．Novel drugs for advanced melanoma are urgently needed because of its low survival rates．In this review ，the small-molecule targeted therapies for the treatment of melanoma ，especially theinhibitors of MAPK /EＲKs signal pathways （eg．BＲAF inhibitors and MEK inhibitors ）were covered．［Key words ］melanoma ；MAPK /EＲK signal pathway ；BＲAF inhibitor ；MEK inhibitor ；paradox breaker ；small-molecule targeted therapy 1黑色素瘤的发生及治疗现状黑色素瘤（melanoma ）是由异常黑色素细胞过度增生引发的皮肤肿瘤，容易复发和转移，是皮肤癌的主要死亡原因之一。

ERK信号传导通路在人脐带间充质干细胞向成骨细胞分化作用中的研究进展颌面部各种原因导致的不同程度的骨缺损是困扰着整形、正畸以及颌面外科等口腔临床学科的一大难题。

骨组织工程技术被认为是最理想的修复骨缺损的生物学方法[1],其中种子细胞的相关研究最为关键。

人脐带间充质干细胞可作为种子细胞分化为成骨细胞,不仅在骨组织工程领域具有广阔的应用前景,同时对人脐带间充质干细胞进行深入的研究进一步了解胚胎细胞发育的特性,从而对儿科尤其是颌面儿科,特别是针对先天性唇腭裂患儿骨组织修复有着积极的意义。

在间充质干细胞成骨分化过程中,MAPK信号通路是决定性通路之一,其中ERK通路是MAPK家族中与细胞增殖和起始分化密切相关者。

本文将回顾近年来关于ERK信号转导途径在人类脐带间充质干细胞向成骨细胞增殖分化作用的研究,并将这一领域的研究进展综述如下:1 ERK信号传导通路1.1 MAPK通路:丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶,存在于大多数生物体细胞胞质内,参与调节细胞的各种生理功能和变化[1]。

早在1989年～1991年,学者们就发现了第一组MAP激酶序列,从而发现了一组新的蛋白激酶[2]。

MAPK通过有三至五个环节构成的保守三级酶促级联反应(即MAPKKK-MAPKK-MAPK),激活转录因子,促使核内事件的发生。

MAPK是通过VIII区域苏氨酸、酪氨酸双位点磷酸化活化和由脯氨酸介导的Ser/Thr蛋白激酶(其同工酶均有最小共同靶序列Ser/Thr-Pro)[3]。

目前,MAPK家族有五大类成员,分别为细胞外信号调节激酶(Extracellular-signal regulated protein kinase, ERK)1/2、c-Jun氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)、p38MAPK、ERK5/BMK1 (bigMAP kinase 1)和ERK3/4 等[4]。

肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。

一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。

调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。

MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。

（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。

MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。

注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。

（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。

细胞信号转导通路对药物耐受性的影响研究细胞信号转导通路在药物耐受性方面的研究细胞信号转导通路是细胞内分子之间相互沟通的机制，可以帮助细胞完成各种不同的生命过程，如细胞增殖、分化和凋亡等。

然而，信号转导通路也与药物耐受性紧密相关。

药物耐受性是临床治疗中面临的一大难题，众多研究表明，细胞信号转导通路在药物耐受性方面具有重要的作用。

细胞信号转导通路与药物耐受性当细胞生长异常或者遭受损伤时，信号转导通路会发挥重要的作用。

在肿瘤细胞中，许多不同的信号转导通路被激活，从而使癌细胞免疫治疗和化疗药物难以发挥其疗效。

因此，研究细胞信号转导通路对药物耐受性的影响已经成为当前的热点。

细胞信号转导通路与癌细胞药物耐受性多种信号转导通路与肿瘤细胞抗药性相关，其中包括EGF受体、PI3K/Akt、MEK/ERK、Wnt/β-catenin等信号通路。

EGF受体是一种重要的肿瘤关键靶点，它被认为是多种恶性肿瘤的治疗靶点。

然而，在某些肿瘤中，EGF受体的突变会导致其对治疗药物的耐受性。

这也使得寻找新的能够有效靶向EGF受体的治疗药物成为当前的研究热点。

PI3K/Akt信号通路也与肿瘤细胞药物耐受性紧密相关。

该通路激活后，会抵消细胞凋亡信号发出的效应，从而造成细胞对化疗、放疗等治疗手段的耐受性。

另外，Wnt/β-catenin信号通路也与多种实体瘤的发生和进展相关。

该通路的过度激活也会导致肿瘤血管新生和转移，从而减少化疗和放疗的疗效。

因此，研究这些信号通路的调节机制对于寻找更有效的癌症治疗手段非常重要。

细胞信号转导通路与病毒感染耐受性随着病毒感染治疗的广泛应用，对于细胞信号转导通路在病毒感染耐受性方面的作用研究也越来越引起重视。

研究表明，多种病毒感染会导致宿主细胞的某些信号通路异常活化，从而增加了病毒感染对于治疗的耐受性。

因此，研究这些信号转导通路对病毒感染的影响，可以针对这些信号通路进行治疗，从而提高病毒感染的治疗效果。

结语总的来说，细胞信号转导通路与药物耐受性有着密切的联系，这也就意味着正在研究的细胞信号转导通路可以成为治疗肿瘤和病毒感染等疾病的新手段。

ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展刘启△（综述），赵志英※（审校）【摘要】摘要:ERK信号通路激活能够促进细胞增殖，而JNK信号通路的激活与细胞凋亡关系密切，两者还参与多种疾病的病理生理变化过程。

JNK信号转导通路与神经退行性病变或其他神经系统相关疾病有着密切联系。

在肿瘤的发生以及浸润过程中ERK信号转导通路可能是其主要机制，ERK还参与疼痛的产生，ERK在细胞内的定位可能与神经变性有密切联系。

【期刊名称】医学综述【年(卷),期】2011(017)011【总页数】3【关键词】关键词:ERK;JNK;MAPK;信号转导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路在信息从细胞外传递到细胞核内的过程中发挥重要作用，随着对细胞信号转导机制的不断深入研究，MAPK信号转导通路逐渐受到科研工作者高度重视。

目前已确定有4条MAPK信号转导通路，即细胞外调节蛋白激酶（extra cellular regulated protein kinases，ERK）转导通路、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/应激活化蛋白激酶转导通路、ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶转导通路和p38 MAPK（p38 mitogen activated protein kinases，p38 MAPK）［1］。

其中ERK 与 JNK 是MAPK 家族的重要成员，两者能应答多种胞外刺激，如应激刺激、分裂素、生长因子、肿瘤坏死因子等而参与调节增殖、运动、死亡及DNA损伤修复等多个细胞生命过程，ERK、JNK 信号功能的失调与神经退行性疾病、慢性炎症、出生缺陷、癌症等多种疾病的。

学报Journal of China Pharmaceutical University2020，51（3）：260-269小分子ERK抑制剂的研究进展梁停停1,2，王文杰1，郝思远1，何光超1,2，徐云根1,2*（1中国药科大学药物化学系，南京211198；2江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，南京211198）摘要细胞外信号调节激酶（ERK）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。

作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白，其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。

选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路，同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。

本文概述了MAPK信号通路的组成、ERK的结构与功能以及ERK信号通路在肿瘤发生发展中的作用，并重点介绍一些具有代表性的处于临床和临床前研究阶段的ERK抑制剂。

关键词细胞外信号调节激酶；细胞外信号调节激酶抑制剂；抗肿瘤；耐药性；进展中图分类号R914.5文献标志码A文章编号1000-5048（2020）03-0260-10doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200302引用本文梁停停，王文杰，郝思远，等.小分子ERK抑制剂的研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（3）：260–269.Cite this article as：LIANG Tingting，WANG Wenjie，HAO Siyuan，et al.Research progress of ERK small molecule inhibitors［J］.J China Pharm Univ，2020，51（3）：260–269.Research progress of ERK small molecule inhibitorsLIANG Tingting1,2,WANG Wenjie1,HAO Siyuan1,HE Guangchao1,2,XU Yungen1,2*1Department of Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing211198;2Jiangsu Key Laboratory of Drug Molecular Design and Optimization,Nanjing211198,ChinaAbstract Extracellular signal-regulated kinase(ERK)is a kind of serine/threonine protein kinase.As a key downstream protein in RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway,its abnormal activation plays an important role in the development of tumors.Selective ERK1/2inhibitors can block ERK signaling pathway while overcoming drug resistance caused by upstream target mutation.In this paper,the components of MAPK signaling pathway, the structure and functions of ERK and the role of ERK signaling pathway in tumor development are summarized, and some representative ERK inhibitors in clinical or preclinical studies are emphasized.Key words extracellular signal-regulated kinase(ERK);ERK inhibitors;antitumor;drug resistance;progressThis study was supported by the Undergraduate Innovation and Entrepreneurship Training Program of China Pharmaceutical Univer⁃sity(No.201910316099)RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是一条广泛存在于哺乳动物细胞中的信号级联通路，在细胞的分化、存活、衰老和凋亡等细胞活动中发挥着极其重要的作用［1-2］。